中藥聯(lián)合伊伐布雷定治療慢性心力衰竭的Meta 分析

歐陽嘉慧，張 淼，杜天依，高鑄燁，李立志

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 100029；3.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院國家中醫(yī)心血管病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100091）

心力衰竭（heart failure，HF），簡稱心衰，是指各種心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈和/或射血功能受損的臨床綜合征，是各種心血管疾病的終末階段，致殘率和致死率高［1］。隨著人口老齡化的加劇，心衰的患病率及管理成本不斷增加，已成為威脅人們健康的重要公共衛(wèi)生問題［2］。

心率（heart rate，HR）增快是心衰患者發(fā)生心血管事件和心衰加重住院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3］。伊伐布雷定（ivabradine，IVA）是一種特殊的If 通道抑制劑，可單純降低竇性心律而不對心肌收縮力和血壓的造成影響，且能顯著降低心衰惡化再住院和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)；但長期使用IVA 容易引起心動(dòng)過緩、閃光現(xiàn)象等不良反應(yīng)［4，5］。中醫(yī)藥在改善心功能、穩(wěn)定心律等方面具體獨(dú)特優(yōu)勢，有研究表明，在心衰標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上配合中藥治療，可顯著提高臨床療效，降低不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［6-8］。近年來，報(bào)道中藥聯(lián)合IVA 治療慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的研究日益增加。因此，本研究旨在系統(tǒng)評價(jià)中藥聯(lián)合IVA 治療CHF 的療效和安全性，以期為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。研究對象：臨床確診為CHF 的患者?；颊咝詣e、年齡不限。干預(yù)措施：對照組：口服伊伐布雷定聯(lián)合常規(guī)心衰治療；試驗(yàn)組：口服中藥（湯劑、中成藥不限）聯(lián)合伊伐布雷定及常規(guī)心衰治療。常規(guī)心衰治療依據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［9］相關(guān)推薦，療程不限。

1.2 結(jié)局指標(biāo)

（1）心功能改善有效率：根據(jù)患者癥狀體征及心功能改善情況判定為顯效、有效、無效，心功能改善有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%；（2）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；（3）心率（HR）；（4）不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）觀察性研究、系統(tǒng)評價(jià)、綜述等非RCT 研究；（2）非中、英文文獻(xiàn)；（3）干預(yù)措施不符合的文獻(xiàn)；（4）文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不全或缺失；（5）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索從建庫至2021 年8 月1 日，中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫中，中藥聯(lián)合IVA 治療CHF 的RCT。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞為：“伊伐布雷定”“心力衰竭”“心衰”“心功能不全”“中藥”“中醫(yī)藥”“中西醫(yī)”等；英文數(shù)據(jù)庫檢索詞為：“ivabradine”“heart failure”“heart decompensation”“cardiac failure”“traditional Chinese medicine”“medicine，Chinese traditional”等。同時(shí)結(jié)合手工檢索，追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)資料。

1.5 文獻(xiàn)篩選與資料提取

兩位研究員獨(dú)立對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、提取相關(guān)資料數(shù)據(jù)，然后進(jìn)行交叉核對，如果出現(xiàn)爭議，則與第三方協(xié)商解決。篩選時(shí)先閱讀文題與摘要，剔除不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定是否納入。資料提取內(nèi)容包括：（1）納入研究的基本信息；（2）研究對象的基本信息、干預(yù)措施、療程等；（3）文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的相關(guān)要素；（4）臨床結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)等。

1.6 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

采用Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)員手冊中的推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估”工具對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)方法產(chǎn)生、分配隱藏、盲法（包括：對受試者、研究人員實(shí)施盲法；對結(jié)局評估者實(shí)施盲法）、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用Review Manager 5.4 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以相對危險(xiǎn)度（RR）作為效應(yīng)量，計(jì)量資料以均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)量，并計(jì)算各效應(yīng)量的95%置信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗(yàn)并結(jié)合I2定量檢測異質(zhì)性大小。若I2≤0%，P＞0.10，表明研究間異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，表明研究間的異質(zhì)性較大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。如果存在明顯的異質(zhì)性，并進(jìn)一步采用亞組分析或敏感性分析尋找異質(zhì)性來源，或僅行描述性分析［10］。繪制倒漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果和基本特征

初檢共獲得文獻(xiàn)92 篇，經(jīng)逐層篩選后最終納入10 篇文獻(xiàn)［11-20］。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。

表1 納入研究的基本特征（±s）Tab 1 Basic characteristics of included studies（±s）

表1 納入研究的基本特征（±s）Tab 1 Basic characteristics of included studies（±s）

注：T：試驗(yàn)組；C：對照組；IVA：伊伐布雷定；①心功能改善有效率；②左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；③心率（HR）；④不良反應(yīng)。

納入研究T/C(n）平均年齡(歲)T療程結(jié)局指標(biāo)C NYHA 心功能分級C王琦2020[11]李康玲2020[12]蘇大理2020[13]夏加輝2019[14]曾暉2019[15]許彥倩2020[16]李黔云2019[17]王竟全2019[18]周瑜2019[19]王艷玲2018[20]42/42 57.93±5.52 57.81±5.45Ⅱ～Ⅳ干預(yù)措施T參松養(yǎng)心膠囊 3 粒 tid + IVA 5 mg bid IVA 5 mg bid 2 周①②④35/35 65.4±2.5 66.5±3.2Ⅲ苓桂術(shù)甘湯 1 劑 qd + IVA 5 mg bid IVA 5 mg bid 1 周①③30/30 61.74±7.01 62.44±7.24Ⅱ～Ⅳ炙甘草湯 1 袋 bid + IVA 5 mg bid IVA 5 mg bid 1 個(gè)月①67/67 58±8 57±8Ⅱ～Ⅳ強(qiáng)心湯 200 mL bid + IVA 5 mg bid IVA 5 mg bid 4 周①②45/45 62.4±2.5 61.2±2.4Ⅲ～Ⅳ3個(gè)月①②③④61/61 71.63±6.83 72.31±5.48Ⅱ、Ⅲ12 周①②64/64 64.6 64.5Ⅲ～ⅣIVA 2.5 mg～5 mg bid IVA 2.5 mg～7.5 mg bid IVA 2.5 mg～7.5 mg bid 12 周①③④40/40 63.8±2.9 64.5±3.4Ⅱ～ⅣIVA 5 mg bid 3 個(gè)月①②③④30/30 55.12±7.99 54.98±8.07Ⅱ～ⅣIVA 5 mg bid 3 個(gè)月②③④51/51 55.09±7.41 54.63±7.92Ⅱ～Ⅳ穩(wěn)心顆粒 9g tid + IVA2.5 mg～5 mg bid參松養(yǎng)心膠囊 3 粒tid + IVA 2.5 mg～7.5 mg bid芪藶強(qiáng)心膠囊 4 粒 tid + IVA 2.5 mg～7.5 mg bid芪藶強(qiáng)心膠囊 4.8 g tid + IVA 5 mg bid芪藶強(qiáng)心膠囊 1.2g tid + IVA 5 mg bid芪藶強(qiáng)心膠囊 1.2g tid + IVA 5 mg bid IVA 5 mg bid 3 個(gè)月①③④

2.2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

納入的10 篇文獻(xiàn)［11-20］均為隨機(jī)分組，其中2 篇文獻(xiàn)［16，17］采用隨機(jī)數(shù)字表法，1 篇文獻(xiàn)［19］采用抽簽法進(jìn)行隨機(jī)分組，其余文獻(xiàn)僅提及“隨機(jī)”字樣而未說明具體方案。1 篇文獻(xiàn)［14］報(bào)告了對結(jié)果評價(jià)者施盲。納入文獻(xiàn)均未描述分配隱藏、均未無脫落或失訪情況、結(jié)果數(shù)據(jù)均完整。見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)圖Fig 2 Bias risk assessment diagram of the included studies

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 心功能改善有效率 共納入9 項(xiàng)研究［11-18，20］，包括870 例患者。各研究間具有無異質(zhì)性（P=0.73，I2=0%）。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果提示：在IVA 基礎(chǔ)上，加服中藥可顯著提高CHF 患者的心功能改善有效率，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.19，95%CI（1.12，1.27），P＜0.000 01］，見圖3。

2.3.2 左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）共6 項(xiàng)研究［11，14-16，18，19］報(bào)道了LEVF，包括570 例患者。各研究間存在異質(zhì)性（P=0.01，I2=67%）。隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果提示：中藥聯(lián)合IVA 可顯著提高CHF患者的LVEF，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=4.36，95%CI（2.88，5.83），P＜0.000 01］，見圖4。

圖4 LEVF 的meta 分析Fig 4 Meta-analysis of LEVF

為尋找異質(zhì)性來源，應(yīng)用逐一刪除文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除1 項(xiàng)樣本量≤60 例的研究［19］后，LEVF 的異質(zhì)性降低（P=0.11，I2=47%）。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果提示：中藥聯(lián)合IVA 可顯著提高CHF 患者的LVEF，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=4.90，95%CI（4.09，5.71），P＜0.000 01］，見圖5。這表明各研究間LVEF 的異質(zhì)性來源可能與納入研究的樣本量相關(guān)。

圖5 LEVF 的敏感性分析圖Fig 5 Sensitivity analysis of LEVF

2.3.3 心率（HR）共6 項(xiàng)研究［12，15，17-20］報(bào)道了心率，包括530 例患者。各研究間存在異質(zhì)性較大（P=0.000 01，I2=94%）。隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果提示：在IVA 基礎(chǔ)上，聯(lián)合中藥可顯著降低CHF 患者的心率，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-8.21，95%CI（-12.08，-4.34），P＜0.000 1］，見圖6。

圖6 心率的Meta 分析圖Fig 6 Meta-analysis of heart rate

為了確定HR的異質(zhì)性的來源，根據(jù)患者年齡進(jìn)行亞組分析：平均年齡≥63 歲組納入3 項(xiàng)研究［12，17，18］，隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果提示：在IVA 基礎(chǔ)上，聯(lián)合中藥可顯著降低CHF 患者的心率，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-12.73，95%CI（-14.80，-10.67），P＜0.000 01］；平均年齡＜63 歲組共納入3 項(xiàng)研究［15，19，20］，隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果提示，在IVA 基礎(chǔ)上，聯(lián)合中藥可顯著降低CHF 患者的心率，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-3.58，95%CI（-5.79，-1.37），P=0.002］；亞組分析結(jié)果提示：年齡≥63 歲的患者經(jīng)過中藥聯(lián)合IVA 治療，HR下降更加明顯，見圖7。這表明各研究間HR的異質(zhì)性來源可能與患者年齡有關(guān)。

圖7 心率的亞組分析圖Fig 7 Subgroup analysis of heart rate

2.3.4 不良反應(yīng) 共有6 項(xiàng)研究［11，15，17-20］報(bào)道了不良反應(yīng)，其中1 項(xiàng)研究［17］報(bào)道了治療期間兩組均未發(fā)生任何不良反應(yīng)，5 項(xiàng)研究［11，15，18-20］報(bào)道了兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率。兩組不良反應(yīng)均較輕微，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為視覺障礙、頭暈頭痛、心動(dòng)過緩等。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果提示：兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)［RR=1.00，95%CI（0.62，1.61），P=1.00］，見圖8。

圖8 不良反應(yīng)發(fā)生率的meta 分析Fig 8 Meta-analysis of adverse reactions

2.3.5 發(fā)表偏倚 對心功能改善有效率采用漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。漏斗圖左右分布不完全對稱，表明各項(xiàng)研究存在發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較大，見圖9。

圖9 心功能改善有效率的漏斗圖Fig 9 Funnel plot of efficiency of cardiac function improvement

3 討論

心力衰竭可引起勞力性呼吸困難、夜間陣發(fā)性呼吸困難、端坐呼吸、體力活動(dòng)受限、外周水腫等不適，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量［21］。心力衰竭會導(dǎo)致顯著的住院率和死亡率，CHF 患者的1 年住院率為31.9%，1 年死亡率高達(dá)7.2%［21］。目前對HF 的標(biāo)準(zhǔn)治療主要是腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）拮抗劑、β-受體阻滯劑、利尿劑等，雖然現(xiàn)有的藥物治療和手術(shù)治療可以減緩心力衰竭的發(fā)展，改善心功能，但對CHF 終末期的預(yù)后仍然欠佳［9，22］。有多中心研究表明，心衰患者的再入院率和死亡率與其心率呈正相關(guān)，因此心率管理是心力衰竭治療的關(guān)鍵［23］。大型SHIFT 研究證實(shí)：IVA 單純地降低心率，能有效地改善HF 患者癥狀、心功能、降低HF 惡化再入院及心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)［24］。

中醫(yī)對心力衰竭的辨證論治有其獨(dú)到的見解［25］。根據(jù)其癥狀體征，將其歸為“怔忡”“喘證”“水腫”等范疇［26］。心衰是本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛以氣虛、陽虛為主，而標(biāo)實(shí)則以血瘀、水飲、痰濁為主，故治療以“益氣溫陽，活血利水”為常用大法，并兼顧患者個(gè)體差異，各有側(cè)重的辨證治療［27］。近年來，越來越多的研究報(bào)道中藥治療CHF 的臨床療效及機(jī)制，王丁倉等［28］研究發(fā)現(xiàn)益氣活血法能夠顯著提高CHF 患者心功能并有效抑制心室重構(gòu)；翁惠園等［29］研究發(fā)現(xiàn)自擬溫陽利水通絡(luò)湯可減慢心肌纖維化、降低炎癥反應(yīng)水平；宋婷婷等［30］研究發(fā)現(xiàn)益氣強(qiáng)心飲能干擾CHF 模型大鼠心肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而減緩CHF 的進(jìn)展。中西醫(yī)結(jié)合治療CHF，可充分調(diào)動(dòng)中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢，更好地實(shí)現(xiàn)對CHF 的全面管理。

本研究Meta 分析的結(jié)果提示，中藥聯(lián)合IVA治療CHF 臨床療效顯著，在改善心功能、調(diào)節(jié)HR、提高LVEF 等方面均優(yōu)于單純使用IVA 組。敏感性分析發(fā)現(xiàn)LVEF 的異質(zhì)性來源可能與納入文獻(xiàn)的樣本量有關(guān)。通過對HR 進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，年齡≥63 歲的CHF 患者在接受中藥聯(lián)合IVA 治療后HR 下降更明顯。兩組不良反應(yīng)程度均較輕微，且不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，說明中藥聯(lián)合IVA 治療CHF的臨床安全性較好。

本研究的局限性：納入的文獻(xiàn)中，僅少部分文獻(xiàn)提及具體隨機(jī)分組方法及實(shí)現(xiàn)盲法，大部分均未能詳細(xì)提及隨機(jī)方法、盲法的實(shí)施及分配隱藏，文獻(xiàn)總體方法學(xué)質(zhì)量偏低；納入文獻(xiàn)的干預(yù)措施限定較為寬泛，僅要求中藥，未限定具體方藥、藥物劑型；納入患者的病因病程和藥物干預(yù)療程不盡相同，可能增加研究間的異質(zhì)性；本研究僅納入中、英文文獻(xiàn)，未對其他語種文獻(xiàn)進(jìn)行檢索納入，存在一定的選擇偏倚。

綜上所述，根據(jù)當(dāng)前Meta 分析的結(jié)果表明，中藥聯(lián)合IVA 能夠改善CHF 患者的心功能、提高LVEF、降低HR，療效確切、安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。由于所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量一般，希望今后有更多大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)對中藥聯(lián)合IVA 治療CHF 提供更可靠的循證依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)度說明：

第一作者：歐陽嘉慧：負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索及篩選、數(shù)據(jù)的提取及收集、圖表的繪制及論文寫作及修改等；張淼：負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的檢索及篩選、數(shù)據(jù)的提取及收集等；杜天依：負(fù)責(zé)文章校對及修改；通訊作者李立志、高鑄燁：負(fù)責(zé)文章選題及文章的審閱。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。