乳腺癌組織中eIF4E、eIF5A2、KLF4、YAP1的表達(dá)水平及臨床意義

趙滋禾 黑濤

（鄭州市第七人民醫(yī)院普外科 鄭州 450016）

乳腺癌是乳腺上皮細(xì)胞出現(xiàn)增殖失控現(xiàn)象，發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位，疾病早期癥狀不明顯，晚期癌細(xì)胞會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致多細(xì)胞病變，伴隨骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等，危及患者生命[1-2]。有研究發(fā)現(xiàn)，真核細(xì)胞翻譯起始因子4E（eukaryotic translation initiation factor 4E,eIF4E）和5A2、Krüppel 樣因子4（Krüppel-like factor 4,KLF4）、Yes 相關(guān)蛋白1（Yes-associated protein 1, YAP1）的表達(dá)水平與乳腺癌疾病進(jìn)展相關(guān)，但對(duì)于其臨床意義尚不明確[3]。本研究選取行手術(shù)治療的乳腺癌患者50 例，探討乳腺癌組織中eIF4E、eIF5A2、KLF4、YAP1 的表達(dá)水平及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2018 年10 月—2020 年10 月收治的50 例乳腺癌患者，年齡36 ～63 歲，平均年齡（49.55±4.47）歲；疾病分期，Ⅰ期12 例，Ⅱ期24 例，Ⅲ期14 例。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所選患者均為女性；②均經(jīng)過(guò)組織病理學(xué)檢查；③無(wú)重大傳染性疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并高血壓者；②肝腎功能障礙者；③入院前化療者。

1.3 方法

將50 例接受手術(shù)治療的乳腺癌患者的乳腺癌組織納入觀察組,另外將癌組織邊緣的正常組織納入對(duì)照組。兩組均采用免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)eIF4E、eIF5A2、KLF4、YAP1。檢測(cè)方法：石蠟包埋組織標(biāo)本，制成5 μm 薄片，放置于載玻片上，在37 ℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)12 h，二甲苯脫蠟2 次，10 min/次；磷酸鹽緩沖液（phosphate buffered solution, PBS）漂洗，3 min/次；蘇木素染色2 min。于顯微鏡下觀察并計(jì)算eIF4E、eIF5A2、KLF4、YAP1 水平。

1.4 觀察指標(biāo)

1）比較兩組eIF4E、eIF5A2、KLF4、YAP1 的陽(yáng)性表達(dá)率。

2）eIF4E、eIF5A2、KLF4、YAP1 表達(dá)水平與不同臨床病理特征的相關(guān)性判定標(biāo)準(zhǔn)：①陽(yáng)性細(xì)胞密度，根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞占總細(xì)胞的比例進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為4 個(gè)等級(jí)，＜25%為1 分，25%～＜50%為2 分，50%～＜75%為3 分，75%～100%為4 分。②陽(yáng)性細(xì)胞顯色強(qiáng)度，無(wú)著色0 分（陰性），淺黃色1 分，棕黃色2 分，棕褐色3 分。（陽(yáng)性細(xì)胞顯色強(qiáng)度評(píng)分＋陽(yáng)性細(xì)胞密度評(píng)分）≥4 分為高表達(dá)，＜4 分為低表達(dá)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 eIF4E、eIF5A2、KLF4、YAP1 陽(yáng)性表達(dá)率比較

觀察組eIF4E、eIF5A2、YAP1 陽(yáng)性表達(dá)率均高于對(duì)照組（P＜0.05），KLF4低于對(duì)照組（表1，P＜0.05）。

表1 eIF4E、eIF5A2、KLF4、YAP1陽(yáng)性表達(dá)病例比較［n（%）］

2.2 eIF4E、eIF5A2、KLF4、YAP1 表達(dá)水平與不同臨床病理特征的相關(guān)性

在臨床分期Ⅰ～Ⅱ期及發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，eIF4E、eIF5A2、YAP1 高表達(dá)患者占比高于低表達(dá)（P＜0.05），KLF4高表達(dá)患者占比低于低表達(dá)患者（P＜0.05）。在腫瘤最大徑≥5 cm 及＜5 cm 患者中，eIF4E、eIF5A2、KLF4、YAP1 高表達(dá)患者占比與低表達(dá)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2，P＞0.05）。

表2 eIF4E、eIF5A2、KLF4、YAP1表達(dá)水平與不同臨床病理特征的相關(guān)性［n（%）］

3 討論

乳腺癌發(fā)病因素尚不明確，危險(xiǎn)因素主要包括遺傳因素、物理因素等，誘發(fā)原因包括營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、肥胖、高脂飲食、過(guò)度飲酒等，多發(fā)于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后女性，治療難度大，預(yù)后效果較差，需要及時(shí)治療[4-5]。手術(shù)治療該病，易發(fā)生術(shù)后轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等問(wèn)題，影響整體治療效果[6-7]。近年來(lái)隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，乳腺癌治療技術(shù)得到了提高，分子治療越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床上。有學(xué)者認(rèn)為，機(jī)體細(xì)胞因子的水平高低關(guān)系著治療效果及預(yù)后轉(zhuǎn)歸[8-9]。因此尋找影響該病進(jìn)展及預(yù)后效果的因子，對(duì)于提高疾病治療整體效果至關(guān)重要。

本研究中，觀察組eIF4E、eIF5A2、YAP1 陽(yáng)性表達(dá)率均高于對(duì)照組（P＜0.05），KLF4低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明eIF4E、eIF5A2、KLF4、YAP1 均為判斷乳腺癌進(jìn)展的重要指標(biāo)。YAP1 屬于致癌因子，在多種腫瘤發(fā)展中有著重要作用，當(dāng)在細(xì)胞核內(nèi)水平升高時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增殖和分化，影響癌細(xì)胞代謝，當(dāng)YAP1在高表達(dá)狀態(tài)時(shí)，可加快細(xì)胞新陳代謝速度，使疾病進(jìn)入惡性增殖，加快疾病進(jìn)展。eIF4E可促進(jìn)癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)依賴的翻譯起始，增加癌細(xì)胞基因表達(dá)，加快細(xì)胞增殖速度，在乳腺癌進(jìn)展中有重要作用。eIF5A2是一種重要的致癌基因，可誘導(dǎo)癌細(xì)胞多能化，并使其產(chǎn)生化學(xué)抗性，且當(dāng)其過(guò)度表達(dá)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)5-氟尿嘧啶、多西他賽及紫杉醇產(chǎn)生藥物化學(xué)作用，影響藥物效果[10-11]。KLF4可通過(guò)抑制雌激素受體的轉(zhuǎn)錄活性，降低乳腺癌的侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是維持乳腺上皮細(xì)胞分化，抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移的重要細(xì)胞因子。表1 中，觀察組eIF4E、eIF5A2、YAP1 陽(yáng)性率升高，KLF4陽(yáng)性率降低，提示eIF4E、eIF5A2、YAP1、KLF4隨著疾病的進(jìn)展而發(fā)生變化。韓新影等[12]認(rèn)為，YAP 的表達(dá)與疾病進(jìn)展具有相關(guān)性，高表達(dá)YAP 的胃癌患者生存時(shí)間低于低表達(dá)者。李艷麗等[13]認(rèn)為YAP高表達(dá)與乳腺癌預(yù)后密切相關(guān)。本研究中，臨床分期Ⅰ～Ⅱ期及發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，eIF4E、eIF5A2、YAP1 高表達(dá)患者占比高于低表達(dá)（P＜0.05），KLF4高表達(dá)患者占比低于低表達(dá)（P＜0.05）。由此可見，eIF4E、eIF5A2、KLF4、YAP1 對(duì)乳腺癌患者至關(guān)重要，可作為評(píng)估乳腺癌進(jìn)展的指標(biāo)，eIF4E、eIF5A2、YAP1高表達(dá)及KLF4低表達(dá)提示患者有發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。另外臨床分期Ⅰ～Ⅱ期中eIF4E、eIF5A2、YAP1 表達(dá)水平會(huì)隨著分期不斷增加而增加，KLF4表達(dá)水平隨之降低。表2 中，腫瘤最大徑≥5 cm 及＜5cm 患者中，eIF4E、eIF5A2、KLF4、YAP1 高表達(dá)患者占比與低表達(dá)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），反映了eIF4E、eIF5A2、KLF4、YAP1 的表達(dá)水平和腫瘤的大小無(wú)特異性聯(lián)系。

綜上所述，eIF4E、eIF5A2、YAP1、KLF4表達(dá)水平與乳腺癌疾病進(jìn)展有著密切關(guān)系，eIF4E、eIF5A2、YAP1 表達(dá)水平會(huì)隨疾病的不斷進(jìn)展而升高，而KLF4表達(dá)水平隨之降低。