藁本內(nèi)酯防治股骨頭壞死的分子學(xué)機制探討

劉建軍 陳欣 李元貞 安文博 王凱 謝興文

【關(guān)鍵詞】 股骨頭壞死;藁本內(nèi)酯;當歸;分子機制;信號通路

股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）是由于股骨頭血運障礙、骨組織微環(huán)境遭到破壞，導(dǎo)致股骨頭塌陷、形態(tài)改變，以髖關(guān)節(jié)疼痛、功能活動受限為繼發(fā)性表現(xiàn)的疾病[1]。數(shù)據(jù)顯示，我國非創(chuàng)傷性O(shè)NFH患者人數(shù)已達812萬，男性患病率為1.02%，高于女性[2]。ONFH屬于骨科臨床常見的難治性疾病，其高致殘率嚴重影響患者生活質(zhì)量，高額的經(jīng)濟投入給患者家庭和社會帶來了沉重的負擔。ONFH臨床治療方案根據(jù)具體的分期、分型有手術(shù)和非手術(shù)之分，但目前尚無可徹底逆轉(zhuǎn)病情發(fā)展的干預(yù)手段[3]，如何有效地預(yù)防、治療ONFH是骨科領(lǐng)域面臨的重大難題。中醫(yī)藥治療ONFH辨證論治、多法并舉，在減輕臨床癥狀、改善關(guān)節(jié)功能、延緩病情進展方面療效確切[4]。中藥內(nèi)服以化瘀通絡(luò)、固本強骨為主，根據(jù)《神農(nóng)本草經(jīng)》記載，傘形科植物當歸味甘微溫，具有活血補血、生肌健骨之效[5]，是治療ONFH的常用中藥。藁本內(nèi)酯是以當歸根為原材料提取的活性成分，現(xiàn)代研究表明，其具有改善微循環(huán)、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化的作用，在調(diào)節(jié)血管舒張功能方面的藥理學(xué)活性尤為明顯[6]。本文就藁本內(nèi)酯在ONFH防治領(lǐng)域取得的最新進展進行探討，以期為新藥研發(fā)提供新思路，拓展臨床用藥思路。

1 ONFH的相關(guān)信號通路

創(chuàng)傷、激素和酒精引起股骨頭內(nèi)部血運障礙、骨組織壞死，是ONFH發(fā)生的主要病理因素。旋股內(nèi)動脈分出的骺外側(cè)動脈保證了股骨頭的大部分血供，創(chuàng)傷后血供中斷，從而導(dǎo)致ONFH的發(fā)生[7]。骨骼的健康主要依賴于骨形成與骨吸收之間動態(tài)失衡，骨小梁稀疏、骨髓組織壞死、股骨頭內(nèi)部應(yīng)力分布異常誘發(fā)ONFH。無論是激素性O(shè)NFH，還是酒精性O(shè)NFH，都存在不同程度的成骨細胞與破骨細胞功能紊亂、骨質(zhì)破壞[8]。研究證實，骨保護素（OPG）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子（RANK）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）、Toll樣受體4（TLR4）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）及脂聯(lián)素（APN）-單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)對ONFH的發(fā)生、發(fā)展有著重要的調(diào)控作用。

1.1 OPG/RANK/RANKL信號通路 RANKL位于成骨細胞上，與破骨細胞表面的RANK相互作用促進破骨細胞的生成，進而增強骨吸收過程[9]。骨髓間充質(zhì)干細胞分泌的OPG與RANKL競爭性結(jié)合抑制破骨細胞的增殖、分化。OPG/RANK/RANKL信號通路失調(diào)與ONFH的發(fā)生密切相關(guān)，TINGART等[10]發(fā)現(xiàn)，ONFH患者體內(nèi)OPG基因的表達水平對破骨細胞的分化率有著重要影響;使用糖皮質(zhì)激素后OPG/RANKL的比例失調(diào)[11]，破骨細胞增殖、分化能力加強，加速ONFH的發(fā)生。另外，OPG/RANK/RANKL信號通路也是誘導(dǎo)酒精性O(shè)NFH發(fā)生的重要途徑，與OPG表達水平降低、對骨溶解過程的抑制作用減弱有關(guān)[12]。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）與血管內(nèi)皮細胞表達的VEGF受體結(jié)合后能促進血管的新生，血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞表達的OPG與VEGF具有一定的關(guān)聯(lián)性，能通過對股骨頭內(nèi)部血管的重塑與修復(fù)作用延緩ONFH的病變進展[13]?？傊?，OPG/RANK/RANKL信號通路在骨代謝、免疫調(diào)節(jié)、血管修復(fù)等多個層面影響ONFH的病理過程。

1.2 TLR4/NF-κB信號通路 TLR4屬于白細胞介素1的受體超家族，是激活髓樣分化因子（MyD88）依賴信號通路和MyD88非依賴轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的啟動因子[14]。NF-κB是位于信號通路下游的重要核轉(zhuǎn)錄因子，TLR4與配體結(jié)合后激活NF-κB調(diào)節(jié)機體的炎癥反應(yīng)[15]。TLR4/NF-κB信號通路失調(diào)，炎性因子異常表達，直接或間接影響ONFH的發(fā)生。吳興凈等[16]發(fā)現(xiàn)，在酒精性O(shè)NFH的股骨頭內(nèi)TLR4的表達水平明顯升高，且壞死程度越重，TLR4 mRNA的表達越明顯。ADAPALA等[17]研究表明，巨噬細胞參與ONFH的炎癥反應(yīng)，而在ONFH的動物模型中TLR4的水平明顯升高，壞死骨組織通過激活TLR4/NF-κB通路介導(dǎo)巨噬細胞的促炎反應(yīng)。田雷等[18]通過大鼠實驗證實，使用激素后TLR4通路激動活化，正常的免疫功能被擾亂，骨吸收病理性亢進，骨組織損傷加重，最終發(fā)展為ONFH。TLR4激活TLR4/NF-κB轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的同時，還會抑制Wnt/β-catenin信號通路[19]，通過串聯(lián)效應(yīng)影響骨組織的重塑與修復(fù)。另外，血管內(nèi)皮細胞表面的TLR4/NF-κB信號通路激活，炎性介質(zhì)損傷內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致血流動力學(xué)異常，也是誘發(fā)ONFH的重要方面。

1.3 APN-AMPK信號通路 APN是脂肪細胞分泌的特殊蛋白，能夠調(diào)節(jié)骨代謝的正向平衡[20]。AMPK是維持糖脂代謝和能量平衡的重要絲氨酸/蘇氨酸激酶[21]。APN屬于AMPK的激動劑，兩者構(gòu)成的APN-AMPK系統(tǒng)，在保護血管內(nèi)皮細胞、維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、降低炎性反應(yīng)方面發(fā)揮著重要作用。張翔等[22]研究發(fā)現(xiàn)，APN含量對ONFH發(fā)病有著直接影響，使用糖皮質(zhì)激素會降低APN的表達水平，APN-AMPK信號通路的抑制導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂、壞死區(qū)域骨壓升高，進一步加劇了股骨頭內(nèi)部結(jié)構(gòu)的破壞。YUE等[23]發(fā)現(xiàn)，ONFH患者的血清APN濃度低于正常人，且病情越重，APN下降趨勢越明顯。說明APN水平降低是導(dǎo)致ONFH發(fā)生的重要因素，從一定程度上也能反映ONFH病變的程度，這與APN-AMPK信號通路調(diào)控功能的紊亂密切相關(guān)。

2 藁本內(nèi)酯防治ONFH的分子學(xué)機制

藁本內(nèi)酯是從當歸根莖中提取的活性成分，作為藥效標志物，是當歸揮發(fā)油中含量較高鄰苯二甲酸酯衍生物[24]，具有促進血液循環(huán)、抗脂質(zhì)過氧化、抑制炎癥反應(yīng)、改善疼痛等廣泛的藥理作用，其口服生物利用度高，在心腦血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎、代謝性骨病的防治領(lǐng)域具有良好的藥用價值。藁本內(nèi)酯針對ONFH的發(fā)病機制，不僅通過下調(diào)RANK的表達水平抑制破骨細胞活性、阻斷異常的骨吸收[25]，還能通過改善股骨頭局部血供、抑制炎癥反應(yīng)、減輕脂質(zhì)積累及過氧化等發(fā)揮抗ONFH的作用。

2.1 改善血供 各種原因?qū)е卵軆?nèi)皮細胞損傷，新生血管減少，股骨頭缺血是ONFH發(fā)生的主要機制，靜脈淤積、微循環(huán)障礙貫穿本病的始終。藁本內(nèi)酯可以糾正氧糖剝奪條件下血管內(nèi)皮細胞的缺血狀態(tài)，從而維持血管微環(huán)境的相對穩(wěn)定，還能通過提升VEGF的表達水平促進血管的新生[26]，這與藁本內(nèi)酯激活PI3K-Akt信號通路有關(guān)。血管平滑肌細胞（VSMCs）是機體動脈主要的構(gòu)成細胞，血管受損后VSMCs出現(xiàn)病理性的增殖、遷移[27]，引起血管狹窄導(dǎo)致血液供應(yīng)不良。藁本內(nèi)酯可通過調(diào)節(jié)原癌基因c-Myc/基質(zhì)金屬蛋白酶2（c-Myc/MMP-2）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、黏著斑激酶（FAK）等信號通路抑制VSMCs的遷移[28]，從而促進血管重塑，保證正常的血供。藁本內(nèi)酯還可通過激活ERK信號通路，從一定程度上抑制血管內(nèi)皮細胞的過度自噬，通過對抗凋亡形成血管內(nèi)皮細胞的雙重保護機制，以糾正血管功能的紊亂狀態(tài)。LIANG等[29]發(fā)現(xiàn)，藁本內(nèi)酯能抑制去甲腎上腺素和氯化鈣引起的血管收縮，具有舒張大鼠離體動脈血管的作用。另外，藁本內(nèi)酯能抗血小板凝集緩解血液的淤滯狀態(tài)，減輕血管阻力，這與抑制血小板中花生四烯酸的代謝相關(guān)[30]?？傊槐緝?nèi)酯在促進血管新生、改善血液循環(huán)方面發(fā)揮著重要作用，通過對血管內(nèi)皮細胞的保護，增加股骨頭的血流量，以減輕缺血骨組織的損傷與壞死。

2.2 抑制炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致ONFH發(fā)病的核心環(huán)節(jié)，激素、酒精等不良因素導(dǎo)致股骨頭缺血損傷，TLR4/NF-κB炎癥通路被激活，異常的免疫應(yīng)答使白細胞介素（IL）-1、IL-3、IL-6、IL-12以及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子呈高表達水平[31]。IL-6通過激活缺氧誘導(dǎo)因子-1α通路介導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨和滑膜的炎癥，加重髖關(guān)節(jié)的繼發(fā)性病變，加速壞死股骨頭的塌陷[32]。大量的炎性物質(zhì)浸潤至血管內(nèi)皮后，促炎因子大量產(chǎn)生，誘發(fā)血管炎性反應(yīng)的發(fā)生，造成血管的損傷，進一步加重股骨頭的缺血壞死。另一方面，IL-1、IL-6、IL-12及TNF-α等炎性介質(zhì)造成OPG/RANK/RANKL信號軸功能紊亂[33]，RANKL的表達量增加，OPG/RANKL比例失調(diào)，破骨細胞活性增強，抑制骨的形成與修復(fù)，加劇了骨破壞進程。藁本內(nèi)酯具有NF-κB的抑制活性，通過阻止NF-κB的激活[34]，抑制TLR4/NF-κB通路介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，減少細胞黏附因子的表達，進而減輕血管內(nèi)皮細胞的損傷。高穎等[35]研究發(fā)現(xiàn)，藁本內(nèi)酯可以降低IL-6和TNF-α的表達水平，從而發(fā)揮抗炎的生物效應(yīng)，其作用機制與TLR4-My D88-NF-κB信號通路的抑制有關(guān)。還有研究表明，藁本內(nèi)酯可以減輕炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的水腫、滲出[36]，在一定程度上能夠緩解ONFH區(qū)域骨髓的水腫、充血，減輕骨細胞的缺血壞死，改善髖部的疼痛癥狀。

2.3 減輕脂質(zhì)過氧化 越來越多的證據(jù)表明，脂質(zhì)代謝紊亂也是導(dǎo)致ONFH的重要因素。脂肪代謝功能的低下，導(dǎo)致血液黏稠度增高，加重了靜脈的淤滯狀態(tài)，血液中大量的脂類物質(zhì)極易形成脂肪栓塞和血栓，堵塞股骨頭內(nèi)微血管，引起骨細胞的變性、壞死[37];脂肪滴大量堆積在髓腔，導(dǎo)致骨內(nèi)壓升高，局部血液運行障礙，破骨細胞增殖活性大于成骨細胞，骨代謝紊亂，最終誘發(fā)ONFH[38]。甾醇調(diào)節(jié)元素結(jié)合蛋白2（SREBP2）能夠調(diào)節(jié)膽固醇和脂肪酸的代謝，從而維持機體脂質(zhì)的穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，ONFH患者血清中的甘油三酯偏高，低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比例上調(diào)[39]，SREBP2基因的多形態(tài)與ONFH的臨床表型相關(guān)，影響脂質(zhì)的代謝水平。臨床研究表明，酒精性O(shè)NFH與脂類的代謝密切相關(guān)，脂質(zhì)代謝紊亂是其發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵病理機制[40]。脂質(zhì)代謝障礙造成機體血清脂類升高，脂質(zhì)過氧化引起一系列的連鎖反應(yīng)，過氧化物能直接損傷血管內(nèi)皮細胞，影響小動脈的功能[41];還能改變細胞膜的通透性，大量的脂肪物質(zhì)穿透骨細胞膜聚積在胞質(zhì)，引起骨細胞的變性壞死，加重對股骨頭的損害。LEE等[42]研究發(fā)現(xiàn)，當歸及活性成分藁本內(nèi)酯通過降低脂肪生成相關(guān)蛋白、基因的表達水平，抑制小鼠脂肪酸的攝取和酯化，從而減少脂質(zhì)蓄積。龍銳等[43]發(fā)現(xiàn)，藁本內(nèi)酯能夠抑制亞油酸、線粒體和組織勻漿的脂質(zhì)過氧化，其抑制作用在一定范圍內(nèi)呈劑量依賴關(guān)系，從而保護細胞結(jié)構(gòu)的完整性，減輕脂質(zhì)過氧化物對機體的復(fù)雜損傷。

3 小 結(jié)

ONFH的發(fā)病機制極為復(fù)雜，涉及到諸多信號通路的功能失調(diào)，以及相關(guān)蛋白分子、細胞因子的異常表達，血管微循環(huán)障礙、脂質(zhì)代謝異常、骨微結(jié)構(gòu)破壞是影響ONFH發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的核心環(huán)節(jié)。藁本內(nèi)酯能夠針對上述病理過程發(fā)揮改善股骨頭血供、減輕壞死區(qū)域炎癥反應(yīng)、對抗脂質(zhì)過氧化的重要作用，在ONFH的防治領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。但是，目前國內(nèi)外就藁本內(nèi)酯干預(yù)ONFH具體機制方面的研究較少，明確作用機理、研發(fā)新藥制劑是今后的工作重心，旨在為ONFH的臨床治療提供新策略。

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收稿日期：2021-10-12;修回日期：2021-11-15