全植入式鞘內藥物輸注系統(tǒng)治療難治性癌痛患者的鎮(zhèn)痛療效及其不良反應

高翃 胡鵬濤 崔敬祿 黃佳彬 廖翔 蔣勁 熊東林

[摘要] 目的 觀察全植入式鞘內藥物輸注系統(tǒng)治療難治性癌痛患者疼痛的療效及其不良反應。方法? 選擇2018年6月至2020年12月華中科技大學協(xié)和深圳醫(yī)院收治的41例確診晚期惡性腫瘤伴難治性癌痛患者為觀察對象，對其在常規(guī)全身麻醉或椎管內麻醉聯(lián)合局部麻醉下進行全植入式椎管內藥物輸注系統(tǒng)，按照嗎啡口服量300 mg=靜脈量100 mg=硬膜外腔用量10 mg=鞘內用量1 mg給藥。評價全植入式鞘內藥物輸注系統(tǒng)對患者的視覺模擬評分（VAS）、生活質量影響及記錄其不良反應情況。結果? 術前患者的VAS評分為（7.29±0.22）分，術后3 d患者的VAS評分緩解至（3.78±0.15）分，疼痛程度較治療前明顯降低（t=13.21，P<0.01）;全植入式鞘內藥物輸注系統(tǒng)植入術后患者疼痛緩解明顯，生活質量評分較前明顯升高（P<0.01），大部分患者在術后1周緩解為輕中度疼痛;31例（73.8%）患者在2周后隨訪疼痛程度為輕度（VAS≤3分），其余患者均為中度疼痛;隨訪30 d，28例患者（66.7%）疼痛程度為輕度，3例患者進展為中度疼痛;植入1個月后，惡心、嘔吐、便秘、尿潴留患者人數(shù)分別為6例、6例、7例、0例，植入后惡心、便秘不良反應患者較前明顯減少（P<0.05）。 結論? 全植入式鞘內藥物輸注系統(tǒng)能快捷、有效、安全地緩解患者的癌痛程度。

[關鍵詞] 難治性癌痛;全植入式;鞘內藥物輸注系統(tǒng);療效分析

[中圖分類號] R730.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）13-0086-04

[Abstract] Objective To observe the efficacy and adverse reactions of total implantable intrathecal infusion system in the treatment of cancer pain in patients with refractory cancer pain. Methods A total of 41 patients with advanced malignant tumors and refractory cancer pain admitted to Huazhong University of Science and Technology Union Shenzhen Hospital from June 2018 to December 2020 were selected as the observation subjects. They underwent totally implantable spinal drug infusion system under routine general anesthesia or spinal anesthesia combined with local anesthesia， which was administered according to morphine oral dose 300 mg=intravenous dose 100 mg=epidural dose 10 mg=intrathecal dose 1 mg. The effect of totally implantable intrathecal drug infusion system on the visual analogue scale （VAS）， quality of life was evaluated. And the adverse reactions were recorded. Results The VAS score of the patients was （7.29±0.22）points before surgery and （3.78±0.15） points 3 days after surgery. The degree of pain was lower than that before treatment （t=13.21， P<0.01）. After implantation of totally implantable intrathecal drug infusion system， the patient′s pain was significantly relieved， and the quality of life score was significantly higher than before （P<0.01）. All patients had mild to moderate pain relief one day after surgery. Thirty-one patients （73.8%） had mild pain （VAS≤3 points） during follow-up after two weeks， and the remaining patients had moderate pain. Thirty days after implantation， 28 patients （66.7%） had mild pain， and three patients progressed to moderate pain. One month after implantation， the number of patients with nausea， vomiting， constipation， and urinary retention was 6， 6， 7， and 0， respectively. The adverse reactions of nausea and constipation after implantation were significantly reduced than before （P<0.05）. Conclusion Totally implantable intrathecal drug infusion system can relieve cancer pain quickly， effectively and safely.

[Key words] Refractory cancer pain; Totally implantable; Intrathecal drug infusion system; Efficacy analysis

癌痛為晚期惡性腫瘤的主要癥狀之一，其中約56%的癌痛患者為中重度疼痛[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織三階梯鎮(zhèn)痛治療原則和美國國家綜合癌癥網的成人癌痛指南[2]顯示，80%～90%的癌痛能夠通過規(guī)范、有效的治療得以緩解[1，3]。但仍有10%～20%[4-5]的患者疼痛屬于難治性癌痛，通過常規(guī)的藥物治療效果欠佳[6]。難治性癌痛定義為，由腫瘤本身或腫瘤治療相關因素導致的中、重度疼痛，經過規(guī)范化藥物治療1～2周，患者疼痛緩解仍不滿意或出現(xiàn)不可耐受的藥物不良反應。而長期癌痛不能及時控制，會增加患者的痛苦，影響其生活質量。目前主要的鎮(zhèn)痛藥物仍以阿片類為主。與普通的鎮(zhèn)痛措施相比，雖然椎管內輸注與普通給藥方式相比可顯著提高患者的生活質量[7]，但安全性仍存在很大爭議[8]。本研究選擇2018年6月至2020年12月華中科技大學協(xié)和深圳醫(yī)院收治的確診晚期惡性腫瘤伴難治性癌痛患者41例，以探討全植入式鞘內輸注系統(tǒng)治療難治性癌痛患者的鎮(zhèn)痛療效及其不良反應，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年6月至2020年12月華中科技大學協(xié)和深圳醫(yī)院收治的41例確診晚期惡性腫瘤伴難治性癌痛患者為觀察對象，納入標準[9]：①阿片類藥物治療無效或無法耐受毒副作用者;②VAS評分≥4分，或爆發(fā)性疼痛多于3次/d;③預計生存期≥3個月，心功能Ⅰ～Ⅱ級;④患者及其家屬知情本次研究并簽署同意書。排除標準[10]：①合并其他嚴重器官組織功能障礙者;②合并凝血障礙、置管困難者;③依從性差、精神病患者。該研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 手術方法

入選41例病人擇期在常規(guī)全身麻醉或椎管內麻醉聯(lián)合局部麻醉下進行全植入式椎管內藥物輸注系統(tǒng)（Medtronic SynchroMed Ⅱ，容量40 ml）植入，術中在DSA（digital subtraction angiography）X線成像系統(tǒng)引導下將導管放置于蛛網膜下腔內，導管頂端位置位于患者疼痛區(qū)域鞘內脊神經支配節(jié)段，并將泵體充滿藥物后埋植于下腹部皮下。見圖1。術后根據(jù)患者前24 h阿片總量情況，按照嗎啡口服量300 mg=靜脈量100 mg=硬膜外腔用量10 mg=鞘內用量1 mg，鞘內鎮(zhèn)痛設定術后泵速。疼痛程度使用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）進行評估。如出現(xiàn)異常及時處置。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 止痛效果評估? 根據(jù)VAS評分法對患者術前1 d、術后1和3 d、術后1和2周、術后1個月進行評估。0～10分代表不同程度的疼痛。0分：無痛;1～3分：輕度疼痛;4～6分：中度疼痛;7～10分：重度疼痛[9]。

1.3.2 生活質量評估? 使用腫瘤患者生活質量評分標準（QOL量表[10]），量表包含食欲、精神、睡眠、疼痛程度四項條目，各條目分值1～5分進行全面評估，食欲評分低于3分為食欲不振，精神評分低于3分為精神不振，睡眠評分低于3分為睡眠不好，疼痛程度評分低于3分為疼痛明顯，分值越高，代表生活質量越好。

1.3.3 不良反應? 記錄患者全植入式鞘內藥物輸注系統(tǒng)術前、術后的不良反應發(fā)生情況，如惡心、嘔吐、便秘、尿潴留等。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，符合正態(tài)分布的同一受試者不同時間的重復設計的臨床數(shù)據(jù)采用配對t檢驗及方差分析，如手術前后VAS評分及生活質量評分等，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者的基本特征

41例患者中，男28例，女13例，年齡28～85歲，平均（58.3±1.9）歲;其中肺癌11例、乳腺癌3例、腸癌3例、肝癌8例、胃癌5例、胰腺癌4例、食管癌3例、子宮內膜癌2例、宮頸癌1例、膀胱癌1例;疼痛程度：中度疼痛8例，重度疼痛34例，無輕度疼痛患者。見表1。

2.2 鎮(zhèn)痛效果

全植入式鞘內藥物輸注前患者的VAS評分為（7.29±0.22）分，術后3 d患者的VAS評分緩解至（3.78±0.15）分，疼痛程度較治療前明顯降低（t=13.21，P<0.01）。見表2。全部患者術后1 d緩解為輕中度疼痛（VAS≤6分），其中21例（51.22%）在使用7 d后可保持維持劑量;31例（75.61%）在2周后隨訪疼痛程度為輕度（VAS≤3分），其余患者均為中度疼痛;隨訪30 d，28例（68.29%）疼痛程度為輕度，3例（7.32%）進展為中度疼痛。

2.3 生活質量評估

比較全植入式鞘內藥物輸注前與輸注后1個月不同觀察時間點患者的疼痛及生活質量評分，全植入式鞘內藥物輸注系統(tǒng)植入術后患者疼痛緩解明顯，生活質量評分較前明顯升高（P<0.01）。見表2。

2.4 不良反應情況

隨訪顯示，鞘內藥物輸注系統(tǒng)植入前，惡心、嘔吐、便秘、尿潴留患者分別為34例、11例、30例、4例。植入1個月后，惡心、嘔吐、便秘、尿潴留患者人數(shù)分別為6例、6例、7例、0例，植入后惡心、便秘不良反應患者較前明顯減少（P<0.05）;嘔吐、尿潴留患者較前無明顯統(tǒng)計學差異（P>0.05）。見表3。4例患者術后出現(xiàn)持續(xù)性胸腔積液。

3 討論

癌痛會增加患者的痛苦，降低其生活質量，影響日?；顒覽11]。根據(jù)“三階梯止痛方案”，阿片類藥物因具有減少神經遞質釋放、神經元細胞膜超極化、鈉離子通道阻斷、鈣離子通道阻斷等作用[12-13]可有效緩解中重度癌痛，對大多數(shù)癌痛患者而言，口服、貼劑、皮下注射等方式均可安全、有效地減輕疼痛[14]。但對難治性癌痛患者，以上方式止痛效果欠佳。在癌癥無法徹底治愈的大背景下，控制疼痛是刻不容緩的治療手段。全植入式鞘內藥物輸注系統(tǒng)作為一種疼痛治療手段，其嗎啡用量僅為口服劑量的1/300。全植入式鞘內藥物輸注系統(tǒng)使嗎啡直接輸注入蛛網膜下腔作用于中樞，通過阻斷阿片受體與傳遞痛覺的P物質結合和激發(fā)內啡肽的釋放，通過體外控制器控制釋放劑量以達到鎮(zhèn)痛的效果[15-16]。同時，因鞘內注射持續(xù)小劑量輸注，可減少患者的不良反應和成癮性的發(fā)生。全植入式鞘內藥物輸注因其用藥量少[17]、止痛效果明顯、可控性強，使難治性癌痛患者廣泛受益[18-19]。研究顯示，阿片類對脊髓的組織病理學改變影響較小，同時作用時間短，故鞘內輸注優(yōu)勢明顯[18，20]。

按VAS評分，3分以下為輕度疼痛，3～7分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛，因此本次研究中納入的病例以重度疼痛為主，全植入式鞘內藥物輸注前的VAS平均評分為（7.29±0.22）分，術后3 d患者的VAS評分下降至（3.78±0.15）分，較注射前疼痛明顯緩解。術后1周大部分患者疼痛得到緩解，VAS評分降至（3.50±0.16）分。分析其原因為全植入式鞘內藥物直接將嗎啡注入患者顱內蛛網膜下腔，而嗎啡會由于腦脊液循環(huán)特性作用于腦區(qū)及脊髓的阿片受體，進而起到緩解全身疼痛的效果。同時醫(yī)生可通過體外遙控裝置設定嗎啡注入劑量上限，患者亦可在注入范圍內根據(jù)疼痛選擇注入劑量大小，改善爆發(fā)性疼痛，進而緩解患者疼痛程度。同時相關研究顯示，嗎啡鞘內持續(xù)給藥可獲得25%以上的疼痛緩解效果[20]。還有研究者發(fā)現(xiàn)，鞘內鎮(zhèn)痛治療可減少心理功能障礙。國外學者Mitchell等[21]的研究顯示鞘內藥物輸注1周后可明顯緩解患者疼痛，與本研究結果一致。相關文獻顯示[22-23]，阿片類藥物會引起一些常見不良反應，如呼吸抑制、鎮(zhèn)靜、惡心、便秘、嘔吐、瘙癢和尿潴留、抑郁等，少見不良反應為多汗、亞低溫。采用鞘內嗎啡注入，可減少患者對阿片藥物的使用劑量。本研究不良反應結果顯示，在鞘內藥物輸注系統(tǒng)植入前，惡心、嘔吐、便秘、尿潴留患者分別為34例、11例、30例、4例，植入1個月后惡心及便秘不良反應患者明顯減少，可能與阿片藥物使用劑量減少有關。因此，全植入式鞘內藥物輸注系統(tǒng)技術可運用少量的嗎啡直接作用于蛛網膜腔，達到全身鎮(zhèn)痛效果，進而減少阿片藥物使用劑量，降低阿片類藥物相關不良反應的發(fā)生率。

綜上所述，運用全植入式鞘內藥物輸注系統(tǒng)鎮(zhèn)痛，藥物直接作用于神經中樞、藥物濃度相對穩(wěn)定，在快速緩解晚期難治性癌痛、降低不良反應發(fā)生率、改善生活質量等方面可起到積極作用。但研究的樣本量較小，仍需要開展多中心的、隨機多樣本量的研究進一步證實。

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（收稿日期：2021-08-09）