糖皮質(zhì)激素聯(lián)合來氟米特治療IgA腎病患者的臨床效果評價

曹坤?王振

摘? 要：目的? 研究糖皮質(zhì)激素聯(lián)合來氟米特治療IgA腎病患者的臨床效果。方法? 選取平邑縣人民醫(yī)院2020年1月～2021年1月收治的100例IgA腎病患者為研究對象，采用抽簽法分為常規(guī)組和實驗組，每組50例。常規(guī)組采用潑尼松治療，實驗組實施糖皮質(zhì)激素聯(lián)合來氟米特治療。觀察比較24 h尿蛋白定量、血清肌酐、收縮壓、舒張壓、腎小球濾過率（GFR）、尿血管細胞黏附分子-1 （VCAM-1）、Toll樣受體-9蛋白（TLR-9）指標，治療效果，臨床癥狀各項指標等。結(jié)果? 治療后，兩組患者的各項指標都較治療前有所改善，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且與常規(guī)組比，實驗組24 h尿蛋白定量、收縮壓、舒張壓、GFR、VCAM-1、TLR-9改善更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。實驗組的住院時間、癥狀改善時間、癥狀消失時間均明顯比常規(guī)組短，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。實驗組治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論? 在治療IgA腎病患者過程中，實施糖皮質(zhì)激素聯(lián)合來氟米特治療，取得了良好的效果，有助于改善患者24 h尿蛋白，縮短治療時間，提高治愈率，值得在臨床應用。

關(guān)鍵詞：糖皮質(zhì)激素;來氟米特;IgA腎病

中圖分類號：R69 文獻標識碼：A 文章編號：1009-8011（2022）-12-000-04

Clinical Evaluation of Glucocorticoid Combined with Leflunomide in the Treatment forPatientswith IgA Nephropathy

CAO Kun? WANG Zhen

（Department of Nephrology， Pingyi County Peoples Hospital， Shandong Linyi， 273300， China）

Abstract： Objective? To study the clinical effect of glucocorticoid combined with leflunomide on patients with IgA nephropathy. Methods? A total of 100 patients with IgA nephropathy admitted to Pingyi County Peoples Hospital were divided into 50 cases in each group by drawing lots from January 2020 to January 2021. The routine group was treated with prednisone， while the experimental group was treated with glucocorticoid combined with leflunomide. 24-hour urine protein quantity， serum myotoxicity， systolic blood pressure， diastolic blood pressure， glomerular filtration rate （GFR）， urinary vascular cell adhesion molecule-1 （VCAM-1）， Toll-like receptor-9 protein （TLR-9） were observed and compared; Treatment effect， clinical symptoms and other indicators were also evaluated and compared. Results? After treatment， the indexes of the two groups were improved，with significant differences（P<0.05）， and the 24-hour urinary protein quantity， systolic blood pressure， diastolic blood pressure， GFR， VCAM-1， TLR-9 group were significantly different in the experimental group（P<0.05）. The average hospitalization time， symptom improvement time and symptom disappearance time of the experimental group were significantly shorter than those of the conventional group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The effective rate of the experimental group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion? Glucocorticoid combined with leflunomide in the treatment of patients with IgA nephropathy has achieved good results， which is helpful to improve the 24-hour urinary protein and plasma albumin， shorten the treatment time and improve the cure rate， which is worthy of clinical application.E547B914-5544-40F2-B110-3C9BEBD0CE74

Keywords： glucocorticoid; leflunomide; IgA nephropathy

世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球腎炎就是IgA腎病[1-2]。IgA腎病又被稱為Berger病，主要癥狀是明顯的蛋白尿（1～2 g/d）伴高血壓、低蛋白血癥和水腫，病理特點為在患者腎小球系膜區(qū)域內(nèi)存在以IgA為主的免疫球蛋白，呈現(xiàn)顆粒狀或者團狀沉淀[3-4]。IgA腎病在腎小球系膜區(qū)有免疫復合物，主要為IgA。本病發(fā)病率占全國腎小球發(fā)病率的40.0%～47.2%，亦是引發(fā)腎小球源性血尿的主要危險因素，在我國該病屬于高發(fā)疾病，尿檢結(jié)果呈現(xiàn)持續(xù)性異常，倘若得不到有效控制，會嚴重威脅生命，故積極有效的治療方案對IgA腎病患者而言意義重大[5]。部分患者有腎病綜合征或急性腎炎綜合征，有大量蛋白尿，治療相對復雜，預后較差。導致IgA腎病的發(fā)病原因有很多種，現(xiàn)在臨床上沒有明確的統(tǒng)一治療方法。糖皮質(zhì)激素屬于激素類藥物，而來氟米特屬于新型免疫抑制劑，兩者聯(lián)合治療IgA腎病的效果需進一步證實[6-7]。本次研究選取平邑縣人民醫(yī)院2020年1月～2021年1月收治的100例IgA腎病患者作為研究對象，采用兩種方法治療IgA腎病患者，取得了良好的效果，現(xiàn)報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取平邑縣人民醫(yī)院2020年1月～2021年1月收治的100例IgA腎病患者為研究對象，采用抽簽法，50例單數(shù)為常規(guī)組、50例雙數(shù)為實驗組。常規(guī)組患者中男性29例，女性21例;年齡22～55歲，平均年齡（35.56±5.44）歲;病程1～8年，平均病程（4.01±1.12）年;輕度系膜增生性IgA腎病9例，局灶增生性IgA腎病15例，局灶增生硬化性IgA腎病16例，局灶增生壞死性IgA腎病10例。實驗組患者中男性28例，女性22例;年齡22～56歲，平均年齡（35.56±5.44）歲;病程1～9年，平均病程（4.07±1.03）年;輕度系膜增生性 IgA腎病8例，局灶增生性IgA腎病14例，局灶增生硬化性IgA腎病16例，局灶增生壞死性IgA腎病12例。兩組患者一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。兩組患者和家屬都對本研究內(nèi)容知曉并簽署知情同意書，本研究經(jīng)平邑縣人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批。

1.2? 納入與排除標準

納入標準：①符合原發(fā)性IgA腎病的診斷標準，24 h測定尿蛋白量大于1 g[8];②Lee氏病理分級超過Ⅲ級; ③患者血壓≤140/90 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa）。

排除標準：①對本次試驗藥物過敏的患者;②近期有過免疫抑制治療的患者;③嚴重合并性疾病患者。

1.3? 方法

常規(guī)組：采用潑尼松（生產(chǎn)企業(yè)：浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207，規(guī)格：5 mg×100粒），0.5 mg/kg，連續(xù)使用8周后減量，每2周減量5 mg，口服。

研究組：采用來氟米特（生產(chǎn)企業(yè)：福建匯天生物藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050175，規(guī)格：10 mg×30片），50 mg/d，

早上給藥，連續(xù)使用3 d，3 d后減少劑量，改為20 mg/d，口服;增加0.5 mg/kg潑尼松治療，連續(xù)使用8周后，每2周減量5 mg，口服。

兩組同時進行飲食、調(diào)脂、抗凝等治療。用藥階段禁止與其他類型的免疫抑制藥物聯(lián)合使用。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、抗凝劑和中藥等能夠同時使用。ACEI使用的鹽酸貝那普利片（北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20030514，規(guī)格：10 mg×14粒）10 mg/d和ARB使用的纈沙坦（生產(chǎn)企業(yè)：北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20040217，規(guī)格：80 mg×7粒）80 mg/d的劑量兩組相同。血壓控制目標<130/80 mm Hg，收縮壓不低于90 mm Hg，舒張壓不低于60 mm Hg，如血壓達不到控制目標，鹽酸貝那普利增加到20 mg/d。

1.4? 觀察指標

1.4.1? 記錄對比兩組患者治療前和治療后6個月各項指標的變化情況

包括記錄24 h尿蛋白定量，測定血清肌酐，檢測收縮壓、舒張壓水平，采用CKD-EPI公式計算腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR），測定尿血管細胞黏附分子-1 （vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、Toll樣受體-9蛋白（Toll-like receptors-9，TLR-9）等。

1.4.2? 對比兩組患者的治療效果

顯效：血肌酐、尿蛋白等改善80%以上，癥狀體征改善;有效：血肌酐、尿蛋白等改善 30%～80%;無效：未達到上述標準?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/單組總例數(shù)×100%。

1.4.3? 兩組患者的臨床指標各項比較

包括兩組患者住院時間、癥狀改善時間、癥狀消失時間。

1.4.4? 兩組的不良反應發(fā)生情況比較

包括肝功能異常、惡心嘔吐、干咳。不良反應發(fā)生率=每項不良反應發(fā)生例數(shù)之和/單組總例數(shù)×100%。

1.5? 統(tǒng)計學分析

使用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結(jié)果

2.1? 對比兩組患者治療前和治療6個月后各項指標變化情況E547B914-5544-40F2-B110-3C9BEBD0CE74

治療前，兩組患者各指標對比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的各項指標均有所改善（P<0.05），且實驗組24 h尿蛋白定量減少，收縮壓和舒張壓降低得比常規(guī)組更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2? 治療前后GFR、VCAM-1、TLR-9變化情況

治療前，兩組患者的GFR、VCAM-1、TLR-9指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但治療后實驗組患者的GFR上升比常規(guī)組更多，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而實驗組患者的VCAM-1、TLR-9下降比常規(guī)組更多，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3? 對比兩組患者住院時間、癥狀改善時間、癥狀消失時間

實驗組患者的住院時間、癥狀改善時間、癥狀消失時間均短于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4? 兩組的治療效果比較

實驗組治療有效率高于常規(guī)組，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5? 兩組不良反應發(fā)生情況比較

兩組的不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

3? 討論

IgA腎病目前還沒有特殊的治療方法，但15%～40%的IgA腎病患者最終進入終末期腎衰竭，故對IgA腎病患者進行及時、有效的治療是必要的。給予能阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物仍然是非免疫抑制治療的主要手段。此外，免疫抑制治療也是藥物治療的重要類型。臨床中廣泛應用的免疫抑制劑種類繁多，部分藥物價格非常昂貴，大多數(shù)患者受到家庭經(jīng)濟的壓力，無法負擔，故具有臨床應用局限性。而較為價廉的環(huán)磷酰胺，其應用后不僅治療療效不盡如人意，且不良反應明顯。來氟米特是一種具有抗增殖活性的異唑類，能夠使嘧啶核苷酸的從頭合成受到抑制，機制是經(jīng)過代謝形成A771726，使得二氫乳酸脫氫酶活性受到抑制，切斷淋巴細胞信號和核轉(zhuǎn)錄[9-10]。它還具有強大的抗炎作用，最早用于類風濕性關(guān)節(jié)炎，后來用于減少器官移植后免疫系統(tǒng)排斥反應、治療狼瘡腎病等，其臨床效果好、價格合理，能被患者接受[11-12]。本次研究中采用的來氟米特，其主要功效是降低尿蛋白水平，在短時間內(nèi)應用后，具有安全性高的優(yōu)勢，且該藥物經(jīng)濟，利于廣泛使用。部分動物相關(guān)研究指出[13-14]，將來氟米特應用至腎病大鼠中，具有減少腎臟損傷的作用。口服后的藥物分解代謝途徑有經(jīng)肝臟、經(jīng)胃腸道，其代謝后的產(chǎn)物即丙二酸次氮酰胺，會在大鼠的肝組織、腎組織、皮膚等廣泛分布，并起到治療的功效。來氟米特在抑制細胞黏附分子表達方面優(yōu)勢突出，不僅能夠抑制炎性細胞附壁，亦能抑制炎癥因子的分泌，故具有抑制炎性反應的目的[15-16]。相關(guān)研究中[17-18]，將來氟米特+糖皮質(zhì)激素應用至進展性IgA腎病中，從VCAM-1的結(jié)果來看效果理想，經(jīng)過6個月的治療，VCAM-1被明顯抑制，且水平低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。來氟米特可以選擇性抑制二氫乳酸脫氫酶活性，進而控制和抑制嘧啶的生成，進而抑制淋巴細胞（T細胞或B細胞）的活躍度，最終減少生成免疫球蛋白數(shù)量以改善IgA腎病機體炎癥反應，而患者則表現(xiàn)為GFR水平提升，以及尿VCAM-1水平降低、TLR-9水平降低。其他學者將其應用至系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎的治療當中，發(fā)現(xiàn)患者在應用該藥后尿蛋白水平明顯減低，應用期間無血尿等不良反應發(fā)生，也證明來氟米特具有一定的安全性，且臨床應用價值較高[19]。本次研究中，將其與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應用后發(fā)現(xiàn)，IgA腎病患者的腎功能減退癥狀得到較為明顯的延緩效果，且無不良反應發(fā)生。

本次研究中將糖皮質(zhì)激素與來氟米特（免疫抑制劑）聯(lián)合使用，結(jié)果表明能夠明顯減少IgA腎病患者尿蛋白，有助于免疫功能的改善，抑制細胞黏附分子和炎癥細胞的炎癥反應，能夠阻止抗體出現(xiàn)，提示兩種藥物可相互配合，發(fā)揮其更加理想的治療療效，對改善IgA腎病患者的炎癥免疫能力更加突出，最終改善和恢復其腎功能。

綜上所述，在治療IgA腎病患者過程中，實施糖皮質(zhì)激素聯(lián)合來氟米特聯(lián)合治療，取得了良好的效果，有助于改善患者24 h尿蛋白、血壓水平情況，縮短治療時間，提高治愈率，值得在臨床應用。

參考文獻

[1]Monteiro R C， Berthelot L. Role of gut–kidney axis in renal diseases and IgA nephropathy[J]. Current opinion in gastroenterology，2021，37（6）： 565-571.

[2]符月琴，白濤.來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療IgA腎病的Meta分析[J].中國藥物與臨床，2017，17（5）：745-748.

[3]Monteiro R C. Recent advances in the physiopathology of IgA nephropathy[J]. Nephrologie & therapeutique，2018，14：S1-S8.

[4]朱巧紅，畢光宇，劉翠蘭，等.來氟米特聯(lián)合中劑量糖皮質(zhì)激素治療對IgA腎病患者血尿及其eGFR的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志， 2020，21（10）：56-58.

[5]趙敬安，紀燕.來氟米特聯(lián)合中等劑量潑尼松治療IgA腎病的臨床療效及對血清ICAM-1 MCP-1 TGF-β1的影響[J].河北醫(yī)學，2018， 24（6）：914-918.

[6]馮玲，許曉麗，劉瓊，等.來氟米特聯(lián)合中等劑量潑尼松治療IgA腎病的臨床效果及安全性分析[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2018，30（9）：97-100.E547B914-5544-40F2-B110-3C9BEBD0CE74

[7]馮玲，許曉麗，劉瓊，等.來氟米特聯(lián)合潑尼松治療IgA腎病療效觀察[J].醫(yī)學臨床研究，2018，35（11）：2249-2251.

[8]中華醫(yī)學會. 臨床技術(shù)操作規(guī)范：腎臟病學分冊[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2009：182.

[9]董吉，王緒明，王金平，等.來氟米特聯(lián)合小劑量潑尼松治療增殖性IgA腎病效果觀察[J].山東醫(yī)藥，2017，28（9）：57-59.

[10]王全勝，劉永梅，夏江莉，等.潑尼松聯(lián)合來氟米特治療IgA腎病的臨床療效及對患者血清VEGF及MMP-9水平的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2019，19（8）：147-150，168.

[11]馬春成，顏玲，申旺，等.尿血安合劑聯(lián)合來氟米特治療IgA腎病安全性及對患者VEGF，NF-κB表達的影響[J].陜西中醫(yī)，2018，30（6）：739-742.

[12]程小麗，楊世峰，師鎖江，等.潑尼松聯(lián)合來氟米特治療IgA腎病的近遠期療效觀察[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2020，32（4）：66-69.

[13]鹿旸，曾慶亞，李平，等.來氟米特在腎臟疾病中的應用進展[J].醫(yī)學綜述，2019，25（2）：150-154.

[14]朱明志，鐘瑞瓊，童瑜.不同治療方案應用于IgA腎病患者中的效果分析[J].臨床腎臟病雜志，2019，19（7）：512-515.

[15]李自華， 隋艷斐. 替米沙坦治療原發(fā)性IgA腎病患者的臨床效果[J]. 國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報，2021，27（17）：2748-2750.

[16]李湛， 解新芳， 張雪，等. IgA腎病患者血漿抗糖抗體的測定及其與臨床病理指標的相關(guān)性[J]. 中華腎臟病雜志，2019，35（2）：81-87.

[17]趙爽. IgA腎病并發(fā)高血壓的影響因素分析[J]. 當代醫(yī)學，2021， 27（1）：123-124.

[18]宋康，褚以德，姚勇利，等.來氟米特治療糖尿病腎病蛋白尿的療效觀察[J].重慶醫(yī)學，2015，44（23）：3274-3276.

[19]李登峰，任金香.醋酸潑尼松聯(lián)合來氟米特治療 IgA 腎病的臨床觀察[J].中國藥房，2016，27（8）：1118-1120.

作者簡介：曹坤（1983.8-），男，漢族，籍貫：山東省臨沂市，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：臨床醫(yī)學。E547B914-5544-40F2-B110-3C9BEBD0CE74