達格列凈治療2 型糖尿病合并射血分數(shù)輕度下降心力衰竭患者的臨床療效

許琳慧，王萬虹，張 義，史 波

（1.南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 宿遷223800；2.徐州醫(yī)科大學附屬宿遷醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 宿遷223800；3.宿遷市中醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 宿遷 223800）

據(jù)統(tǒng)計，目前全球約有心衰患者6 400 余萬人［1］，而我國約有890 萬人［2］。2016 年歐洲心臟病學會（ESC）首次將射血分數(shù)中間值心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）定義為左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）在40%～49%的心力衰竭，我國2018年心力衰竭指南［3］也采納了HFmrEF 的分類方法。2021 年ESC 頒布了《2021ESC 急慢性心力衰竭診斷和治療指南》，將HFmrEF 重新定義為“heart failure with mildly reduced ejection fraction”即射血分數(shù)輕度降低的心衰。據(jù)統(tǒng)計［4］，近4 年來我國HFmrEF 占心力衰竭的22.43%～24.83%。

糖尿病患者心衰患病率高達22%，且發(fā)病率不斷上升［5］。近年來發(fā)現(xiàn)新型降糖藥鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑（sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitor，SGLT2i），不僅具有降血糖作用，還能夠有效的保護心血管。DAPA-HF［6］研究表明，在治療心衰基礎(chǔ)藥物上加用SGLT2i 達格列凈，可減少射血分數(shù)降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者心血管死亡或心衰住院風險26%。而對于HFmrEF，目前國內(nèi)外對其認識不夠深入，其發(fā)病機制、治療方案及預后尚不明確。本研究旨在評價達格列凈治療2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）合并HFmrEF患者的臨床療效，為臨床上此類患者的治療提供更好的方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019 年10 月～2021 年10 月入住南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷醫(yī)院的T2DM 合并HFmrEF 患者84例。納入標準：（1）符合《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》［7］T2DM 診斷標準；（2）符合《2018 中國心力衰竭診斷和治療指南》［3］HFmrEF 診斷標準。排除標準：（1）1 型糖尿??；（2）T2DM 6 個月內(nèi)，合并乳酸酸中毒及酮癥酸中毒者；（3）嚴重肝腎功能不全；（4）先天性心臟病、心臟瓣膜病所致心衰；（5）反復嚴重低血糖者；（6）慢性肺疾病及腦卒中患者；（7）無法配合者。所有入組患者均自愿簽署知情同意書。采用隨機數(shù)字表法，將入組者分成對照組和研究組各42 例。本研究已獲得南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 治療方法

兩組均給予生活方式干預及標準治療，（1）T2DM 治療：格列美脲、阿卡波糖、瑞格列奈、胰島素等；（2）心衰治療：采用ARB/ACEI/ARNI、β 受體阻滯劑、螺內(nèi)酯，必要時加用利尿劑、硝酸酯類、洋地黃類等藥物改善癥狀。而研究組在標準治療的基礎(chǔ)上加用達格列凈（阿斯利康制藥公司，國家藥品批準文號：J20170040，規(guī)格10 mg），10 mg/次，1次/d，晨服。

1.3 觀察指標

分別于治療前及治療9 個月后記錄如下指標：（1）心功能指標：抽取空腹靜脈血2 mL，離心（3 000 r/min，6 min），然后取上層血清應用免疫電化學發(fā)光法檢測血清N 末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）。使用飛利浦iu22 彩色多普勒超聲診斷儀檢查LVEF。（2）血糖指標：抽取2 mL 患者靜脈血，應用全自動生化分析儀檢測糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、餐后2 h 血糖（2 h postprandial blood glucose，2 hPBG）以及空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）水平。（3）參照NYHA 心功能分級標準，記錄心功能分級。（4）運動耐力及生活質(zhì)量：6 min 步行距離（6 min walking distance，6MWD），距離越長，提示運動耐力越好；明尼蘇達心衰生活質(zhì)量問卷表（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）評分，分數(shù)越低生活質(zhì)量越好。（5）主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）：惡性心律失常、心力衰竭再入院以及心源性猝死。（6）藥物不良反應：用藥期間定期監(jiān)測血糖、尿常規(guī)、腎功能等指標。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 兩組之間的一般資料比較

入組治療前，兩組在性別、年齡、血壓、病因、用藥、血糖指標、心功能指標、6MWD 及MLHFQ 評分等方面，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料比較（n=42，±s）Tab 1 Comparison of general data between two groups（n=42，±s）

表1 兩組基線資料比較（n=42，±s）Tab 1 Comparison of general data between two groups（n=42，±s）

注：BMI: 體重質(zhì)量指數(shù), 1 mmHg=0.133 kPa, DCM: 擴張型心肌病, ICM: 缺血性心肌病, HbA1c: 糖化血紅蛋白, FPG: 空腹血糖,2hPG: 餐后2 小時血糖, ACEI: 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑, ARB: 血管緊張素II 受體拮抗劑, ARNI: 沙庫巴曲纈沙坦, NT-proBNP: N 末端腦鈉肽前體, LVEF: 左心室射血分數(shù), 6MWD: 6 分鐘步行距離, MLHFQ: 明尼蘇達心衰生活質(zhì)量問卷表。

指標研究組對照組t/χ2 P性別(男/女) [n(%)]年齡(歲)BMI(kg/m2)心率(次/min)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)28/14 63.48±9.35 22.43±4.23 66.37±7.24 123.56±10.89 63.58±10.98 26/16 62.56±10.12 22.39±3.65 65.46±8.33 125.61±12.76 64.44±11.12 0.207 0.480 0.090-0.721-0.476 0.650 0.649 0.632 0.928 0.473 0.635 0.518病因DCM[n(%)]ICM[n(%)]心衰病程(年)糖尿病病程(年)8(19.05)34(80.95)2.76±0.42 9.98±6.30 7(16.67)35(83.33)2.89±0.33 10.13±6.47 0.081-1.871 0.292 0.776 0.065 0.771藥物使用情況[n(%)]利尿劑ACEI/ARB/ARNI β 受體阻滯劑螺內(nèi)酯洋地黃瑞格列奈阿卡波糖胰島素格列美脲18(42.86)32(76.19)30(71.43)35(83.33)8(19.05)10(23.81)10(23.81)15(35.71)12(28.57)20(47.62)35(83.33)28(66.67)37(88.1)7(16.67)8(19.05)12(28.57)16(38.10)10(23.81)1.213 0.664 0.223 0.389 0.081 0.283 0.246 0.051 0.246 0.271 0.415 0.637 0.533 0.776 0.595 0.620 0.821 0.620血糖指標FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)HbA1c(%)8.63±2.25 14.27±1.51 8.11±1.42 8.75±1.96 14.36±1.42 8.28±1.66-0.019 0.253-0.801 0.985 0.801 0.426心功能指標NT-proBNP(pg/mL)LVEF(%)6MWD(m)1 528.25±416.78 45.05±2.92 314.62±58.33 1 488.51±364.78 45.01±2.83 308.34±60.41-0.022 0.075 1.572 0.982 0.941 0.120 MLHFQ 評分0.161 0.637 0.369身體領(lǐng)域情緒領(lǐng)域其他領(lǐng)域22.25±2.23 11.26±1.75 20.86±2.27 22.76±2.25 11.58±1.64 21.05±2.35-1.414-0.474-0.904

2.2 兩組血糖指標變化情況的比較

治療后，兩組患者HbA1c、2 hPG 及FPG 水平均低于治療前，且研究組低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療前后兩組HbA1c、2 hPG及FPG 的下降水平比較，研究組大于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療后血糖指標水平變化的比較（n=42，±s）Tab 2 Contrast of blood glucose indexes before and after treatment between the two groups（n=42，±s）

表2 兩組治療后血糖指標水平變化的比較（n=42，±s）Tab 2 Contrast of blood glucose indexes before and after treatment between the two groups（n=42，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

組別研究組對照組FPG(mmol/L)治療后4.98±0.65*6.26±0.68*-8.801 0.000前后差值1.55±1.25 0.65±1.81 2.632 0.010前后差值3.39±2.06 2.12±2.33 2.651 0.010 2 hPG(mmol/L)治療后6.70±0.98*8.00±1.68*-4.359 0.000 tP前后差值7.31±1.78 5.92±2.34 3.054 0.003 HbA1c(%)治療后6.33±0.66*7.50±0.51*-9.127 0.000

2.3 兩組心功能指標及6MWD 變化情況的比較

治療后，兩組NT-proBNP 水平均較前降低，LVEF 及 6MWD 水平均提高，且研究組NT-proBNP 水平低于對照組，LVEF 及6MWD 高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療前后兩組NT-proBNP 的下降水平比較，LVEF 及6MWD 的提高水平比較，研究組均大于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后心功能指標及6MWD 變化的比較（n=42，±s）Tab 3 Contrast of cardiac function and 6MWD before and after treatment between the two groups（n=42，±s）

表3 兩組治療前后心功能指標及6MWD 變化的比較（n=42，±s）Tab 3 Contrast of cardiac function and 6MWD before and after treatment between the two groups（n=42，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

組別NT-proBNP(pg/mL)治療后916.68±328.62*前后差值前后差值前后差值研究組641.89±455.89 LVEF(%)治療后51.44±3.77*6.29±4.64 6MWD(m)治療后442.62±66.54*122.95±84.72 1 028.45±412.58*47.88±4.85*356.36±52.63*47.19±91.32 3.941 0.000對照組tP-3.266 0.002 367.57±579.91 2.410 0.018 3.753 0.000 2.63±5.59 3.263 0.002 6.939 0.000

2.4 兩組NYHA 心功能分級比較

治療前，兩組NYHA 心功能分級比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者NYHA心功能分級均優(yōu)于本組治療前，且研究組NYHA 心功能分級優(yōu)于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后心功能分級對比（n=42）Tab 4 Contrast of cardiac function grades before and after treatment between the two groups （n=42）

2.5 兩組生存質(zhì)量比較

治療后，兩組MLHFQ 評分均優(yōu)于治療前，且研究組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療前后兩組患者MLHFQ 中身體領(lǐng)域、情緒領(lǐng)域及其他領(lǐng)域的評分的下降水平比較，研究組均大于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后MLHFQ 評分變化的比較（n=42，±s）Tab 5 Contrast of MLHFQ scores before and after treatment between the two groups（n=42，±s）

表5 兩組治療前后MLHFQ 評分變化的比較（n=42，±s）Tab 5 Contrast of MLHFQ scores before and after treatment between the two groups（n=42，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

組別身體領(lǐng)域治療后15.50±2.12*18.82±2.09*-7.118 0.000前后差值5.33±4.40 3.17±3.30 2.535 0.013前后差值6.71±2.84 4.17±3.46 3.680 0.000情緒領(lǐng)域治療后5.92±1.82*8.37±1.79*-8.418 0.000研究組對照組tP前后差值5.61±2.53 3.03±1.92 5.255 0.000其他領(lǐng)域治療后15.62±3.02*18.23±2.78*-3.988 0.000

2.6 兩組MACE 事件及藥物不良反應的發(fā)生情況

治療后，MACE 事件在研究組中，發(fā)生惡性心律失常及心衰再住院共3 例，對照組為11 例，均經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，兩組均未發(fā)生心源性猝死。藥物不良反應在研究組中，發(fā)生低血糖1 例，對照組發(fā)生低血糖及尿路感染共3 例，均經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，兩組均未發(fā)生腎功能不全。

3 討論

心衰患者左室射血分數(shù)并不是一成不變的，研究表明［8，9］，射血分數(shù)保留型心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）中的73%可惡化、HFrEF 中的17%可好轉(zhuǎn)為HFmrEF，10%為恒定型HFmrEF。HFmrEF 的發(fā)生可能與機體炎癥增加、代謝紊亂、神經(jīng)內(nèi)分泌激活等機制相關(guān)，是介于HFpEF 與HFrEF 之間的一種過渡狀態(tài)，而非獨立存在，如果在疾病早期階段，未采取有效干預措施，HFmrEF 極有可能進展惡化成HFrEF。因此對HFmrEF 患者采取行之有效的治療至關(guān)重要，但目前對于HFmrEF 的治療無明確一致的最佳方案［10，11］。

糖尿病與心衰的發(fā)生、發(fā)展及死亡風險密切相關(guān)，主要通過高血糖、胰島素抵抗等引發(fā)一系列病理生理改變，使心臟發(fā)生收縮以及舒張功能障礙，從而引起心力衰竭。主要表現(xiàn)在：（1）心肌能量代謝障礙：高血糖引起表觀遺傳變化，線粒體損傷；胰島素抵抗導致葡萄糖氧化減少，心肌需氧量增加、游離氧自由基引起脂毒性和肌漿網(wǎng)鈣攝取障礙，脂肪酸代謝效率低，心肌細胞燃料耗竭，心肌能量底物利用改變，從而引起舒張功能障礙［12］。（2）Na+/Ca2+失衡：糖尿病心肌細胞內(nèi)鈉水平增加，Na+/Ca2+交換器線粒體激活導致線粒體鈣水平降低，這一機制也會增加心律失常和氧化應激的風險［13］。（3）自主神經(jīng)病變：T2DM 患者中25%～75%合并糖尿病性心血管自主神經(jīng)病變，血糖的升高引起線粒體內(nèi)活性氧增多，而發(fā)生氧化應激以及糖基化物質(zhì)生成，最終使神經(jīng)元出現(xiàn)功能障礙而發(fā)生死亡，引起靜息狀態(tài)下的心動過速，體位性低血壓，QT 間期延長，心率變異性下降等［14，15］。（4）心肌細胞凋亡、自噬：活性氧的產(chǎn)生、炎癥細胞因子和趨化因子增加，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，轉(zhuǎn)化生長因子信號通路活性增強等，引起心肌細胞死亡、凋亡；磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B 信號傳導減少導致心肌發(fā)生自噬［16］。（5）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）：RAAS 系統(tǒng)可因機體胰島素發(fā)生抵抗而激活，可誘發(fā)心臟肥厚、纖維化和加劇舒張功能障礙等［13］。但單純強化控制血糖水平并不能降低心衰的患病率，亦不能使心衰患者獲益，有時甚至增加了患者的心血管事件及死亡率。而SGLT2i 除了能夠有效降低血糖外，還能降低T2DM 患者的心血管死亡率和心衰住院率［17］。DAPA-HF 研究顯示，SGLT2i 達格列凈不僅可以有效地降低血糖，并且可使HFrEF 患者的心衰惡化以及心血管事件的死亡風險降低，且與是否患有糖尿病無關(guān)，提示達格列凈可能還具有獨立的改善心功能的作用，且未增加不良反應，長期服用安全性好［6］。對HFpEF 的治療，達格列凈治療12 周即能改善患者的癥狀及活動受限程度，增強患者運動功能［18］。

達格列凈對心臟保護機制是多方面的，除直接降低血糖水平、減少高血糖對心肌及心血管的毒性損害外，還表現(xiàn)在：（1）降低心臟前后負荷：達格列凈作用于近曲小管，抑制鈉和葡萄糖共轉(zhuǎn)運，排鈉和排糖引起血漿滲透壓變化，通過Frank-Starling 機制發(fā)揮滲透性利尿。SGLT2i 的利尿作用是在不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)或RAAS 軸的情況下減少組織間液體，對血管內(nèi)容量影響?。?9］。達格列凈通過蛋白激酶G 和電壓門控鉀通道發(fā)揮血管舒張作用［20］。（2）改善心肌能量代謝：在心衰和高血糖應激狀態(tài)下，心肌能量代謝底物代謝障礙，燃料耗竭。此時，酮體是一種很好的替代底物，能夠提高心臟代謝效率。SGLT2i 通過降低血糖水平，刺激脂肪分解，從而增加游離脂肪酸，觸發(fā)循環(huán)酮體的增加。同時減少酮體經(jīng)腎臟排泄，維持高酮體狀態(tài)，促進酮體β-羥基丁酸的利用，在線粒體水平改善心肌供能，增加心肌的能量水平［12，21］。（3）改善心肌重構(gòu)：抑制炎癥因子，緩解血管氧化應激，延緩心肌發(fā)生纖維化、使舒張末期的室壁厚度下降并促使射血分數(shù)恢復正常，從而對心臟產(chǎn)生保護作用［21］。（4）抑制心肌鈉/氫交換（Na+/H+exchanger，NHE）：糖尿病與心衰并存時，心肌細胞內(nèi)的NHE 發(fā)生增加，Na+、Ca2+在細胞質(zhì)內(nèi)的濃度升高，而Ca2+在線粒體內(nèi)的濃度下降，心肌興奮-收縮耦合下降，引起心肌功能障礙，加速心衰進展、增加惡性心律失常風險。SGLT2i 可使NHE 發(fā)生抑制，增加線粒體內(nèi)Ca2+濃度，促進ATP 生成，改善線粒體和心肌功能［22］。戴日新等［23］對T2DM 合并HFmrEF 患者治療6 個月后發(fā)現(xiàn)，達格列凈能夠有效降低血糖、心衰及炎癥標志物水平，改善患者的心功能分級，可能與達格列凈抗炎、保護心肌等機制有關(guān)，但治療前后LVEF 無顯著差異。

本研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈治療T2DM 合并HFmrEF 患者，與對照組相比，可有效地降低患者血糖及NT-proBNP 水平，延長6MWT，改善NYHA 心功能分級，提高患者的運動耐力，這與戴日新等研究一致［23］。但與其不同的是，本研究LVEF 治療后均好于治療前，且達格列凈組改善程度更明顯?？赡茉驗榇魅招碌妊芯繕颖玖科伲译S訪時間較短為6 個月，而本研究樣本量較其更多，觀察時間也更長為9 個月，偏倚相對較小。另外，其研究達格列凈口服劑量為5 mg/d，而本研究為10 mg/d，達格列凈不同治療劑量對心功能的改善情況值得進一步研究。同時本研究也發(fā)現(xiàn)，治療后達格列凈組MLHFQ 評分中身體領(lǐng)域、情緒領(lǐng)域及其他領(lǐng)域評分全面降低，患者表現(xiàn)出更好的生存質(zhì)量。且研究組發(fā)生MACE 事件更少，提示達格列凈有可能改善T2DM 合并HFmrEF 患者的預后。在安全性方面，長期口服達格列凈藥物不良反應未見明顯增加。因兩組中MACE 事件及藥物不良反應發(fā)生的例數(shù)過少，故本研究未進行統(tǒng)計學比較?？傊?，達格列凈治療T2DM 合并HFmrEF 患者具有良好的臨床療效，患者耐受性好，安全性高。

本研究具有一定的局限性：樣本的數(shù)量較少，對于是否能減少病死率、MACE 以及對患者的預后，仍需進一步大樣本及更長時間隨訪的大規(guī)模研究證實。達格列凈改善HFmrEF 患者心功能的作用機制仍需分子生物學研究進一步明確。達格列凈不同治療劑量對實驗結(jié)果的影響值得進一步研究。

綜上所述，達格列凈是治療T2DM 合并HFmrEF 安全有效的藥物，能有效的降低血糖，提升患者的活動能力，優(yōu)化患者的生活質(zhì)量，減少心臟的不良事件。對于心力衰竭的患者，在規(guī)范抗心衰治療的基礎(chǔ)上加用達格列凈，可能會產(chǎn)生更好的療效，但仍需大規(guī)模人群研究進一步證實。

作者貢獻度說明：

王萬虹：負責學術(shù)方向及學術(shù)觀點的指導，試驗的具體設(shè)計；許琳慧：參與病例的收集及隨訪等具體過程的實施，撰寫并修訂論文；張義、史波：參與數(shù)據(jù)的收集與分析，結(jié)果的解釋。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。