基于“態(tài)靶同調(diào)”思想及“精損絡(luò)痹”病機(jī)論治糖尿病腎臟疾病蛋白尿

鄭毅成 ，高雪 ，郭宇鑫 ，史揚(yáng) ，柳紅芳

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100700； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 100029

糖尿病腎臟疾病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病嚴(yán)重的并發(fā)癥，屬于微血管病變，也是造成終末期腎臟疾病的主要原因[1]。蛋白尿?yàn)镈KD的典型表現(xiàn)，也被認(rèn)為是DKD的原因和結(jié)果，尿蛋白不斷滲漏導(dǎo)致腎臟漸進(jìn)性損害，甚至造成腎衰竭[2]。因此，減少蛋白尿?qū)τ诳刂艱KD的發(fā)展至關(guān)重要。

DKD可歸屬中醫(yī)學(xué)“消渴”“腎消”等范疇；蛋白質(zhì)則屬于“精微物質(zhì)”，源于水谷之氣，可因腎失封藏而隨溲外流，稱為“尿濁”。中醫(yī)防治DKD蛋白尿收效甚佳[3-4]，本文基于“態(tài)靶同調(diào)”思想及“精損絡(luò)痹”病機(jī)，對(duì)DKD蛋白尿階段的用藥選擇進(jìn)行論述，為臨床用藥提供參考。

1 “態(tài)靶同調(diào)”思想來(lái)源

“態(tài)靶同調(diào)”思想源于仝小林院士的態(tài)靶結(jié)合辨治理論[5]?！皯B(tài)”是對(duì)疾病某階段的整體概括，即體內(nèi)陰陽(yáng)失衡而出現(xiàn)的某種偏態(tài)，包含主癥及證候；“靶”包括疾?。ú“校?、癥狀（癥靶）、理化指標(biāo)（標(biāo)靶）[6]，針對(duì)“靶”的中藥和處方稱為靶藥和靶方。傳統(tǒng)中醫(yī)善于分析患者的癥狀和體征，把握患者整體狀態(tài)，致力于調(diào)整人體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。然而在起病隱匿、臨床特征不明顯的階段，以及傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的理化指標(biāo)尚缺乏行之有效指導(dǎo)的情況下，醫(yī)者臨床用藥時(shí)往往出現(xiàn)無(wú)“靶”可打的局面[6]?！皯B(tài)靶同調(diào)”思想應(yīng)運(yùn)而生，并形成調(diào)態(tài)打靶的治療模式，故尋找兼顧“態(tài)”和“靶”的方藥，將宏觀調(diào)態(tài)和微觀打靶相結(jié)合，是中醫(yī)學(xué)發(fā)展的可行方向[7]。

2 “精損絡(luò)痹”病機(jī)闡釋

在國(guó)醫(yī)大師呂仁和教授“微型癥瘕”學(xué)說(shuō)[8]和仝小林院士“虛、瘀、濁”理論[9]指導(dǎo)下，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐和基礎(chǔ)研究，柳紅芳教授提出“精損絡(luò)痹”為DKD的核心病機(jī)[10]?！熬珦p”即腎精虧損，致腎氣化生失常，腎陰腎陽(yáng)不足；“絡(luò)痹”即腎絡(luò)痹阻，包括病邪（瘀、濁、毒等）過(guò)盛阻絡(luò)者及因虛（腎虛）而滯痹阻者。

2.1 “精損”為病機(jī)之根本

《醫(yī)學(xué)源流論》言：“夫精，即腎中之脂膏也。腎中有藏精之處，充滿不缺，如井中之水，日夜充盈，此長(zhǎng)存者也?！薄端貑?wèn)·六節(jié)藏象論篇》曰：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也。”《素問(wèn)·金匱真言論篇》曰：“夫精者，身之本也。”可見(jiàn)，人體腎精日夜充盈，宜藏不宜泄，宜滿不宜虛，以此維持正常生理功能。仝小林院士認(rèn)為，虛為發(fā)生DKD的基本條件，虛又有氣、血、陰、陽(yáng)不足的區(qū)別[9]。腎藏精是腎氣發(fā)揮功能的物質(zhì)基礎(chǔ)，氣又分陰陽(yáng)，《景岳全書(shū)》亦謂“腎為元?dú)庵?，為水火之宅”，說(shuō)明氣血陰陽(yáng)皆由腎精所化，腎精虧損則氣血陰陽(yáng)俱虛。也有學(xué)者基于“腎藏精”理論提出，腎虛導(dǎo)致腎失封藏，腎不固精導(dǎo)致精微外泄，與DKD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[11]。此外，DKD由消渴病發(fā)展而來(lái)，而消渴病的主要病理基礎(chǔ)為氣陰兩虛，當(dāng)消渴病日久不愈發(fā)展至DKD時(shí)，已形成腎精耗損的病理狀態(tài)。由此可見(jiàn)，腎精虧損是DKD發(fā)生發(fā)展的根本原因。

2.1.1 他臟病變，化精乏源

DKD病位在腎，除本臟病變可直接影響腎精生成外，心、肺、肝、脾發(fā)生病變亦可影響腎精的生成?！夺t(yī)原》言“谷氣歸心，奉君火而化赤，赤血得金氣敷布，下行入腎化精”，指出心火灼營(yíng)，心氣行血，血可化精?！端氖バ脑础分^“肺氣清降，降而不已，清化為寒，則生腎水”，指出肺氣清涼下降，可化寒為水（陰）。《靈樞·本神》有“肝藏血”，《壽世傳真》有“人身液化為血，血化為精”，二者有精血同源之意?！毒霸廊珪?shū)》有“人之始生，本乎精血之源；人之既生，由乎水谷之養(yǎng)……而精血之海又必賴后天為之資”，認(rèn)為后天水谷精微可滋養(yǎng)先天之腎精。可見(jiàn)，心、肺、肝、脾對(duì)化養(yǎng)腎精均具有重要作用，四臟生病則化精乏源，造成腎精虧損。

2.1.2 精微外泄，腎精殫竭

隨著DKD發(fā)展至蛋白尿階段，因蛋白質(zhì)為人身之陰精，故尿中蛋白不斷滲漏必將造成腎精流失[12]。同時(shí)，DKD亦伴有尿糖外溢，糖亦屬人體“精微物質(zhì)”，由脾氣化生輸布，根于腎中陰精，故尿糖排泄過(guò)多也會(huì)耗損腎精[13]。可見(jiàn)，蛋白質(zhì)、糖等精微物質(zhì)外泄可加重腎精虧損，最終因腎體（精）虧虛而致腎用（氣）失調(diào)，促進(jìn)疾病進(jìn)展。

2.2 “絡(luò)痹”為病機(jī)之關(guān)鍵

“微型癥瘕”學(xué)說(shuō)是呂仁和教授針對(duì)糖尿病并發(fā)癥期提出的中醫(yī)病機(jī)理論，認(rèn)為消渴病治不得法，在氣陰兩虛的基礎(chǔ)上，內(nèi)熱、痰濕、瘀血等互相膠結(jié)，形成微型癥瘕[8]。“絡(luò)痹”是腎臟血絡(luò)氣血運(yùn)行不暢甚或閉阻不通的狀態(tài)。腎絡(luò)微型癥瘕是導(dǎo)致絡(luò)痹的重要原因，亦是絡(luò)痹的結(jié)局。實(shí)邪過(guò)盛或陰陽(yáng)虛損均可促成絡(luò)痹。

2.2.1 病邪叢生，腎絡(luò)痹阻

實(shí)邪所致腎絡(luò)痹阻多見(jiàn)瘀阻、熱伏、濁留、水停、毒聚等?！堆C論·瘀血》載“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑間，則結(jié)為癥瘕”，《醫(yī)林改錯(cuò)》有“久病入絡(luò)為瘀”，提示血絡(luò)瘀阻則痼結(jié)難去?！兜は姆ā酚小盁岱谙?，腎虛受之……精走髓空，飲水自救，隨即溺下，小便多而濁，病屬下焦，謂之消腎”，指出熱伏于腎是DKD的重要病機(jī)；王耀獻(xiàn)教授也提出，熱邪深入，蟄居腎絡(luò)，壅滯氣血，絡(luò)脈受阻，癥瘕漸成，是伏熱致癥的病理過(guò)程[14]。《素問(wèn)·經(jīng)脈別論篇》言“食氣入胃，濁氣歸心，淫精于脈”，若脾不散精，濁陰失于運(yùn)化，蓄積留滯脈絡(luò)，可內(nèi)化為濁邪；濁邪之性黏膩、重滯，又常裹挾痰、濕、瘀、毒，眾邪膠結(jié)纏綿，阻塞腎絡(luò)[15]。DKD多伴瘀血內(nèi)阻，《血證論》有“病血者，未嘗不病水”，《金匱要略·水氣病脈證并治》有“血不利則為水”，故血脈不利則水液轉(zhuǎn)輸失調(diào)，溢于脈外，形成水停之勢(shì)；有學(xué)者以氣血水為本分期論治DKD，認(rèn)為水實(shí)（水、濕、痰）之邪是本病的重要病理因素[16]?！督饏T要略心典》曰“毒，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂”，指出毒為諸邪之甚，屬五行標(biāo)盛暴烈之氣，可耗傷氣血，敗壞臟腑；毒邪有瘀毒、熱毒、濁毒等，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)又有糖毒、蛋白毒等，皆與DKD密切相關(guān)[17]?？梢?jiàn)，諸病邪久蓄不解，入臟入絡(luò)，是導(dǎo)致腎絡(luò)痹阻的關(guān)鍵因素。

2.2.2 因虛而滯，腎絡(luò)痹阻

氣虛運(yùn)血無(wú)力，或血虛脈絡(luò)不充，或臟虛助邪孳生等，皆可滯阻血脈，導(dǎo)致腎絡(luò)痹阻。DKD以腎精虧損為病理基礎(chǔ)，《類經(jīng)·陰陽(yáng)類》言“精化為氣，元?dú)庥删病保岢鼍苫瘹?，而氣又分陰?yáng)，故“精損”氣亦虛，氣虛則陰陽(yáng)相耗，最終氣血陰陽(yáng)皆受波及。腎氣虧虛則推動(dòng)氣血無(wú)力；腎精虧虛則無(wú)以滋養(yǎng)肝血，精血難以相生；腎虛日久，先天影響后天，則脾胃運(yùn)化失健，氣血無(wú)以化生；腎陰不足，燥熱煎熬津血，則血液黏稠，氣血凝滯。以上幾方面共同導(dǎo)致氣血不暢，脈絡(luò)瘀滯。此外，若腎氣虧虛，氣化不及，可致濕邪內(nèi)生；后期腎氣耗損顯著，加之陰損及陽(yáng)，則腎陽(yáng)虛衰，可致水邪內(nèi)停。水濕之邪久聚不化，日久可變生濁毒而浸淫于脈絡(luò)。可見(jiàn)，因虛致實(shí)，實(shí)邪留滯，亦可痹阻腎絡(luò)。

由上述可知，“絡(luò)痹”既可由實(shí)邪直犯，也見(jiàn)于因虛致實(shí)的情況，但皆因病理產(chǎn)物于腎絡(luò)積聚不散所致。而“絡(luò)痹”經(jīng)久不愈，濕、瘀、濁、毒等邪持續(xù)膠著不解，則會(huì)在腎絡(luò)形成堅(jiān)固難消的癥瘕，加之腎臟本身處于虛損狀態(tài)，二者可削弱腎臟的固攝功能，造成精微物質(zhì)流失，加重病情。所以腎絡(luò)痹阻是DKD的關(guān)鍵病機(jī)。

3 填精通絡(luò)以調(diào)“態(tài)”打“靶”

根據(jù)“態(tài)靶同調(diào)”思想及“精損絡(luò)痹”病機(jī)分析。DKD的“虛損之態(tài)”為腎精虧損，“標(biāo)實(shí)之態(tài)”為腎絡(luò)痹阻，多由瘀血阻絡(luò)、水濕內(nèi)蘊(yùn)、濁毒郁滯等所致?！鞍Y靶”體現(xiàn)在神疲乏力、腰膝酸軟、肢體水腫、尿多渾濁、大便溏泄等?！皹?biāo)靶”主要為尿蛋白，亦涉及血糖、血壓、血肌酐、尿素氮等。故在DKD蛋白尿階段，合理選擇填精通絡(luò)之品調(diào)“態(tài)”打“靶”，可事半功倍。

3.1 補(bǔ)益腎精以調(diào)“精損”之態(tài)

“精損”為DKD病機(jī)之根本，本病多見(jiàn)于年長(zhǎng)體衰者，所謂“女子七七，天癸竭，地道不通……男子七八，天癸竭精少，腎臟衰”（《素問(wèn)·上古天真論篇》），加之病者久患消渴，耗傷脾腎，精血虧虛，故補(bǔ)益腎精為本病的核心治法。補(bǔ)益腎精法可分為填補(bǔ)腎精、補(bǔ)氣生精、固澀斂精[18]。

3.1.1 填補(bǔ)腎精

填補(bǔ)腎精首選熟地黃，因其味厚沉降屬陰，可直達(dá)腎中而填補(bǔ)空虛，常需大量峻補(bǔ)以直達(dá)病所，多用30～120 g。山萸肉益精助陽(yáng)，又可收澀固脫，填腎精補(bǔ)骨髓，尤適于腎虛尿液頻多渾濁、虛汗不止、腰膝酸痛等表現(xiàn)。山藥填精固腎、補(bǔ)虛益氣、甘潤(rùn)滋陰，可治腎虛尿頻腰痛、脾虛倦怠腹瀉、肺虛久咳，皮膚干燥瘙癢亦可以此物潤(rùn)之。以上三物取自六味地黃丸，作為標(biāo)靶藥均可降尿蛋白、血糖、血肌酐等[19-21]。此外，精能生血，血能養(yǎng)精，精血同源，故精血同補(bǔ)之法亦可用之，臨證可應(yīng)用血肉有情之品，如具有降尿蛋白作用的冬蟲(chóng)夏草[22]。

3.1.2 補(bǔ)氣生精

補(bǔ)氣生精首選黃芪，其“氣薄而味濃，可升可降，陽(yáng)中之陽(yáng)也，專補(bǔ)氣”（《本草新編》），為補(bǔ)藥之長(zhǎng)，五臟之虛皆可用，宜用大量黃芪補(bǔ)后天脾胃之氣以資先天元?dú)?，與熟地黃相伍可精氣互生。黃芪還可利尿消腫、行滯通痹，故尤適于具有腎絡(luò)痹阻病機(jī)和伴有水腫表現(xiàn)的DKD。人參補(bǔ)力強(qiáng)于黃芪且功效發(fā)揮迅速，可“補(bǔ)五臟六腑，保中守神”（《藥性論》），善大補(bǔ)元?dú)猓芍I化精有源，對(duì)于一切氣血津液不足之證皆可應(yīng)用。人參可雙向調(diào)節(jié)血壓，對(duì)虛性高血壓有降壓作用，對(duì)低血壓又可發(fā)揮升壓作用。上二味作為標(biāo)靶藥可用于蛋白尿。

3.1.3 固澀斂精

固澀斂精首選芡實(shí)，能澀精補(bǔ)腎，且可補(bǔ)中祛濕，性又不燥，《本草新編》言其“去邪水而補(bǔ)真水，不慮多投以增濕也”。臨證可用麩炒芡實(shí)以增收澀之功，用量宜大，適于尿多渾濁、大便泄瀉等癥。金櫻子有固精澀腸之功，可縮尿止瀉，用于治療小便頻數(shù)、久虛泄瀉等，常與芡實(shí)相須而用，即水陸二仙丹（《洪氏集驗(yàn)方》），以增益腎固攝之功。菟絲子、五味子、覆盆子為五子衍宗丸（《攝生眾妙方》）的主要組成，菟絲子、覆盆子可補(bǔ)腎精、助腎陽(yáng)，五味子可滋腎水，三者皆可固腎澀精，使腎虛得補(bǔ)、腎精充盈、精微少泄。上述芡實(shí)、金櫻子作為標(biāo)靶藥具有降尿蛋白、降糖作用[23-24]。

3.2 祛邪通絡(luò)以調(diào)“絡(luò)痹”之態(tài)

“絡(luò)痹”是DKD病機(jī)關(guān)鍵，腎絡(luò)痹阻則腎精難以輸布，故“精損”狀態(tài)除需以補(bǔ)益腎精法調(diào)整外，也需注意祛除實(shí)邪以通達(dá)腎絡(luò)。祛邪通絡(luò)法包括祛瘀消癥、利水祛濕、解毒降濁。

3.2.1 祛瘀消癥

三七善化瘀血，行瘀后不至瘀血留滯于經(jīng)絡(luò)，《玉楸藥解》言其“和營(yíng)止血，通脈行瘀，行瘀血而斂新血”，尤適于伴有眼底和心血管病變的DKD患者。川芎可治風(fēng)、治氣、治血，也可燥濕，功善“破癥結(jié)宿血，養(yǎng)新血，長(zhǎng)肉”（《日華子本草》）。川芎還善治頭痛，無(wú)論外感、瘀血、肝陽(yáng)、血虛之頭痛皆可用之。丹參“破宿血、生新血，通利經(jīng)脈，養(yǎng)神定志，排膿止痛，生肌長(zhǎng)肉”（《日華子本草》），不僅能祛瘀破積消癥以通達(dá)腎絡(luò)，還能治心悸失眠、肌膚腫毒、諸癥疼痛，尤適于DKD伴失眠、皮膚感染、疼痛者。水蛭和地龍為蟲(chóng)類藥，可入血絡(luò)而軟堅(jiān)散結(jié)，水蛭善破堅(jiān)積，不傷新血，諸敗血凝滯之變皆能除；地龍通經(jīng)絡(luò)、破血結(jié)，性多善行而通利絡(luò)脈，二者合用則通絡(luò)消癥力強(qiáng)，可破腎絡(luò)微型癥瘕而改善腎功能。以上五味作為標(biāo)靶藥均可降尿蛋白，地龍又可降壓降脂[25-29]。此外，牛膝補(bǔ)益肝腎、活血利尿，作為癥靶藥可用于治療腰腿疼痛、小便澀痛等，作為標(biāo)靶藥可降糖、降壓等[30]，臨證可酌情加減。

3.2.2 利水祛濕

茯苓，甘能補(bǔ)、淡能滲，為除濕之圣藥，且可利小便、伐腎邪；薏苡仁性微降而滲，善利水祛濕，不至損耗真陰。二藥皆可利水祛濕、健脾益氣，且無(wú)助燥、傷陰、滋濕熱之弊。豬苓滲利泄水，然消水同時(shí)易助燥，澤瀉利水且具治火之效，尚有潤(rùn)存，二者相配則潤(rùn)燥適均，無(wú)偏頗之患。但豬澤二藥無(wú)健脾益氣之功，也常因消水而損氣，臨證需留心。車前子“利水道小便，除濕痹”（《神農(nóng)本草經(jīng)》），澤蘭“破宿血，消癥瘕，除水腫”（《本經(jīng)逢原》），二者也可針對(duì)水濕之邪發(fā)揮作用，有助于清除壅滯于腎絡(luò)的病邪。上述藥味均可作為癥靶藥用于水腫、尿少等癥。此外，作為標(biāo)靶藥，茯苓、車前子可降尿蛋白、降糖，豬苓、澤瀉、車前子、澤蘭可降血肌酐、尿素氮。

3.2.3 解毒降濁

熟大黃瀉下力緩而解毒化瘀降濁力強(qiáng)，善清五臟濕熱穢濁；枳實(shí)“破氣、消食寬腸、敗毒”（《本草再新》），炒用則功效緩和。二者同用緩緩相和，有去性取用之意，解毒降濁功效大增。DKD尤易生熱毒、瘀毒，且因補(bǔ)益太過(guò)而易生濕熱，白花蛇舌草針對(duì)上述病理因素，清熱解毒、活血利尿，臨證配伍使用效果甚佳。以上三味作為標(biāo)靶藥，熟大黃和白花蛇舌草可降尿蛋白、血糖、血肌酐[31-32]，枳實(shí)可降血糖[33]。此外，土茯苓、黃連也具泄?jié)峤舛局Γ铱山的虻鞍?，常配伍?yīng)用。

4 結(jié)語(yǔ)

DKD以蛋白尿?yàn)橹饕\斷依據(jù)，且蛋白尿是促進(jìn)本病進(jìn)展的重要因素，故針對(duì)蛋白尿進(jìn)行遣方用藥是治療的關(guān)鍵?！皯B(tài)靶同調(diào)”思想旨在應(yīng)用兼顧“態(tài)”和“靶”的方藥，使宏觀調(diào)態(tài)和微觀打靶相結(jié)合，具有針對(duì)性用藥的指導(dǎo)作用?！熬珦p絡(luò)痹”是DKD的核心病機(jī)，填精通絡(luò)為其核心治法，該理論對(duì)DKD蛋白尿診療具有指導(dǎo)意義。因此，在“態(tài)靶同調(diào)”理論指導(dǎo)下，通過(guò)調(diào)態(tài)（精損絡(luò)痹）打靶（尿蛋白）的治療模式，將中藥功用與現(xiàn)代藥理相結(jié)合，合理選擇填精通絡(luò)之品，可為DKD的研究和診治提供參考。