糖尿病患者支架內(nèi)再狹窄的光學(xué)相干斷層影像分析

張銀芬 謝 強(qiáng)

廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院，福建省廈門市 361003

從裸金屬支架到藥物涂層支架，支架內(nèi)再狹窄(ISR)問(wèn)題一直是介入治療領(lǐng)域尚未解決的難題。藥物涂層支架發(fā)生再狹窄的機(jī)制，其內(nèi)膜增生更可能是非均質(zhì)性增生，主要是纖維和脂質(zhì)混合性增生，或是內(nèi)膜增生伴鈣化、脂質(zhì)斑塊、薄纖維帽脂質(zhì)斑塊，甚至是斑塊破裂伴血栓形成以及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)等以新生動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊為主的增生。而糖尿病(DM)患者其血管狹窄程度呈現(xiàn)彌漫性的動(dòng)脈粥樣硬化，且常同時(shí)累及多支病變，三支病變者不少。DM患者的支架內(nèi)再狹窄的內(nèi)膜組織特性更值得深究。光學(xué)相干斷層成像(OCT)被稱為“光學(xué)活檢”，利用其高達(dá)10μm的高分辨率，可顯示冠脈斑塊的形態(tài)及性質(zhì)，區(qū)分脂質(zhì)、纖維及鈣化斑塊，清晰顯示薄纖維帽斑塊，在支架內(nèi)再狹窄病變時(shí)，分析再狹窄組織斑塊的形態(tài)及性質(zhì)。筆者收集已發(fā)生支架內(nèi)再狹窄病例，分為DM組和非DM組，利用OCT觀察分析支架內(nèi)再狹窄的管腔內(nèi)斑塊的特性。通過(guò)上述研究，分析導(dǎo)致DM患者支架內(nèi)再狹窄的組織學(xué)特性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015—2017年就診該院的支架內(nèi)再狹窄并行OCT患者共45例，其中DM患者23例，非DM患者22例，其中男36例(80%)，女9例(20%)。患者年齡40～82歲，平均年齡(62.82±9.80)歲。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)DM患者定義為：按WHO 1999診斷標(biāo)準(zhǔn)，典型的DM癥狀(多尿、多飲和不能解釋的體重下降)者，任意血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖≥7.0mmol/L；或正在服用降糖藥或胰島素的患者；(2)支架內(nèi)再狹窄的定義：冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)支架植入段，近端和遠(yuǎn)端5mm節(jié)段新發(fā)管腔直徑狹窄≥50%，參考血管為支架遠(yuǎn)端正常血管；(3)年齡>18歲，有缺血性癥狀或心肌缺血的證據(jù)(心電圖提示T波倒置或ST段壓低≥0.1mV；心電圖負(fù)荷試驗(yàn)陽(yáng)性，即運(yùn)動(dòng)中出現(xiàn)心絞痛，心電圖改變主要以ST段水平型或下斜型壓低≥0.1mV，持續(xù)2min)。排除標(biāo)準(zhǔn)：首次支架置入前無(wú)DM史但再狹窄時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖異常的患者；曾行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；急性ST段抬高性心肌梗死48h內(nèi)；心源性休克；嚴(yán)重腎功能不全(腎小球?yàn)V過(guò)率≤30ml/min)；腫瘤或其他精神障礙生存時(shí)間<12個(gè)月；妊娠患者或疑似患者；計(jì)劃懷孕者；存在OCT檢查的禁忌證患者；OCT圖像獲取不清晰者。

1.3 觀察指標(biāo) (1)患者的基本信息，包括性別、年齡、既往史、吸煙史、實(shí)驗(yàn)室檢查等。(2)OCT的檢查，分析斑塊性質(zhì)：纖維斑塊、脂質(zhì)斑塊、鈣化斑塊、混合斑塊；分析有無(wú)支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊、薄帽纖維粥樣斑塊、斑塊破裂；新生斑塊是否有新血管形成、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、膽固醇結(jié)晶，是否有內(nèi)膜破裂、內(nèi)膜夾層。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床基線特征比較 兩組患者在低密度脂蛋白、空腹血糖及糖化血紅蛋白的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者在性別、當(dāng)前吸煙、高血壓、高脂血癥、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白以及肌酐的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床基線特征比較

2.2 兩組患者OCT觀察指標(biāo)比較 兩組患者在纖維斑塊和脂質(zhì)斑塊上的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者發(fā)生支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊和新血管形成的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者斑塊類型、鈣化斑塊、混合斑塊、TCFA、斑塊破裂、血栓性層、膽固醇結(jié)晶、鈣化結(jié)節(jié)、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、內(nèi)膜夾層的差異上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者OCT觀察指標(biāo)比較

3 討論

本文主要發(fā)現(xiàn)為：DM患者OCT腔內(nèi)影像分析顯示再狹窄斑塊含有更多的脂質(zhì)堆積，脂質(zhì)斑塊、新生動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊以及新生血管形成的發(fā)生率比非DM患者高。而實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，DM患者血漿中的LDL-C水平較非DM患者者低，而總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.1 新生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊(NA)在DM患者中的特征 DM是冠狀動(dòng)脈疾病死亡率的獨(dú)立因素，尤其是急性冠脈綜合征，這可能是由于代謝異常和DM患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特征所致。DES發(fā)生NA的確切的機(jī)制至今仍然未知。Otsuka等[1]通過(guò)組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)ISNA早期病理學(xué)特征是泡沫細(xì)胞的聚集，主要發(fā)生在支架小梁周邊區(qū)域或近管腔表面，泡沫樣巨噬細(xì)胞的聚集可能會(huì)促進(jìn)纖維斑塊形成，并可見于血管腔表面或更深的內(nèi)膜層。Tian等[2]報(bào)道，DM患者的NA患病率為18.3%，非DM患者的患病率為5.5%；早期的OCT研究顯示，與早期再狹窄相比，裸金屬支架后期再狹窄中含脂質(zhì)新生內(nèi)膜更頻繁[3-4]。有關(guān)尸檢研究顯示，與非DM患者相比，DM患者斑塊具有較大的壞死核和增加的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[5]。最近的一項(xiàng)體內(nèi)研究表明DM患者的非罪犯斑塊具有更寬的脂質(zhì)弧，更長(zhǎng)的脂質(zhì)長(zhǎng)度，更大的脂質(zhì)指數(shù)以及更高的鈣化和血栓發(fā)生率[6]。這與本文結(jié)果相符，DM患者與非DM患者相比再狹窄斑塊中新生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.2 新血管形成在DM和非DM患者中的特征 微血管形成通常在血管損傷后出現(xiàn)并促進(jìn)新生內(nèi)膜增生，被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣斑塊進(jìn)展的重要過(guò)程，最近也被認(rèn)為是斑塊易損性的特征之一[7-8]。斑塊下的新血管形成的分子機(jī)制還不完全清楚。DM與促氧化和炎癥狀態(tài)有關(guān)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子和細(xì)胞因子的系統(tǒng)性升高，導(dǎo)致白細(xì)胞遷移增加，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞內(nèi)流增加，以及促進(jìn)新生血管形成的內(nèi)膜增生。微血管形成可能是促進(jìn)粥樣斑塊形成，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定的重要原因，可能與微血管炎癥或出血有關(guān)[9]。Suzuki等[10]報(bào)道類似的觀察結(jié)果顯示DM患者支架內(nèi)再狹窄組織中頻繁出現(xiàn)微血管。Lei等[11]研究結(jié)果示DM較非DM組中更常見到新血管的形成(55.1%VS 32.4%，P=0.012)。這些結(jié)果表明擴(kuò)大的新生內(nèi)膜新血管形成也可能在NA進(jìn)展和組織不穩(wěn)定性中起關(guān)鍵作用。抑制新血管形成是治療和預(yù)防新發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的有效方法[12]。在本文中，DM患者比非DM患者的ISR斑塊更頻繁地觀察到新血管形成(52.17%VS 22.73%，P=0.042)。因此，抑制新血管形成可能是預(yù)防DM患者NA的有效方法。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，已經(jīng)廣泛研究了許多抗血管生成藥物，許多研究試圖用抗癌藥物洗脫技術(shù)來(lái)消除冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后的新生內(nèi)膜增生[13]。因此推測(cè)具有強(qiáng)抗血管生成藥的DES可顯著抑制DM冠狀動(dòng)脈疾病中的新內(nèi)膜形成。本文結(jié)果為應(yīng)用新藥物作為冠狀動(dòng)脈介入治療藥物的轉(zhuǎn)化臨床研究提供了新思路。

3.3 纖維斑塊及脂質(zhì)斑塊在ISR中的作用 本文結(jié)果顯示，OCT可見DM患者再狹窄的斑塊含有更多的脂質(zhì)斑塊，而非DM患者含有更多的纖維斑塊。相關(guān)病理組織學(xué)和臨床研究結(jié)果顯示，脂質(zhì)斑塊和斑塊進(jìn)展之間是相關(guān)聯(lián)的。尸檢研究表明，富含大量脂質(zhì)的壞死核心的斑塊是致命性冠脈事件的高風(fēng)險(xiǎn)表型。血管鏡研究表明斑塊的黃色強(qiáng)度與斑塊的大小相關(guān)，反映了斑塊的脆弱性。新技術(shù)血管內(nèi)超聲研究顯示，具有大的壞死核心和薄的纖維帽的非肇事病變是造成未預(yù)料到的冠狀動(dòng)脈事件的原因。OCT研究顯示，在基線非肇事病變中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)斑塊，隨后血管造影進(jìn)展為管腔狹窄。本文用OCT腔內(nèi)分析發(fā)現(xiàn)，DM患者晚期發(fā)生再狹窄，其組織學(xué)成分含有更多的脂質(zhì)斑塊，可能是DM患者較早發(fā)生ISR的相關(guān)因素，亦是DM患者發(fā)生不穩(wěn)定性心絞痛，甚至急性冠脈綜合征的影響因素。

綜上所述，DM患者OCT腔內(nèi)影像分析顯示再狹窄斑塊含有更多的脂質(zhì)堆積，其發(fā)生再狹窄的機(jī)制可能與脂質(zhì)斑塊、新生動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊以及新生血管形成有關(guān)。