基于功能磁共振成像技術(shù)探討針刺治療缺血性腦卒中中樞效應(yīng)機(jī)制

徐思禹 ，孫忠人 ，梁吉 ，崔楊 ，邢廣月 ，尹洪娜

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150006；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040

缺血性腦卒中是臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，因缺血、缺氧導(dǎo)致局灶性腦組織軟化、壞死，屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)病”范疇，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，是全球致殘和致死的主要原因之一，給患者及其家庭帶來嚴(yán)重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。大量臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，缺血性腦卒中會導(dǎo)致腦組織結(jié)構(gòu)和功能連接改變，而神經(jīng)可塑性誘導(dǎo)的對側(cè)大腦功能補(bǔ)償、相鄰腦區(qū)皮層功能重組是腦卒中后功能恢復(fù)的重要過程。針刺對缺血性腦卒中后功能恢復(fù)有良好的臨床療效，而其效應(yīng)機(jī)制尚未明確。同時(shí)，由于針刺的特殊性，腧穴選擇、針刺手法、得氣情況等不同均可能成為針刺干預(yù)腦卒中神經(jīng)功能恢復(fù)的影響因素。近年來，功能磁共振成像（fMRI）技術(shù)在缺血性腦卒中的診斷和治療方面取得一定成就，成為臨床研究缺血性腦卒中中樞機(jī)制的常用方法。本文以靜息態(tài)功能磁共振成像（rs-fMRI）和彌散張量成像（DTI）技術(shù)為切入點(diǎn)，探討針刺治療缺血性腦卒中的應(yīng)用進(jìn)展。

1 缺血性腦卒中中樞效應(yīng)機(jī)制研究

近年來，以fMRI為代表的多模態(tài)磁共振成像技術(shù)廣泛應(yīng)用于缺血性腦卒中患者腦中樞效應(yīng)機(jī)制的研究中。廣義的fMRI包括血氧水平依賴性功能磁共振成像（BOLD-fMRI）、DTI、動(dòng)脈自旋標(biāo)記（ASL）等。BOLD-fMRI的成像原理是局部腦區(qū)神經(jīng)元激活后，局部腦血流量和氧合血紅蛋白增多，氧合血紅蛋白/脫氧血紅蛋白比值升高，引起局部磁化率變化，導(dǎo)致局部腦區(qū)信號增強(qiáng)[2]。BOLD-fMRI具有高分辨率、可重復(fù)性、靈敏度高、無創(chuàng)、易定位等優(yōu)點(diǎn)，包括rs-fMRI和任務(wù)態(tài)fMRI（ts-fMRI）。其中rs-fMRI檢測靜息狀態(tài)下大腦自發(fā)性神經(jīng)活動(dòng)變化，受試者在掃描過程中無需接受刺激或執(zhí)行任務(wù)，更適用于神經(jīng)和精神疾病的研究。基于rs-fMRI的腦功能分析方法，可揭示復(fù)雜神經(jīng)活動(dòng)的動(dòng)態(tài)變化，進(jìn)而探究缺血性腦卒中的病理生理學(xué)機(jī)制和影像學(xué)標(biāo)志物[3]。DTI是近年新興的磁共振成像技術(shù)，其成像原理是根據(jù)水分子的運(yùn)動(dòng)區(qū)分不同病理組織，可使疾病評估和醫(yī)學(xué)分析更加精準(zhǔn)[4]。DTI利用各向異性的特征無創(chuàng)追蹤腦白質(zhì)纖維束，經(jīng)常用于與fMRI共同建立激活區(qū)域的功能連接網(wǎng)絡(luò)圖，有利于更好地解釋神經(jīng)結(jié)構(gòu)與功能間的關(guān)系[5]。在fMRI研究中發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中早期會出現(xiàn)多種大腦皮層激活模式，大腦區(qū)域功能活動(dòng)明顯改變，網(wǎng)絡(luò)功能連接出現(xiàn)廣泛異常和損傷，故可通過刺激激活位點(diǎn)，加強(qiáng)腦功能連接，促進(jìn)缺血性腦卒中患者皮質(zhì)功能恢復(fù)，進(jìn)而改善神經(jīng)缺損癥狀。

2 基于靜息態(tài)功能磁共振成像的針刺治療缺血性腦卒中中樞作用機(jī)制研究

目前，針刺治療缺血性腦卒中的rs-fMRI研究主要基于兩方面：①局部一致性（ReHo）、低頻振幅（ALFF）和分?jǐn)?shù)低頻振幅（fALFF）分析方法，主要用于研究大腦局部區(qū)域的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)和激活狀態(tài)；②基于種子點(diǎn)的相關(guān)性分析（SCA）、鏡像同位連接（VMHC）及獨(dú)立成分分析（ICA）方法，主要用以研究大腦區(qū)域間的功能連接[6]。

2.1 局部一致性

ReHo主要用來衡量靜息狀態(tài)下腦區(qū)自發(fā)功能活動(dòng)的協(xié)調(diào)性，反映神經(jīng)元活動(dòng)的特異性。ReHo值改變表示所測腦區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng)性與協(xié)調(diào)性發(fā)生變化，臨床研究中可較好反映疾病狀態(tài)與腦中樞功能活動(dòng)的相關(guān)性，ReHo值升高表示體素間具有較高的相關(guān)性，證明局部神經(jīng)元活動(dòng)較好，降低則反之[7]。研究表明，靜息狀態(tài)下缺血性腦卒中患者存在腦功能區(qū)自發(fā)活動(dòng)異常，且不同腦功能區(qū)ReHo值存在差異，而針刺可提高患者相應(yīng)腦區(qū)ReHo值[8]。有研究認(rèn)為，腦運(yùn)動(dòng)前區(qū)、初級運(yùn)動(dòng)區(qū)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)及頂下小葉是基底節(jié)區(qū)缺血性腦卒中腦功能代償和重組的關(guān)鍵區(qū)域，可作為針刺治療腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙的重要調(diào)控區(qū)[9]；另有研究表明，針刺能顯著提高缺血性腦卒中后吞咽障礙患者左側(cè)丘腦、左側(cè)頂葉、右側(cè)顳葉ReHo值[10]。上述研究均提示，特定腦區(qū)的功能活動(dòng)變化可能在針刺治療缺血性腦卒中過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，研究顯示，與單穴相比，多腧穴組合能更顯著提高局部腦區(qū)ReHo值，廣泛激活損傷的大腦區(qū)域，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[11]。

2.2 低頻振幅和分?jǐn)?shù)低頻振幅

ALFF與ReHo作用類似，可直觀表明靜息狀態(tài)下特定腦區(qū)的受損情況，主要用于研究大腦的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)，也可反映局部區(qū)域血流狀況[12]。ALFF值升高表明神經(jīng)元興奮性和代謝增加，降低則表明神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)受到抑制。但ALFF容易受到個(gè)體因素，如呼吸、心率等的影響，為排除這一影響，有學(xué)者提出fALFF。fALFF在捕獲灰質(zhì)信號方面具有更高的特異性，具有降低生理性干擾、抑制腦室非特異性信號、更好地反映腦區(qū)代謝強(qiáng)度等優(yōu)點(diǎn)。因此，特定大腦區(qū)域內(nèi)在活動(dòng)的ALFF變化可作為闡述缺血性腦卒中患者病理生理機(jī)制的潛在神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物[13]。研究發(fā)現(xiàn)，電針能明顯改善缺血性腦卒中導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)皮層、感覺皮層、聽覺皮層、扣帶回、海馬等抑制狀態(tài)，重新激活大腦相關(guān)區(qū)域[14]。另有研究表明，頭針能明顯改善恢復(fù)期缺血性腦卒中患者的運(yùn)動(dòng)功能，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)，提高大腦中央前回、額上回、頂葉的fALFF值有關(guān)，同時(shí)，受損腦區(qū)的中央前回和中央后回fALFF值可能是預(yù)測針刺治療缺血性腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)情況的潛在臨床指標(biāo)[15]。

2.3 基于種子點(diǎn)的相關(guān)性分析

SCA是最常用的功能連接（FC）分析方法，即選擇單個(gè)或多個(gè)腦區(qū)作為感興趣區(qū)（ROI），獲得與ROI具有相關(guān)性的腦功能連接圖[16]。目前認(rèn)為，缺血性腦卒中不僅導(dǎo)致局灶性神經(jīng)功能缺損，還可能通過功能網(wǎng)絡(luò)連接對其他腦區(qū)造成影響。有研究者通過前期驗(yàn)證利用右側(cè)枕葉皮層區(qū)域作為種子點(diǎn)進(jìn)行腦網(wǎng)絡(luò)相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)右側(cè)枕葉皮層與右側(cè)大腦半球梗死存在功能連接，認(rèn)為枕葉作為視覺中樞，可通過杏仁核、海馬體及丘腦等大腦區(qū)域與額葉相連，而額葉與軀體運(yùn)動(dòng)密切相關(guān)，分析闡釋了眼手協(xié)調(diào)在上肢運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)中的重要性，認(rèn)為右側(cè)枕葉皮層可能是針刺治療缺血性腦卒中后上肢功能障礙的潛在作用方向，該研究還表明，病灶部位不同，缺血性腦卒中后全腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)均發(fā)生一定程度改變[17]。另有研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后患者運(yùn)動(dòng)皮層FC下降，針刺能調(diào)節(jié)腦卒中患者運(yùn)動(dòng)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)，增強(qiáng)初級感覺運(yùn)動(dòng)皮層和小腦間的連接，彌補(bǔ)減少的皮層和皮層下區(qū)域間連接，從而改善缺血性腦卒中患者運(yùn)動(dòng)功能[18]。此外，有研究以不同腧穴為切入點(diǎn)，探討治療缺血性腦卒中的fMRI中樞效應(yīng)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)針刺外關(guān)有助于調(diào)節(jié)基底節(jié)區(qū)腦卒中半球內(nèi)和半球間感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)域間及小腦和大腦的功能連接[19]，而針刺陽陵泉可增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)識別連接，減少未受影響的運(yùn)動(dòng)皮層和同側(cè)突觸的補(bǔ)償[20]。

2.4 鏡像同位連接

VMHC是一種直接比較半球間靜止?fàn)顟B(tài)下功能連接的方法，可定量評估大腦兩側(cè)鏡像的相應(yīng)體素間時(shí)間序列相關(guān)性的功能聯(lián)系，基于功能重組理論，大腦局部區(qū)域變化可導(dǎo)致VMHC值發(fā)生改變[21]。研究顯示，急性期缺血性腦卒中患者運(yùn)動(dòng)皮層VMHC值下降，頭針可激活局部大腦區(qū)域，增加運(yùn)動(dòng)皮層VMHC值，增加雙側(cè)額葉與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的大腦區(qū)域聯(lián)系，這可能是頭針治療缺血性腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙的中樞效應(yīng)機(jī)制[22]。另有研究者在頭針干預(yù)前后行rs-fMRI掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，頭針治療后患者輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、雙側(cè)額上回、額中回、顳中回、顳下回、小腦、角回、距狀裂的VMHC值均較治療前升高[23]。上述研究均提示，頭針治療缺血性腦卒中后上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙的神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制可能是通過改善不同半球腦區(qū)間的功能連接實(shí)現(xiàn)的。

2.5 獨(dú)立成分分析

ICA是rs-fMRI使用最早和最廣泛的分析方法，可同時(shí)識別多個(gè)靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)[24]。近年來，ICA常被用于研究針刺治療腦血管疾病的腦功能網(wǎng)絡(luò)分析，為評估腦卒中患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)損傷程度提供了更客觀、更有說服力的神經(jīng)影像學(xué)分析方法[25]。已有研究利用ICA建立靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)，并對急性腦干缺血性腦卒中患者進(jìn)行功能網(wǎng)絡(luò)連接分析，發(fā)現(xiàn)患者存在包括默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)模式、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)、聽覺網(wǎng)絡(luò)、小腦網(wǎng)絡(luò)、注意力網(wǎng)絡(luò)等廣泛的功能連接異常，直接影響缺血性腦卒中后上肢運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[26]。針刺可調(diào)節(jié)缺血性腦卒中偏癱患者的多個(gè)大腦網(wǎng)絡(luò)，并通過在高級認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)和作為中繼站的感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)間傳輸信息，從而整合有效的網(wǎng)絡(luò)連接，誘導(dǎo)靜息狀態(tài)下網(wǎng)絡(luò)重組，促進(jìn)神經(jīng)功能損傷的修復(fù)[27]。

3 基于彌散張量成像的針刺治療缺血性腦卒中中樞作用機(jī)制研究

DTI主要用于評估缺血性腦卒中后皮質(zhì)脊髓束結(jié)構(gòu)的完整性，目前使用最廣泛的DTI指標(biāo)是分?jǐn)?shù)各向異性（FA），F(xiàn)A值對微觀結(jié)構(gòu)的變化高度敏感，能反映神經(jīng)纖維、白質(zhì)情況及髓鞘完整性，通過FA值可預(yù)測缺血性腦卒中患者的功能恢復(fù)[28]。有研究通過FA值的變化探討針刺對缺血性腦卒中患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，發(fā)現(xiàn)腦梗死后病灶區(qū)域纖維數(shù)量較健側(cè)顯著下降，相較于常規(guī)磁共振檢查，DTI能更早檢測到軸突變性，針刺治療后患者FA值顯著提高，臨床癥狀減輕，表明針刺能有效促進(jìn)缺血性病變后神經(jīng)結(jié)構(gòu)重塑，F(xiàn)A對缺血性腦卒中的診治具有重要意義[29]。另有研究發(fā)現(xiàn)，頭針治療后缺血性腦卒中患者腦白質(zhì)FA值升高，運(yùn)動(dòng)功能和日常生活能力顯著提高，F(xiàn)A值升高與Fugl-Meyer評分呈顯著正相關(guān)[30]。有研究在針刺治療后患者運(yùn)動(dòng)皮層和緣上回間觀察到功能連接明顯增強(qiáng)，且即使有受損皮質(zhì)脊髓束存在，針刺仍可增加皮層間的溝通，提示針刺干預(yù)缺血性腦卒中的即時(shí)效應(yīng)并不取決于神經(jīng)結(jié)構(gòu)是否完整[31]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中后FA值與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子間存在正反饋通路，而該通路有利于中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，這為深入探索針刺治療缺血性腦卒中的腦中樞效應(yīng)機(jī)制提供了新的思路[32]。

4 問題與展望

針刺具有調(diào)節(jié)臟腑功能、疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和氣血等作用，臨床療效已被醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)可，其神經(jīng)可塑性機(jī)制一直是國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的重點(diǎn)問題?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，刺激不同區(qū)域可在神經(jīng)系統(tǒng)中傳入反射回路，建立新的突觸連接，促進(jìn)神經(jīng)元突觸再生，整合中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，從而改善腦卒中患者功能障礙[33]。fMRI作為可客觀反映大腦神經(jīng)活動(dòng)的重要手段，具有無創(chuàng)、極高的時(shí)間分辨率等優(yōu)點(diǎn)，作為研究針刺效應(yīng)機(jī)制的重要工具，單獨(dú)或聯(lián)合其他神經(jīng)影像技術(shù)探討對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的腦可塑性機(jī)制仍是目前研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。本文歸納目前fMRI研究中的常用分析方法，梳理基于fMRI技術(shù)的針刺治療缺血性腦卒中的中樞效應(yīng)機(jī)制研究現(xiàn)狀。目前神經(jīng)影像學(xué)結(jié)果表明，針刺可誘導(dǎo)大腦活動(dòng)的廣泛變化，對缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能恢復(fù)具有較好作用，且改善作用與神經(jīng)可塑性有關(guān)，這為針刺治療缺血性腦卒中的中樞效應(yīng)機(jī)制研究提供了較好切入點(diǎn)。

目前，針刺治療缺血性腦卒中的fMRI研究尚不完善。腦功能發(fā)育過程呈動(dòng)態(tài)變化，受試者受教育程度、日常思維習(xí)慣及職業(yè)等均不同程度影響腦功能，即使性別相同、年齡相仿者，其腦活動(dòng)也存在差異，這可能對研究不同針刺療法治療缺血性腦卒中的腦功能對照分析產(chǎn)生影響；針刺的腧穴、持續(xù)時(shí)間、頻率和手法等也可能造成大腦網(wǎng)絡(luò)功能活動(dòng)的細(xì)微差別；此外，由于研究條件、患者依從性等因素，目前尚缺乏多中心、大樣本研究；且多數(shù)臨床研究以健康受試者作為基線進(jìn)行對比，或研究針刺對健康受試者相應(yīng)腦區(qū)功能活動(dòng)改變的影響。建議今后側(cè)重于缺血性腦卒中患者數(shù)據(jù)，以便深入探究針刺干預(yù)缺血性腦卒中的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，進(jìn)而指導(dǎo)臨床；同時(shí)，建議今后研究考慮針刺特異性操作，對缺血性腦卒中的腦可塑性機(jī)制研究具有重要意義。