中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心發(fā)現(xiàn)Zeb1調(diào)控血管內(nèi)皮干細胞靜息的機制

近日，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）曾藝研究團隊以“Activation of Wnt/β-catenin signaling by Zeb1 in endothelial progenitors induces vascular quiescence entry”為題在Cell Reports上在線發(fā)表最新研究成果。該研究揭示了Zeb1通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號通路調(diào)控血管內(nèi)皮干細胞靜息狀態(tài)的機制。

血管循環(huán)系統(tǒng)對生物體各組織器官的發(fā)育和損傷修復至關(guān)重要。血管通過新生、擴張、重塑，在各器官中建立有效的供給網(wǎng)絡，維持組織穩(wěn)態(tài)。當充足的血管網(wǎng)絡形成后，主導血管新生的內(nèi)皮干細胞會從活躍的增殖狀態(tài)轉(zhuǎn)換進入靜息狀態(tài)，而靜息調(diào)控的失衡則會導致血管過度增長并引發(fā)血管疾病。準確地調(diào)控內(nèi)皮干細胞的靜息和激活是維持組織中血管穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。然而，調(diào)控內(nèi)皮干細胞進入靜息狀態(tài)的機制仍不明確。

該團隊前期的研究揭示了成體血管內(nèi)皮干細胞的特異性蛋白標記物Procr（Cell Research 2016），并進一步發(fā)現(xiàn)Procr+內(nèi)皮祖細胞同樣存在于胚胎早期發(fā)育階段（Development 2022）。在該研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)并解析了Zeb1調(diào)控血管內(nèi)皮干細胞靜息狀態(tài)的分子機制。在靜息建立過程中，隨著內(nèi)皮干細胞增殖活性的下調(diào)，Zeb1的表達水平迅速上調(diào)；在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)特異性的Zeb1敲除會引發(fā)血管內(nèi)皮細胞持續(xù)增殖，導致血管的過度增生以及血管畸形。

通過RNA-seq和ATAC-seq的結(jié)合分析，研究發(fā)現(xiàn)Zeb1通過直接抑制Wif1的表達，從而激活Wnt/β-catenin信號通路來抑制內(nèi)皮干細胞的增殖；而抑制Wif1可以挽救Zeb1缺失引起的內(nèi)皮干細胞持續(xù)增殖。更重要的是，在進入靜息狀態(tài)的發(fā)育階段通過體內(nèi)局部注射NGS來激活Wnt/β-catenin信號通路可以有效改善Zeb1突變體的血管發(fā)育缺陷。該項工作揭示了Zeb1作為血管發(fā)育過程中的重要檢查點，通過Zeb1-Wif1-Wnt/β-catenin信號軸來調(diào)控內(nèi)皮干細胞的活性狀態(tài)，確保血管穩(wěn)態(tài)的建立。同時，提供了一種新的Wnt/β-catenin信號的藥理學激活作為潛在治療血管增生類疾病的方法。