舌下含服脫敏劑對(duì)兒童咳嗽變異性哮喘的療效研究

馬冬均 盧俊 王蓉梅 張靜

摘要： 目的：探討粉塵螨舌下免疫治療（SLIT）對(duì)于粉塵螨過(guò)敏咳嗽變異性哮喘的治療機(jī)理及臨床療效的作用。 方法：選取粉塵螨過(guò)敏的咳嗽變異性哮喘56例初始治療者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，觀察咳嗽癥狀評(píng)分、治療組治療前、治療后12個(gè)月總IgE、粉塵螨特異性IgE（sJgE）、粉塵螨特異性IgG4（sJgG4），治療前及治療后1、2、6、12個(gè)月呼出氣一氧化氮（FeNO）及復(fù)發(fā)性，同期記錄不良反應(yīng)。通過(guò)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探討SLIT對(duì)于兒童咳嗽變異性哮喘的治療機(jī)理及臨床療效。結(jié)果：兩組患兒于治療前、治療后1、2個(gè)月咳嗽癥狀評(píng)分無(wú)明顯差異性（P>0.05），治療后6、12個(gè)月治療組評(píng)分低于對(duì)照組，兩組統(tǒng)計(jì)學(xué)差異明顯（P<0.05）;兩組治療前與治療后1、2、6、12個(gè)月統(tǒng)計(jì)學(xué)均存在明顯差異性（P<0.05）。治療前與治療后12個(gè)月時(shí)血清總IgE、塵螨特異性IgE結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)明顯差異性（P>0.05）;治療后12個(gè)月時(shí)塵螨特異性IgG4高于治療前，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異明顯（P<0.05）;治療組與對(duì)照組治療前及治療后1、2、6、12個(gè)月FeNO結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)均存在明顯差異性（P<0.05）;組間比較治療后1、2個(gè)月FeNO統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)明顯差異（P>0.05），6、12個(gè)月治療組FeNO低于對(duì)照組，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異明顯（P<0.05）;治療組治療期間2人次復(fù)發(fā)，對(duì)照組11人次復(fù)發(fā)，兩組復(fù)發(fā)人次統(tǒng)計(jì)學(xué)差異明顯（P<0.05）;兩組均為出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅治療組有3名患兒出現(xiàn)輕度蕁麻疹。結(jié)果：SLIT對(duì)兒童咳嗽變異性哮喘療效顯著，尤其適用于兒童，F(xiàn)eNO對(duì)兒童咳嗽變異性哮喘的評(píng)估、療效判定具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，值得推廣。

關(guān)鍵詞：舌下免疫治療;咳嗽變異性哮喘;粉塵螨sIgE; 粉塵螨sIgG4;呼出氣一氧化氮

【中圖分類(lèi)號(hào)】R256.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2022）03--02

兒童支氣管哮喘近來(lái)明顯增加，約每10年增長(zhǎng)50%[1]，已成為兒童最常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，咳嗽變異性哮喘這一特殊類(lèi)型的哮喘也隨之增加明顯，目前為兒童慢性咳嗽的最主要的病因[2]，臨床上以吸入糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的治療取得良好的效果，但具體療程不明確，停藥后部分患兒病情反復(fù)，患兒家長(zhǎng)不易接受，給臨床規(guī)范治療帶來(lái)很多困難。本研究對(duì)塵螨過(guò)敏的咳嗽變異性哮喘患兒，在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用舌下含服標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑 （浙江我武生物科技股份有限公司暢迪 ） ，觀察其臨床療效及安全性，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1. 資料與方法

1.1 一般資料 對(duì)我院2018年3月至2020年4月咳喘診治科門(mén)診收治的咳嗽變異性哮喘患兒作為研究對(duì)象，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組、《中華兒科雜志》編輯委員會(huì)制定的兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）中兒童咳嗽變異性哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。其中血清總IgE>200KU/L且塵螨特異性IgE>3.5KU/L者56名，年齡為6歲3月～11歲5月，隨機(jī)分為治療組30名和對(duì)照組26名，兩組性別、年齡及病情無(wú)差異性，本研究經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，兩組患兒監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 兩組患兒均按照兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）[3]治療方案，治療初期給與吸入沙美特羅/替卡松100/50ug（葛蘭素史克公司），一日兩次，儲(chǔ)霧罐輔助吸入硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑100ug/噴，一次一噴，一日兩次，兩周后停用沙丁胺醇?xì)忪F劑，繼續(xù)規(guī)范吸入沙美特羅/替卡松共8周，若停止治療后復(fù)發(fā)，則重新沙美特羅/替卡松治療8周，必要時(shí)使用硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑。治療組在開(kāi)始治療后2周，聯(lián)合給予標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑，第1周使用暢迪1號(hào) （ 粉塵螨變應(yīng)原活性蛋白濃度為1μg/ml），第 2 周使用暢迪 2 號(hào) （ 粉塵螨變應(yīng)原活性蛋白濃度為10μg/ml），第 3 周使用暢迪 3 號(hào) （ 塵螨變應(yīng)原活性蛋白濃度為100μg/ml），暢迪1、2、3號(hào)每周7 d的劑量依次為 1、2、3、4、6、8、10 滴。第4周使用暢迪4號(hào)（粉塵螨變應(yīng)原活性蛋白濃度333μg/ml），1次/d，3滴/次。中途如停服4周以上則要從最初開(kāi)始重新服用。治療中患兒若出現(xiàn)嚴(yán)重的局部、全身反應(yīng)，則停止治療或減少劑量。持續(xù)治療1年。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1咳嗽癥狀積分：根據(jù)《咳嗽的診斷與治療指南（2015 版）》[4]標(biāo)準(zhǔn)，日夜間咳嗽癥狀積分均分為4級(jí)，其中日間咳嗽癥狀積分為：無(wú)咳嗽計(jì)0分，偶有短暫咳嗽計(jì)1分，頻繁咳嗽，輕度影響日常活動(dòng)計(jì)2分，頻繁咳嗽，嚴(yán)重影響日?；顒?dòng)計(jì)3分;夜間咳嗽癥狀積分為：無(wú)咳嗽計(jì)0分，入睡時(shí)短暫咳嗽或偶有夜間咳嗽1分，因咳嗽輕度影響夜間睡眠計(jì)2分，因咳嗽嚴(yán)重影響夜間睡眠計(jì)3分。觀察日夜間咳嗽積分總和。

1.3.2 兩組治療前與治療后6、12個(gè)月血清總IgE、塵螨特異性IgE（采用瑞典immunoCAP250

體外檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)）、粉塵螨特異性IgG4（采用ADVIA Centaur Immunoassay檢測(cè)系統(tǒng)）的檢測(cè)數(shù)據(jù)。

1.3.3 兩組治療前及治療后1、2、6、12個(gè)月FeNO（采用無(wú)錫市尚沃醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)的納庫(kù)侖呼氣分析儀）的檢測(cè)數(shù)據(jù)。

1.3.4 復(fù)發(fā)性：觀察治療期間兩組患兒咳嗽變異性哮喘的復(fù)發(fā)結(jié)果。

1.3.5 安全性：觀察治療隨訪期間不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用 SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示兩組間比較采用獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì) t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料分析采用χ2 檢驗(yàn)。以 P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2. 結(jié)果

2.1咳嗽癥狀評(píng)分

兩組患兒間于治療前、治療后1、2個(gè)月咳嗽癥狀評(píng)分無(wú)明顯差異性（P>0.05），治療后6、12個(gè)月治療組評(píng)分低于對(duì)照組，兩組統(tǒng)計(jì)學(xué)差異明顯（P<0.05）;兩組治療前與治療后1、2、6、12個(gè)月統(tǒng)計(jì)學(xué)均存在明顯差異性（P<0.05）（表1）。

2.2血清總IgE、塵螨特異性IgE 、塵螨特異性IgG4

治療組治療前與治療后12個(gè)月時(shí)血清總IgE、塵螨特異性IgE結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)明顯差異性（P>0.05）;治療組治療后12個(gè)月時(shí)塵螨特異性IgG4高于治療前，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異明顯（P<0.05）（表2）。對(duì)照組治療前后總IgE、sIgE、sIgG4結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)差異。

2.3 FeNO

治療組與對(duì)照組治療前及治療后1、2、6、12個(gè)月FeNO結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)均存在明顯差異性（P<0.05）;組間比較治療后1、2個(gè)月FeNO統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)明顯差異（P>0.05），6、12個(gè)月治療組FeNO低于對(duì)照組，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異明顯（P<0.05）（表3）。

2.4 復(fù)發(fā)性

治療組治療期間2人次復(fù)發(fā)，對(duì)照組11人次復(fù)發(fā)，兩組復(fù)發(fā)人次統(tǒng)計(jì)學(xué)差異明顯（P<0.05）。

2.5 安全性

兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不了反應(yīng)，僅治療組有3名患兒接受治療期間出現(xiàn)輕度蕁麻疹，給與氯雷他定治療后恢復(fù)。

3. 討論

兒童咳嗽變異性哮喘的治療目前主要是基于吸入糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的個(gè)體化治療，隨著我國(guó)兒童慢性咳嗽指南的發(fā)布及推廣，廣大兒科醫(yī)生對(duì)于該病的診治有了明顯的提高，但對(duì)于這一特殊類(lèi)型的哮喘，吸入糖皮質(zhì)激素的具體療程存在爭(zhēng)議，導(dǎo)致該病的復(fù)發(fā)性相對(duì)較高。由于兒童支氣管哮喘絕大多數(shù)為I型速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，近年對(duì)于過(guò)敏原較為明確的支氣管哮喘患兒的特異性免疫治療研究較多，但其作用機(jī)理尚未完全明確。本研究針對(duì)粉塵螨導(dǎo)致的咳嗽變異性哮喘在規(guī)范吸入糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合舌下含服標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑治療12個(gè)月，結(jié)果顯示在臨床癥狀、病情反復(fù)方面均有較好的臨床效果。

舌下免疫治療的機(jī)制近年來(lái)研究較多，普遍認(rèn)為可能與皮下注射免疫治療機(jī)理相似，誘導(dǎo)產(chǎn)生保護(hù)性抗體 IgG4，從而降低體內(nèi)特異性 IgE 的水平，調(diào)節(jié)的TH1/TH2的平衡。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)舌下免疫治療還能降低患者皮膚黏膜局部炎癥效應(yīng)細(xì)胞的募集和活性[5]。有報(bào)道顯示過(guò)敏性哮喘和變應(yīng)性鼻炎患者經(jīng)1～2年的特異性免疫治療后，其血清粉塵螨sIgG4顯著增高，而此時(shí)血清粉塵螨sIgE無(wú)顯著變化[6]，一般SLIT進(jìn)行2～3年后sIgE才會(huì)逐漸緩慢降低[7]，至于患者對(duì)變應(yīng)原的敏感性得到改善可能需要更長(zhǎng)時(shí)間的治療[8]。本研究也顯示對(duì)于咳嗽變異性哮喘患兒給予舌下含服標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑脫敏治療后12個(gè)月特異性IgG4較治療前m明顯升高，總IgE、粉塵螨sIgE較治療前比較無(wú)明顯差異。本研究顯示治療組病情復(fù)發(fā)人次明顯低于對(duì)照組，并且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，也顯示SLIT通過(guò)特異性免疫治療誘導(dǎo)產(chǎn)生sIgG4，阻斷過(guò)敏反應(yīng)，可以達(dá)到較長(zhǎng)期的臨床療效。

一氧化氮是機(jī)體氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種生物調(diào)節(jié)因子，氣道在過(guò)敏原刺激下，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)增加，致氣道內(nèi)的一氧化氮增加，目前FeNO被認(rèn)為是氣道Ⅱ型炎癥的重要生物標(biāo)志物。Alving 等 [9]于1993年首次發(fā)現(xiàn)哮喘患者 FeNO 水平顯著高于健康對(duì)照組，此后利用FeNO 反應(yīng)氣道炎癥這一種檢測(cè)手段被逐漸應(yīng)用于臨床。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ATS）[10]發(fā)表了FeNO檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程，確定了不同年齡段FeNO的參考區(qū)間，大大推動(dòng)了FeNO 作為氣道炎癥指標(biāo)的臨床應(yīng)用價(jià)值。我國(guó)近年來(lái)FeNO技術(shù)也在臨床得到廣泛使用，發(fā)布了兒童呼出氣一氧化氮檢測(cè)及臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)（2021版）[11]，筆者也參與了中國(guó)6～18歲學(xué)齡兒童與青少年呼出氣一氧化氮正常值的多中心研究[12]。本研究發(fā)現(xiàn)治療組與對(duì)照組FeNO結(jié)果治療后與治療前比較明顯降低，為臨床判斷咳嗽變異性哮喘很好的觀察指標(biāo)，治療組6、12個(gè)月后FeNO結(jié)果明顯低于對(duì)照組，顯示出可以作為特異性免疫治療療效的判定指標(biāo)的價(jià)值。因?yàn)閮和人宰儺愋韵喂δ苤笜?biāo)常常處于正常范圍，規(guī)范、長(zhǎng)期FeNO的檢測(cè)可能有更好的價(jià)值，是否可以作為病情復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo)還需要進(jìn)一步的研究。

綜上所述，兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，免疫治療效果可能優(yōu)于成人，對(duì)于過(guò)敏原明確的患兒提早給予特異性免疫治療達(dá)到對(duì)變應(yīng)原的免疫力，可以很好的改善患兒的過(guò)敏癥狀，甚至可以改變過(guò)敏性疾病的發(fā)展。舌下含服脫敏這一安全、有效、便利的治療方法尤其適合兒童，值得在兒科大力推廣。因?yàn)閮和后w的特殊性，肺功能檢測(cè)配合欠佳，而呼出氣一氧化氮測(cè)定無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)單、可重復(fù)性好，顯示出在兒童呼吸系統(tǒng)過(guò)敏性疾病應(yīng)用方面的良好前景。

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作者簡(jiǎn)介：馬冬均，性別：男，1973年，籍貫（省市）：新疆烏魯木齊，民族：漢族，，學(xué)歷：大學(xué)，烏魯木齊市兒童醫(yī)院，咳喘診治中心，主任醫(yī)師 碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：兒童呼吸與變態(tài)應(yīng)性疾病臨床及基礎(chǔ)研究

基金項(xiàng)目：烏魯木齊市科技局資助項(xiàng)目（Y161310017）

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