血壓和阿爾茨海默病腦脊液生物標志物的相關(guān)性

孟麗,譚蘭

(1 青島大學醫(yī)學部，山東 青島 266071； 2 青島市市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科)

阿爾茨海默病(AD)作為最常見的癡呆類型，大大降低了病人和家屬的生活質(zhì)量[1]。到2050年，癡呆病人的數(shù)量預(yù)計將增加2倍，造成的損失將超過1.1萬億美元[2]。因此，識別和降低可控危險因素對抑制AD發(fā)生發(fā)展具有重要意義[3]。許多心血管疾病危險因素都與AD相關(guān)[4-5]，其中高血壓是導致認知功能障礙的主要因素[6]。多項研究結(jié)果表明，中年患有高血壓與AD發(fā)生風險增加有關(guān)，但老年人高血壓與AD之間的相關(guān)性尚不明確[7-10]。AD的神經(jīng)病理學特征是淀粉樣蛋白(Aβ)異常沉積導致的神經(jīng)炎性斑和由磷酸化tau(p-tau)蛋白形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)[11]。在最近的AD標準中，腦脊液Aβ42、tau和p-tau181的水平被確立為定義AD持續(xù)進展階段的核心[12]。本研究旨在探討血壓對這些AD腦脊液生物標志物的影響，明確血壓與AD腦脊液生物標志物之間的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究數(shù)據(jù)來自CABLE數(shù)據(jù)庫，CABLE (Chi-nese Alzheimer’s Biomarker and Lifestyle)是一項正在進行的、以研究中國北方漢族人群AD危險因素以及相關(guān)生物標志物為主要目的的大規(guī)模隊列研究。CABLE開始于2017年，旨在確定AD生物標記物的遺傳和環(huán)境修飾因子及其在AD早期診斷中的作用，同時鑒別能夠影響中國漢族人群AD發(fā)病的危險因素[8]。

本文研究對象均為認知功能正常的漢族人群，年齡在40～90歲之間。排除標準為：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、顱腦外傷、癲癇、多發(fā)性硬化癥等嚴重神經(jīng)系統(tǒng)疾病；②抑郁癥等心理障礙；③可能影響AD腦脊液或者血液生物標記物水平的嚴重全身性疾病(例如惡性腫瘤)；④有遺傳病家族史。本研究經(jīng)青島市市立醫(yī)院醫(yī)院機構(gòu)審查委員會批準，符合《赫爾辛基宣言》原則。所有受試者或其護理人員均簽署知情同意書。

1.2 資料收集及樣本采集

所有受試者均接受了臨床和神經(jīng)心理評估、生化檢驗以及血液和腦脊液標本采集。通過全面問卷調(diào)查和電子病歷系統(tǒng)收集人口統(tǒng)計學信息、AD危險因素概況和病史。受試者的腦脊液標本被收集在10 mL聚丙烯管中，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒(Fujirebio, Ghent, Belgium)在酶標儀(Thermo ScientificTMMultiskanTMMK3)上分別測定腦脊液中Aβ42、總tau(t-tau)和p-tau蛋白濃度。腦脊液樣本均由經(jīng)驗豐富的操作人員重復(fù)測量，操作人員對臨床信息不知情。平均變異系數(shù)控制在20%以內(nèi)。

1.3 載脂蛋白E(ApoE)ε4基因的測定

使用QIAamp?DNA Blood Mini Kit(250)，按照標準靜脈血采集程序從血液樣本中提取DNA。采用限制性片段長度多態(tài)性(RFLP)技術(shù)對rs7412和rs429358位點進行基因分型，以確定ApoEε4攜帶狀態(tài)。

1.4 高血壓的診斷標準

高血壓的診斷標準為：以前被診斷為高血壓并接受過降壓藥物治療的病人，或至少在兩次單獨血壓測量中，收縮壓(SBP)≥18.62 kPa和(或)舒張壓(DBP)≥11.97 kPa[11]。血壓測量時受試者休息至少10 min，由訓練有素的護士使用OMRON 電子血壓計測量右側(cè)肱動脈，記錄DBP和SBP值。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié) 果

2.1 高血壓組和非高血壓組臨床特征的比較

研究共納入786例認知功能正常的中老年受試者，包括312例高血壓者和474例非高血壓者。高血壓組的年齡大于非高血壓組，差異有統(tǒng)計學意義(t=-8.171，P<0.001)，兩組腦脊液t-tau、p-tau蛋白和t-tau/Aβ42比較差異也有統(tǒng)計學意義(z=-3.523～-2.932，P<0.01)；兩組性別、受教育年限、MMSE得分、ApoEε4攜帶狀態(tài)以及腦脊液Aβ42和p-tau/Aβ42比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 高血壓與AD腦脊液生物標志物的關(guān)系

在總?cè)巳褐?，對年齡、性別、受教育年限、ApoEε4攜帶狀態(tài)等因素進行校正后，高血壓組病人腦脊液t-tau(β=0.027，P=0.032)和p-tau(β=0.020，P=0.015)蛋白水平均顯著高于非高血壓組；兩組腦脊液Aβ42蛋白水平比較差異均無顯著意義(β=-0.001，P=0.969)。

在年齡<65歲的受試者中，高血壓組腦脊液t-tau(β=0.034，P<0.001)和p-tau(β=0.054，P<0.001)蛋白水平顯著高于非高血壓組；但在年齡≥65歲的受試者中，則沒有發(fā)現(xiàn)這種差異。

2.3 血壓值與AD腦脊液生物標志物的關(guān)系

在總?cè)巳褐?，DBP與腦脊液t-tau(β=-0.001，P=0.035)和p-tau(β=-0.001，P=0.025)蛋白水平呈負相關(guān)，但沒有顯示SBP與AD腦脊液生物標志物的相關(guān)性。

按年齡進行亞組分析，在中年組(<65歲)中，SBP與腦脊液t-tau(β=0.001，P=0.008)和p-tau(β=0.001，P=0.033)蛋白水平呈正相關(guān)；而在老年組(≥65歲)中，DBP與腦脊液t-tau(β=-0.004，P<0.001)和p-tau(β=-0.001，P<0.001)蛋白水平呈負相關(guān)。SBP、DBP與Aβ42蛋白水平均無明顯的相關(guān)性。

表1 兩組受試者臨床特征的比較

3 討 論

研究表明，高血壓與AD風險增加有關(guān)[12-14]。有研究發(fā)現(xiàn)，與AD相關(guān)的神經(jīng)病理變化的發(fā)生至少出現(xiàn)在認知功能嚴重損害的前10年[15]。也有研究表明，高血壓與大腦中淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的增加有關(guān)[16-17]。本研究結(jié)果表明，高血壓可能會影響AD腦脊液生物標志物，與AD腦脊液生物標志物具有相關(guān)性，進一步支持了高血壓是AD危險因素這一既往研究得出的結(jié)論。

按照年齡進行亞組分析顯示，高血壓與AD腦脊液生物標記物之間的關(guān)聯(lián)只存在于年齡<65歲的受試者中，而在老年受試者中，高血壓和AD腦脊液生物標志物之間缺乏顯著相關(guān)性。這可能是因為老年人存在除高血壓外的其他因素影響AD的相關(guān)病理變化。這一結(jié)果也從側(cè)面強調(diào)了中年抗高血壓治療對預(yù)防AD的重要性。進一步研究血壓值與AD腦脊液生物標志物的關(guān)系表明，中年組SBP升高與t-tau和p-tau蛋白表達升高相關(guān)，老年組DBP升高與t-tau和p-tau蛋白表達降低相關(guān)。提示較高的SBP可能會引起老年時期AD的發(fā)生，而較高的DBP對老年人發(fā)生AD而言有一定的保護作用。最近的一項關(guān)于血壓、認知障礙和癡呆風險的薈萃分析顯示，高DBP在老年人群中是保護性因素[18]，這與本研究結(jié)果是一致的。其可能的機制是：從年輕時期開始的長期高血壓可導致晚年嚴重的動脈粥樣硬化和大動脈硬化[19-20]；動脈粥樣硬化的嚴重程度隨著年齡的增長而增加，這可能導致晚年SBP升高和DBP降低[21-22]，故低DBP可能提示老年動脈粥樣硬化更嚴重。目前已有神經(jīng)病理學和流行病學研究直接或間接地將腦動脈粥樣硬化負荷與AD的病理改變聯(lián)系在一起[17,23-25]。也有一些研究表明，高血壓控制欠佳可能會影響神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)炎性斑塊的水平，這可能是高血壓對AD病理的直接影響[16,26]。雖然具體的病理生理機制尚不明確，但是高血壓損害了腦內(nèi)血管壁的完整性，導致低灌注和糖代謝降低，也會促進AD的發(fā)生[27]。究竟高血壓和血管共病是通過導致神經(jīng)退行性變影響認知，還是動脈粥樣硬化和神經(jīng)退行性變各自都是獨立的，目前尚不清楚，還需要進一步研究[28-29]。

與之前的研究相比，本研究是一項基于認知正常人群的大樣本量的研究，786例受試者均接受了全面的AD腦脊液生物標志物的測定。雖然具有上述優(yōu)勢，但由于本研究是橫斷面研究設(shè)計，且AD與年齡有關(guān)、進展緩慢，因此，不能從本研究中得出高血壓與AD之間的確切的因果關(guān)系。

綜上所述，在認知正常的中老年人群中，血壓與腦脊液中t-tau和p-tau蛋白的水平相關(guān)，中年的高血壓以及老年的低DBP可能會通過增加AD腦脊液生物標志物的有害作用而導致AD的發(fā)生。本研究結(jié)果提示，合理控制血壓，尤其是對于年輕人，可降低AD的發(fā)病風險。