從陽虛血瘀論治婦科腫瘤術(shù)后骨關(guān)節(jié)癥狀

楊舒涵，許博文，謝伊，劉蘇穎 ，王妍 ，周凱男 ，方宇航，房立源 ，王潤兮 ，張英

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053

婦科腫瘤主要包括外陰惡性腫瘤、陰道癌、宮頸癌、子宮體癌、卵巢癌等，在我國發(fā)病率占女性腫瘤的11.8%[1]。目前手術(shù)仍是婦科腫瘤患者的主要治療方式，術(shù)后患者易因體內(nèi)雌激素降低而出現(xiàn)以骨痛、關(guān)節(jié)僵硬等為主要臨床表現(xiàn)的骨關(guān)節(jié)癥狀，進(jìn)而出現(xiàn)關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，隨著病情發(fā)展，患者骨密度下降，易發(fā)生骨折，影響患者生活質(zhì)量[2-3]。接受雙側(cè)輸卵管及卵巢切除術(shù)的婦科惡性腫瘤患者比保留卵巢患者1年后骨密度下降6%～12%，顯著高于非癌癥人群[4]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物治療多為口服鈣劑、硫酸軟骨素及氨基葡萄糖等，但其效果僅改善骨痛，不能延緩關(guān)節(jié)癥狀的發(fā)展[5-6]。臨床上中醫(yī)藥治療婦科腫瘤術(shù)后骨關(guān)節(jié)癥狀效果良好，多數(shù)患者可以從中藥治療中獲益，臨床癥狀明顯緩解[7]。

骨痛、關(guān)節(jié)僵硬等骨關(guān)節(jié)癥狀屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇?！瓣柺t四肢實(shí)”，“病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不通”，陽虛則生內(nèi)寒，寒凝則血滯成瘀，關(guān)節(jié)由不榮至不通而引起疼痛和僵硬。結(jié)合張英教授診療經(jīng)驗(yàn)，本團(tuán)隊(duì)提出婦科腫瘤術(shù)后骨關(guān)節(jié)癥狀的核心病機(jī)多為陽虛血瘀，臨證用藥多予黃芪桂枝五物湯。本文試從陽虛血瘀出發(fā)，探討黃芪桂枝五物湯加減在辨治婦科腫瘤術(shù)后骨關(guān)節(jié)癥狀中的應(yīng)用，為臨床治療提供一定的借鑒。

1 婦科腫瘤術(shù)后多見陽虛血瘀

“陽化氣，陰成形”，高度凝練腫瘤的中醫(yī)演化核心，并指出陽虛的關(guān)鍵作用[8]。在婦科腫瘤中，體內(nèi)癌毒積聚，長期耗傷氣血，加之手術(shù)損傷，患者氣血虛弱，進(jìn)而出現(xiàn)畏寒肢冷等陽虛癥狀。尹小蘭[9]研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌術(shù)后患者脾腎陽虛證占26%，而在卵巢癌術(shù)后化療患者中陽虛證占29.04%[10]，且臨床上以巴戟天、鹿茸、杜仲、淫羊藿等補(bǔ)陽中藥可有效提高卵巢癌術(shù)后及放化療患者的生活質(zhì)量[11]。因此，現(xiàn)有研究證實(shí)婦科腫瘤術(shù)后患者易出現(xiàn)存在陽虛的病理狀態(tài)。

《瘍科心得集》有“癌瘤者，非陰陽正氣所結(jié)腫，乃五臟瘀血，濁氣痰滯而成”，指出瘀滯為癌癥的關(guān)鍵病理因素。而女子以肝為先天，以血為本，機(jī)體常處于“有余于氣，不足于血”的生理欠平衡狀態(tài)。在婦科腫瘤患者中也存在上述瘀滯狀態(tài)，加之術(shù)后氣虛，加重血液運(yùn)行無力，血瘀愈加突出。王謙等[12]系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，婦科腫瘤手術(shù)及放化療后血瘀證型占7.4%；陳梅等[13]研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌術(shù)后2 d氣虛血瘀證占41.9%；林麗珠教授治療卵巢癌使用頻率較高的藥物為莪術(shù)、桃仁、土鱉蟲等活血通絡(luò)藥[14]，在一定程度上說明婦科腫瘤術(shù)后患者多存在血瘀的病機(jī)。且婦科腫瘤患者術(shù)后易有血栓風(fēng)險(xiǎn)，多處于血液高凝狀態(tài)[15]。劉鳳[16]研究保健數(shù)據(jù)庫中婦科腫瘤門診處方，發(fā)現(xiàn)其用方多為具有扶正固本、活血化瘀等功效的方劑?；颊哧柼摓楸荆站萌虢j(luò)形成血瘀，故陽虛血瘀為多數(shù)婦科腫瘤術(shù)后患者共有的基本病機(jī)。

2 陽虛血瘀皆可致痹

痹證主要臨床表現(xiàn)為肌肉、筋骨、關(guān)節(jié)發(fā)生酸痛、麻木、重著、屈伸不利，甚至關(guān)節(jié)腫大灼熱等。臨床上風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、骨質(zhì)增生等骨關(guān)節(jié)病均可歸屬痹證范疇。對(duì)于痹證病機(jī)的認(rèn)識(shí)，可追溯至《素問·痹論篇》“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”所論述的感受外邪所致，隨著對(duì)痹證研究的深入，發(fā)展為肝郁、血瘀、痰濕、氣血精液不足等內(nèi)傷均可致痹[17]。其中，陽虛與血瘀是引起痹證的重要原因?！稘?jì)生方·諸痹門》“皆因體虛，腠理空疏，受風(fēng)寒濕而成痹也”及《類證治裁·痹證》“諸痹……良由營衛(wèi)先虛，腠理不密，風(fēng)寒濕乘虛內(nèi)襲，正氣為邪氣所阻，不能宣行，因而留滯，氣血凝澀，久而成痹”，均提示痹證的形成是因正氣不足，尤責(zé)陽氣虧虛，陽虛則易受風(fēng)寒濕等陰邪致病為患而出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀?！毒霸廊珪わL(fēng)痹》提出“蓋痹者，閉也，以氣血為邪所閉，不得通行而病也”；《醫(yī)林改錯(cuò)·痹證有瘀血說》提出“痹久必有瘀血”理論及“總逐風(fēng)寒，去濕熱，已凝之血，更不能活……明此義，治痹證何難”的痹證治法；張錫純立“活絡(luò)效靈丹”，用于治療一切腿痛臂疼，均體現(xiàn)血瘀是痹證終末階段的核心病理產(chǎn)物，并影響治療轉(zhuǎn)歸?；诖?，我們提出陽氣不足是致病本源，瘀血痹阻關(guān)節(jié)是痹證形成關(guān)鍵。

3 陽虛血瘀是婦科腫瘤術(shù)后骨關(guān)節(jié)癥狀的核心病機(jī)

《醫(yī)理真?zhèn)鳌分赋觥瓣枤獠蛔悖杂凶铚?，百病叢生”，機(jī)體內(nèi)氣血津液等精微物質(zhì)的運(yùn)行皆有賴于陽氣的溫煦推動(dòng)。尤其以陽虛為主的婦科腫瘤患者，手術(shù)后更易出現(xiàn)關(guān)節(jié)隱痛、僵硬明顯，四肢冷，畏寒，大便溏等癥狀。婦科腫瘤患者手術(shù)后加之腫瘤疾病本身耗傷氣血，故見氣血虧虛；手術(shù)后雌激素缺乏致天癸竭乏，腎精不足，氣血損傷，腎氣精血虧虛，沖任虛衰，腎主骨，不能化生骨髓充養(yǎng)骨骼，則人體筋骨懈墮；肝主筋、藏血，膝為筋府，腎精虧虛，不能化生和充養(yǎng)肝血，經(jīng)筋失于潤養(yǎng)，則為筋骨疲憊，痿軟無力；腎中陰陽失去平衡，陽虛則陽氣不得布達(dá)體表，故見關(guān)節(jié)隱痛、晨僵。

《素問·痹論篇》指出“病久入深，營衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏故不通”；《證治準(zhǔn)繩·雜病》有“隨其虛邪與血?dú)庀嗖?，聚于關(guān)節(jié)，筋脈弛縱而不收”。痹證為體內(nèi)氣血不足無法抗邪外出而留滯于關(guān)節(jié)，血液運(yùn)行不暢形成血瘀，進(jìn)而出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、腫脹。血瘀為主的患者多為術(shù)后日久，可表現(xiàn)為關(guān)節(jié)刺痛明顯、舌色紫黯等。婦科腫瘤術(shù)后患者陽虛，水液無以氣化而成濕，加之陽虛生內(nèi)寒，隨著病程延長，寒濕與難以運(yùn)行之血相結(jié)，血瘀夾寒濕滯于關(guān)節(jié)，故見關(guān)節(jié)拘攣疼痛。故陽虛血瘀為婦科腫瘤術(shù)后患者出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)癥狀的核心病機(jī)。

4 分階段通陽除痹

基于上述論述，婦科腫瘤患者骨關(guān)節(jié)癥狀是因術(shù)后患者整體以陽虛為本，局部關(guān)節(jié)血行瘀滯而成，且其關(guān)節(jié)疼痛程度與血瘀輕重密切相關(guān)，因此，當(dāng)謹(jǐn)察病機(jī)，根據(jù)陽虛與病理產(chǎn)物“血瘀”程度，“扶陽消陰”[18]，即益氣溫經(jīng)以通陽，活血通絡(luò)以除痹。

朱良春教授提出，“陽復(fù)一分，則邪去一分”，常用桂枝-附子藥對(duì)溫經(jīng)扶陽，治療風(fēng)寒濕邪凝滯筋脈及肌表的痹證[19]。劉雙文[20]用溫陽益氣方（黃芪、桂枝、干姜、白術(shù)、黨參、補(bǔ)骨脂、菟絲子、土貝母、浙貝母、法半夏、陳皮、茯苓、甘草）治療乳腺癌內(nèi)分泌治療后骨痛有效率達(dá)21.43%，明顯高于安慰劑組（14.81%）。秦伯未先生[21]提出，治療痹癥“傷在經(jīng)絡(luò)，氣血流行不利……必須佐用和血活絡(luò)及照顧其他方面”；陳景河善用土鱉蟲、水蛭、地龍等蟲類藥活血通絡(luò)治療痹證[22]。

婦科腫瘤患者骨關(guān)節(jié)癥狀的臨床用藥以通陽除痹為主，團(tuán)隊(duì)提出以黃芪桂枝五物湯為基本方辨證加減，并強(qiáng)調(diào)以血瘀程度不同，酌加活血通絡(luò)之品。

4.1 早期及早中期宜溫陽宣經(jīng)

婦科腫瘤術(shù)后出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)癥狀的患者早期多見晨僵、四肢及關(guān)節(jié)麻木、肌肉僵硬、乏力等癥狀，早中期多見關(guān)節(jié)冷痛、畏寒、自汗等癥狀，早期及早中期關(guān)節(jié)癥狀可在少量活動(dòng)后緩解，可將其中醫(yī)病機(jī)歸于陽虛為主。“陽氣者，柔則養(yǎng)筋”，痹為陰邪，得陽則通，故陽虛為主者除痹需以溫經(jīng)通陽，如《醫(yī)門法律》云：“治痹不遠(yuǎn)溫?zé)?，唯求辛通，溫散之品既能祛寒除濕，又能宣通?jīng)絡(luò)，常用麻、桂、辛、烏、附溫散發(fā)表，使邪從表解?！眿D科腫瘤術(shù)后出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)癥狀的早期及早中期患者治療上可以選擇黃芪桂枝五物湯原方，由黃芪、桂枝、芍藥、生姜和大棗組成，益氣溫經(jīng)，和血通痹。

方中黃芪為君，固表補(bǔ)中，尤補(bǔ)在表之衛(wèi)氣；桂枝散風(fēng)寒而溫經(jīng)通陽，芍藥養(yǎng)陰血而和營柔筋，二者共為臣藥而通痹；生姜為佐，疏散風(fēng)邪，宣發(fā)其氣；大棗為使，養(yǎng)血益氣。諸藥合用，于氣中養(yǎng)血補(bǔ)血，氣行則血不滯，風(fēng)寒濕邪不得滯于關(guān)節(jié)而痹證得除。黃芪桂枝五物湯作為基礎(chǔ)方治療早期及早中期患者，晨僵、四肢及關(guān)節(jié)麻木、肌肉僵硬、關(guān)節(jié)冷痛等癥狀可得到明顯緩解。

藥理研究顯示，黃芪桂枝五物湯中藥物的主要成分黃芪多糖可以通過提高含WW域E3泛素蛋白連接酶2介導(dǎo)的Notch受體1泛素化水平，抑制Notch信號(hào)通路，對(duì)起到一定程度上治療小鼠骨關(guān)節(jié)癥狀作用[3]；芍藥苷可以通過抑制細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號(hào)通路增加軟骨細(xì)胞的自噬能力，減少炎癥因子的生成治療雌激素缺乏引起的骨關(guān)節(jié)軟骨的炎癥反應(yīng)[23-24]。

4.2 中晚期及晚期宜通陽逐瘀

婦科腫瘤術(shù)后出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)癥狀的患者中晚期多見關(guān)節(jié)冷痛、痛處拒按，晨僵活動(dòng)后緩解不明顯；晚期多見關(guān)節(jié)刺痛、持續(xù)時(shí)間長、劇烈活動(dòng)時(shí)疼痛加重，舌質(zhì)紫黯，舌下脈絡(luò)瘀阻等。中晚期及晚期關(guān)節(jié)癥狀多影響患者正常工作生活，活動(dòng)后癥狀依然存在，中醫(yī)病機(jī)歸于血瘀為主?！罢剖苎芪?，指受血而能攝”，血瘀痹阻而血不能榮養(yǎng)關(guān)節(jié)發(fā)為疼痛，痛久必有血瘀，除痹則需活血通絡(luò)。婦科腫瘤術(shù)后出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)癥狀的中晚期及晚期患者治療應(yīng)在黃芪桂枝五物湯基礎(chǔ)上，以赤芍代白芍，加川芎、地龍等活血之品，并酌加三棱、莪術(shù)等破血通經(jīng)藥。

加減方中以赤芍代白芍，活血之力增強(qiáng)，兼以緩中，通順血脈，川芎活血止痛，地龍通絡(luò)，三藥共奏活血通痹之功助桂枝通利關(guān)節(jié)。諸藥合用，于溫陽補(bǔ)氣中活血，活血不傷中，則內(nèi)生寒濕邪及瘀血不得滯于關(guān)節(jié)而痹證得除。較之原方，加減方的活血之力更強(qiáng)，更適合術(shù)后日久患者，以祛聚于關(guān)節(jié)之瘀血。以黃芪桂枝五物湯加減方治療中晚期及晚期患者，關(guān)節(jié)冷痛拒按、關(guān)節(jié)刺痛、舌紫黯等表現(xiàn)可得到明顯緩解。

有研究發(fā)現(xiàn)，黃芪桂枝五物湯加活血通絡(luò)藥物治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松等痹證，除有效率明顯高于對(duì)照組外，還可以明顯緩解關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、功能障礙及晨僵時(shí)間[25-26]。川芎嗪可以抑制細(xì)胞內(nèi)PI3K/AKT信號(hào)通路，且川芎-赤芍藥對(duì)可以抑制Notch1信號(hào)通路及提高Toll樣受體4水平，進(jìn)而改善關(guān)節(jié)癥狀[27-28]。

5 典型病例

患者，女，43歲。2022年4月13日初診。主訴：卵巢癌術(shù)后7月余，伴關(guān)節(jié)僵硬疼痛1月余?，F(xiàn)病史：患者2021年9月于協(xié)和醫(yī)院行卵巢摘除術(shù)，術(shù)后病理為高級(jí)別漿液性腺癌，Ⅲc期。術(shù)后TC方案化療6周期，末次化療時(shí)間2022年2月?；颊呗殉舱g(shù)后逐漸出現(xiàn)手關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)晨僵、疼痛，常規(guī)口服含維生素D3鈣制劑無效，就診時(shí)未使用其他西藥治療，為求中醫(yī)治療來診?？滔拢菏株P(guān)節(jié)刺痛，完成如擰毛巾等劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛加重，晨僵，手部慢性類風(fēng)濕病評(píng)估和量化改良評(píng)分量表（M-SARACH）評(píng)分17分，膝關(guān)節(jié)劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛，西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)量表（WOMAC）評(píng)分10分，潮熱，盜汗，急躁易怒，舌淡、邊有齒痕，舌下脈絡(luò)青紫，苔薄白，脈沉細(xì)。西醫(yī)診斷：卵巢惡性腫瘤術(shù)后。中醫(yī)診斷：痹證，積聚病；陽虛血瘀證。治以益氣溫經(jīng)、活血通絡(luò)。藥用黃芪30 g，桂枝20 g，赤芍15 g，川芎12 g，地龍12 g，羌活6 g，牛膝15 g，鹽杜仲15 g，牡丹皮12 g，知母20 g，焦梔子12 g，煅龍骨30 g，煅牡蠣30 g，陳皮12 g，姜半夏9 g，炒麥芽15 g，焦白術(shù)15 g，茯苓30 g，豬苓15 g，菝葜15 g。30劑，水煎服，日1劑，早晚分服。2022年5月11日二診，患者訴手關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)疼痛稍好轉(zhuǎn)，晨僵時(shí)間略縮短，潮熱、盜汗好轉(zhuǎn)。上方加秦艽12 g、威靈仙12 g。30劑，水煎服，日1劑，早晚分服。2022年6月13日三診，患者訴關(guān)節(jié)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，M-SARACH評(píng)分5分，WOMAC評(píng)分5分，夜眠差，在二診方基礎(chǔ)上稍作加減，兼顧患者睡眠癥狀，藥用黃芪30 g，桂枝20 g，地龍12 g，羌活6 g，牛膝15 g，鹽杜仲15 g，牡丹皮12 g，知母20 g，煅龍骨30 g，煅牡蠣30 g，陳皮12 g，姜半夏9 g，焦白術(shù)15 g，茯苓30 g，豬苓15 g，菝葜15 g，首烏藤30 g，炒酸棗仁30 g。30劑，水煎服，日1劑，早晚分服。此后患者多次復(fù)診，均在上方基礎(chǔ)上隨癥加減用藥，關(guān)節(jié)僵硬及疼痛癥狀未反復(fù)。

按：患者為婦科腫瘤手術(shù)及化療后，雌激素水平下降，腎精及氣血不足，精虧故見潮熱盜汗，腎中陰陽失衡，陽虛則陽氣運(yùn)行無力，血滯于關(guān)節(jié)形成瘀血，故見關(guān)節(jié)刺痛、晨僵，日常生活行為受累，影響患者生活質(zhì)量。綜合舌脈，患者病情虛實(shí)夾雜，以陽虛為本，日久見血瘀聚于關(guān)節(jié)，故治療應(yīng)溫陽活血。因患者術(shù)后7月余，日久血瘀較陽虛癥狀明顯，血瘀較重，故治療方選黃芪桂枝五物湯加減方。加羌活、牡丹皮佐川芎、地龍以活血，加杜仲、牛膝等藥佐黃芪以補(bǔ)肝腎之陰陽，又腎主骨、肝主筋，故可強(qiáng)筋壯骨以止痛增強(qiáng)關(guān)節(jié)活動(dòng)度；加知母、焦梔子以清虛熱；加茯苓、豬苓助知母、焦梔子除虛熱，兼以生津?qū)狻⑵交鹬剐?，去心中煩悶；加龍骨牡蠣軟?jiān)散結(jié)，斂正氣而不斂邪氣，助菝葜清熱解毒抑制腫瘤，預(yù)防卵巢癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，加陳皮、姜半夏、炒麥芽等藥理氣健脾、固護(hù)脾胃，先安未受邪之地。諸藥合用，共奏活血通絡(luò)、益氣溫經(jīng)之功，正如唐容川所言“治病之要，全在調(diào)達(dá)氣血”，經(jīng)絡(luò)得通，痛僵乃去。

6 結(jié)語

婦科腫瘤術(shù)后骨關(guān)節(jié)癥狀與陽虛血瘀病機(jī)密切相關(guān)。術(shù)后雌激素缺乏，腎精不足，日久及陽，陽虛生內(nèi)寒，氣化水液無力而成濕，寒濕與難以運(yùn)行之血相結(jié)，血瘀夾寒濕滯于關(guān)節(jié)，故見關(guān)節(jié)拘攣疼痛。從“陽虛血瘀”認(rèn)識(shí)婦科腫瘤術(shù)后骨關(guān)節(jié)癥狀，以代表方劑黃芪桂枝五物湯加減可有效指導(dǎo)臨床，具有一定的理論及應(yīng)用價(jià)值。根據(jù)病情發(fā)展的不同階段，陽虛為主者用黃芪桂枝五物湯原方，血瘀為主者用黃芪桂枝五物湯加活血通絡(luò)之品治療，隨癥加減，可改善骨關(guān)節(jié)癥狀，提高患者生活質(zhì)量。