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    漸進(jìn)式缺血后適應(yīng)對急性ST段抬高型心肌梗死患者心臟自主神經(jīng)功能的保護(hù)作用

    2022-07-06 02:28:12韓增雷孫學(xué)玉王修衛(wèi)王慶久
    中國介入心臟病學(xué)雜志 2022年6期
    關(guān)鍵詞:漸進(jìn)式術(shù)式線粒體

    韓增雷 孫學(xué)玉 王修衛(wèi) 王慶久

    對急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)開通梗死相關(guān)血管尤為重要[1]。但開通梗死相關(guān)血管時(shí)會出現(xiàn)心肌缺血再灌注損傷,引起非預(yù)期的致死性再灌注損傷,導(dǎo)致再灌注心律失常、心肌結(jié)構(gòu)及功能損傷、心肌梗死面積擴(kuò)大等嚴(yán)重并發(fā)癥[2-3]。如何減輕心肌缺血再灌注損傷已成為目前研究的熱點(diǎn)。心肌缺血再灌注損傷最常見的表現(xiàn)形式為再灌注心律失常,是指冠狀動脈內(nèi)血栓形成后以自溶或藥物溶栓、經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)等方法使閉塞的冠狀動脈再通及緩解冠狀動脈痙攣等恢復(fù)心肌再灌注時(shí)所致的心律失常,常發(fā)生在冠狀動脈再通的瞬間。急性心肌梗死常伴隨心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能受損[4]。心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)異常與惡性心律失常、嚴(yán)重心力衰竭、心原性休克甚至猝死等嚴(yán)重心血管事件有關(guān)[5]。一些臨床研究顯示,缺血后適應(yīng)可減輕心肌缺血再灌注損傷[6-7]。缺血后適應(yīng)對心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)影響的研究較少。本研究在STEMI患者行急診PCI中應(yīng)用漸進(jìn)式缺血后適應(yīng)術(shù)式,探討其對心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響及臨床意義。

    1 對象與方法

    1.1 研究對象

    選擇121例2019年3月至2020年9月在青島市第八人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的STEMI患者(均行急診PCI),均符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):發(fā)病至急診PCI時(shí)間>12 h,進(jìn)門至球囊擴(kuò)張時(shí)間>90 min;側(cè)支循環(huán)開通或血管未完全閉塞;開通梗死相關(guān)血管為左主干/多支血管病變;嚴(yán)重心力衰竭、心原性休克;心肌梗死史,行PCI/冠狀動脈旁路移植術(shù)史;心房顫動/心房撲動、病竇綜合征;血液病史;嚴(yán)重肝/腎功能不全;近期(<6個(gè)月)有重大手術(shù)史或嚴(yán)重外傷史。本研究經(jīng)青島市第八人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

    1.2 研究分組

    采取隨機(jī)數(shù)字法將納入的121例患者分為對照組(60例)和試驗(yàn)組(61例)。對照組行常規(guī)PCI;試驗(yàn)組在導(dǎo)絲通過開通梗死相關(guān)血管后,即刻給予漸進(jìn)式缺血后適應(yīng)術(shù)式處理,再置入支架。

    1.3 研究方法[9-10]

    符合入選要求的所有患者術(shù)前均即刻嚼服阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健公司)300 mg及替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司)180 mg或氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司]300/600 mg,并給予他汀、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑等常規(guī)藥物治療。由冠狀動脈介入手術(shù)團(tuán)隊(duì)先行冠狀動脈造影(首選橈動脈路徑),根據(jù)心電圖及造影檢查結(jié)果確定開通梗死相關(guān)血管,血管開通后根據(jù)靶血管病變程度,行規(guī)范PCI(根據(jù)《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》標(biāo)準(zhǔn)[11])。若為多支病變,則先處理開通梗死相關(guān)血管,擇期處理其他病變血管。

    1.3.1 漸進(jìn)式缺血后適應(yīng)術(shù)式 工作導(dǎo)絲通過開通梗死相關(guān)血管,預(yù)擴(kuò)張球囊開通梗死相關(guān)血管瞬間即刻計(jì)時(shí),預(yù)擴(kuò)張球囊以6~8 atm(1 atm=101.325 kPa)充分阻塞開通梗死相關(guān)血管前向血流,然后撤壓,常規(guī)進(jìn)行4個(gè)周期球囊阻塞/撤壓(60 s/15 s,60 s/30 s,30 s/30 s,15 s/30 s),待冠狀動脈內(nèi)壓力及心率穩(wěn)定后再置入支架。

    1.3.2 心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能評估標(biāo)準(zhǔn)[12]交感神經(jīng)過度興奮的指標(biāo)為:竇性心率≥100次/分,伴或不伴血壓升高;或者動脈血壓≥140/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、不伴竇性心動過速。迷走神經(jīng)過度興奮的指標(biāo)為:竇性心率≤60次/分,或者高度房室傳導(dǎo)阻滯、伴或不伴動脈血壓<90/60 mmHg。

    1.4 觀測指標(biāo)[13]

    (1)兩組患者術(shù)后再灌注心律失常例數(shù),交感神經(jīng)興奮及迷走神經(jīng)興奮例數(shù);(2)兩組術(shù)后1周測24 h動態(tài)心電圖,分析竇性心率震蕩指標(biāo):震蕩初始,震蕩斜率;心率變異性參數(shù):平均R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差,每5 min平均R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差;(3)測定術(shù)前、術(shù)后血清肌鈣蛋白T、N末端B型腦鈉肽前體、超敏C反應(yīng)蛋白等;(4)兩組術(shù)后1周、4周測量超聲心動圖左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions,LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDd)等參數(shù);(5)記錄兩組患者術(shù)后4周內(nèi)主要不良心血管事件[major adverse cardiovascular events,MACE,包括死亡、嚴(yán)重心律失常(心室顫動、室性心動過速、高度房室傳導(dǎo)阻滯、竇性停搏等)、急性心力衰竭、再發(fā)心肌梗死/心絞痛]。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    所有數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料行正態(tài)分布檢測,以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示。計(jì)量資料組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)不同時(shí)段重復(fù)測量數(shù)據(jù)比較采用組內(nèi)配對t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)。顯著性檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組患者基線資料比較

    兩組患者年齡、性別、吸煙史、合并疾?。ǜ哐獕翰 ?型糖尿病、高脂血癥等)、術(shù)前血壓、心率、梗死相關(guān)血管分布等比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05,表1)。

    表1 兩組患者基線資料比較

    2.2 兩組患者術(shù)后指標(biāo)比較

    兩組患者再灌注心律失常、交感神經(jīng)興奮及迷走神經(jīng)興奮比例比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);24 h動態(tài)心電圖(震蕩初始、震蕩斜率、平均R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差及每5 min平均R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差)比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001);術(shù)后血清肌鈣蛋白T、N末端B型腦鈉肽前體及超敏C反應(yīng)蛋白比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001,表2)。

    表2 兩組患者術(shù)后指標(biāo)比較

    2.3 兩組患者術(shù)后1周、術(shù)后4周超聲心動圖指標(biāo)比較

    兩組患者術(shù)后1 周超聲心動圖指標(biāo)(LVEF、LVEDd)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05,表3),但術(shù)后4周對照組與試驗(yàn)組LVEF[(48.08±10.17)%比(52.06±11.76)%,P=0.0 4 9]、LV E D d[(50.4 3±5.2 2)m m比(48.32±5.50)mm,P=0.033]比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對照組術(shù)后4周與術(shù)后1周LVEF比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.929,P=0.355),但LVEDd比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.966,P=0.004)。試驗(yàn)組術(shù)后4周與術(shù)后1周LVEF比較(t=2.154,P=0.033)、LVEDd比較(t=3.905,P<0.001),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    表3 兩組患者術(shù)后1 周、術(shù)后4 周超聲心動圖指標(biāo)比較(±s)

    表3 兩組患者術(shù)后1 周、術(shù)后4 周超聲心動圖指標(biāo)比較(±s)

    注:LVEF,左心室射血分?jǐn)?shù);LVEDd,左心室舒張末期內(nèi)徑。

    項(xiàng)目對照組(60 例) 試驗(yàn)組(61 例)t 值P 值術(shù)后1 周LVEF(%) 46.35±10.22 47.61±11.050.651 0.516 LVEDd(mm) 53.37± 5.63 52.17± 5.391.198 0.233術(shù)后4 周LVEF(%)48.08±10.1752.06±11.761.990 0.049 LVEDd(mm) 50.43± 5.22 48.32± 5.502.164 0.033

    2.4 兩組患者術(shù)后4周內(nèi)MACE發(fā)生率比較

    試驗(yàn)組患者M(jìn)ACE發(fā)生率顯著低于對照組(14.8%比36.7%,P=0.006),并且嚴(yán)重心律失常發(fā)生率(6.6%比20.0%,P=0.029)、急性心力衰竭發(fā)生率(4.9%比16.7%,P=0.037)均顯著低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

    表4 兩組患者術(shù)后4 周內(nèi)MACE 發(fā)生情況比較[例(%)]

    3 討論

    心肌缺血再灌注損傷是急性心肌梗死患者開通梗死相關(guān)血管實(shí)現(xiàn)再灌注治療時(shí),出現(xiàn)的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、能量代謝障礙等病理生理反應(yīng),引起不可逆細(xì)胞凋亡和壞死[14]。心肌缺血再灌注損傷普遍存在,影響再灌注效果及預(yù)后。心肌缺血再灌注損傷主要會導(dǎo)致以下嚴(yán)重后果: 再灌注心律失常、微血管阻塞、心肌頓抑、致死性心肌再灌注損傷[14-15]。研究發(fā)現(xiàn)心肌缺血再灌注損傷主要出現(xiàn)在缺血再灌注早期,中晚期并無此現(xiàn)象,提示應(yīng)在早期進(jìn)行干預(yù)[16]。心肌缺血再灌注損傷涉及多種機(jī)制,其中線粒體損傷機(jī)制最受重視,線粒體與心肌缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡密切相關(guān)[17]。研究發(fā)現(xiàn)線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔和線粒體腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)敏感性鉀通道是保護(hù)作用效應(yīng)器,線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔的開放是導(dǎo)致心肌缺血再灌注損傷心肌細(xì)胞凋亡/死亡的關(guān)鍵;當(dāng)線粒體基質(zhì)ATP不足時(shí),線粒體ATP敏感性鉀通道開放,膜鉀通道內(nèi)流增加,增加膜電位穩(wěn)定性,呼吸鏈活性顯著增強(qiáng),調(diào)節(jié)氧自由基生成和鈣超載的能力,介導(dǎo)抑制心肌細(xì)胞凋亡[18-20]。

    在梗死相關(guān)血管開通即刻重復(fù)數(shù)次間斷的缺血再灌注措施,提高心肌對較長時(shí)間缺血再灌注的耐受性,從而減輕心肌缺血再灌注損傷,即缺血后適應(yīng)[16]。缺血后適應(yīng)是改良的再灌注方法,經(jīng)過多級聯(lián)反應(yīng),減輕炎癥、促進(jìn)內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)釋放、激活保護(hù)激酶通路、抑制線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔的開放、促進(jìn)線粒體ATP敏感性鉀通道激活開放,降低線粒體膜電位,減少鈣超載,維持線粒體膜電位及代謝穩(wěn)態(tài),發(fā)揮心肌保護(hù)作用[19-20]。臨床發(fā)現(xiàn)常規(guī)缺血后適應(yīng)的效果尚不理想[21];缺血后適應(yīng)的效果與缺血后適應(yīng)操作時(shí)機(jī)、缺血再灌注持續(xù)時(shí)間及循環(huán)次數(shù)等有關(guān)[22-23]。缺血后適應(yīng)需在線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔、線粒體ATP敏感性鉀通道開放時(shí)間窗內(nèi)盡快實(shí)施才有效,梗死相關(guān)血管開通1 min內(nèi)即刻實(shí)施缺血后適應(yīng)尤為關(guān)鍵;盡量延長球囊堵塞時(shí)間、縮短再灌注時(shí)間,可以模擬減阻線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔的開放,促進(jìn)線粒體ATP敏感性鉀通道開放,限制鈣超載和氧自由基生成,使細(xì)胞保護(hù)作用在線粒體上達(dá)到最好。近期研究顯示,漸進(jìn)式缺血后適應(yīng)術(shù)式較常用缺血后適應(yīng)術(shù)式可更大程度激活磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)l/2,而抑制磷酸化應(yīng)激活化蛋白激酶及磷酸化p38MAPK(p38/JNK MAPK),明顯抑制線粒體凋亡,減輕炎癥反應(yīng),減輕心肌細(xì)胞膜損傷,從而更好地保護(hù)心臟[24-26]。因此,我們采用漸進(jìn)式缺血后適應(yīng)術(shù)式,在再灌注時(shí)間窗即刻實(shí)施,調(diào)整缺血再灌注時(shí)間,采用4個(gè)周期球囊缺血再灌注(60 s/15 s,60 s/30 s,30 s/30 s,15 s/30 s),延長初始缺血時(shí)間、縮短初始再灌注時(shí)間,漸進(jìn)式刺激,更有利于減輕心肌缺血再灌注損傷而保護(hù)心肌。

    目前發(fā)現(xiàn),再灌注心律失常與再灌注后心肌細(xì)胞內(nèi)氧自由基爆發(fā)、鈣超載、細(xì)胞膜電位變化等因素有關(guān),觸發(fā)活動和折返是再灌注心律失常的主要機(jī)制[27]。另外炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)可使冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞腫脹,影響冠狀動脈流速,并使心臟交感神經(jīng)過度激活;超敏C反應(yīng)蛋白可加重內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。在開通梗死相關(guān)血管再通后,多在1 min內(nèi)出現(xiàn)再灌注心律失常,引起血流動力學(xué)障礙,導(dǎo)致多器官功能障礙,甚至猝死。STEMI患者惡性心律失常、猝死發(fā)生率較高,而自主神經(jīng)功能紊亂是觸發(fā)器[28]。心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡可導(dǎo)致缺血性室性心律失常,這種失衡主要表現(xiàn)為“交感神經(jīng)過度激活”和(或)“迷走神經(jīng)活性降低”[29]。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中最容易出現(xiàn)再灌注心律失常的是右冠狀動脈病變,其次是左前降支病變,然后是左回旋支病變。右冠狀動脈病變多引起迷走神經(jīng)過度激活,出現(xiàn)血壓降低、心率減慢、緩慢性心律失常甚至心室顫動;左前降支病變多引起交感神經(jīng)過度激活,導(dǎo)致微血管收縮、內(nèi)皮細(xì)胞受損,出現(xiàn)血壓增高、心率增快,誘發(fā)缺血性室性心律失常;左回旋支病變因“冠狀動脈左右優(yōu)勢”不同,可表現(xiàn)為交感神經(jīng)或迷走神經(jīng)過度興奮[30]。通過自主神經(jīng)干預(yù)可促進(jìn)自主神經(jīng)再平衡,起到防治再灌注心律失常的作用[31]。心臟自主神經(jīng)功能可通過心率震蕩、心率變異性來體現(xiàn);震蕩斜率與心臟迷走神經(jīng)張力有關(guān),而震蕩初始與交感神經(jīng)調(diào)節(jié)有關(guān)[13]。

    缺血后適應(yīng)可以減少氧自由基生成,降低線粒體通透性,避免微血管阻塞和心肌細(xì)胞凋亡。本研究結(jié)果顯示,漸進(jìn)式缺血后適應(yīng)治療可以改善心率震蕩和心率變異性,明顯減少術(shù)后交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)過度興奮的發(fā)生率,促進(jìn)心臟自主神經(jīng)功能恢復(fù),降低MACE發(fā)生率。其機(jī)制可能是穩(wěn)定梗死區(qū)存活或頓抑心肌的膜電位,減少鈣超載、炎性反應(yīng),抑制心肌的壞死與凋亡等。另外,漸進(jìn)式缺血后適應(yīng)模式更明顯降低超敏C反應(yīng)蛋白,減輕心肌缺血再灌注損傷導(dǎo)致的炎癥反應(yīng);明顯降低血清肌鈣蛋白T及N末端B型腦鈉肽前體峰值水平,提高LVEF并降低LVEDd,說明漸進(jìn)式缺血后適應(yīng)術(shù)式具有保護(hù)心肌、改善心功能的作用。

    本研究的局限性為單中心研究,分組簡單,樣本量少、觀察時(shí)間短,尚待進(jìn)一步大樣本、多中心、長時(shí)間的臨床觀察。

    綜上所述,在對STEMI患者行急診PCI過程中,實(shí)施漸進(jìn)式缺血后適應(yīng)術(shù)式可減少術(shù)后再灌注心律失常,降低交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)的興奮性,促進(jìn)心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù),保護(hù)心肌,減輕心肌缺血再灌注損傷,從而使患者獲益。

    利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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