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    高尿酸血癥與惡性腫瘤預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展

    2022-03-09 09:54:54陳艷魏華
    關(guān)鍵詞:高尿酸血癥惡性腫瘤機制

    陳艷 魏華

    【關(guān)鍵詞】 高尿酸血癥;惡性腫瘤;預(yù)后;機制

    血尿酸是人體嘌呤通過黃嘌呤氧化還原酶(XOR)氧化作用產(chǎn)生的終產(chǎn)物,主要通過腎臟排泄,正常情況下,人體尿酸水平維持在平衡狀態(tài),約為2~4 mg·dL-1,男性及絕經(jīng)后女性則處于相對較高水平,一般維持在4.75 mg·dL-1以下。高尿酸血癥(hyperuicemia,HUA)是機體內(nèi)尿酸合成增加或排泄減少引起血尿酸水平持續(xù)性升高的代謝性疾病[1]。近年來,隨著經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展和人們膳食結(jié)構(gòu)的改變,HUA的患病率逐年增加。既往研究表明,HUA可繼發(fā)痛風(fēng),也可增加其他疾病尤其是心血管疾病、代謝系統(tǒng)疾病[2]、腎臟疾病的患病風(fēng)險,加重冠心病[3]和高血壓[4],引發(fā)代謝綜合征或增加慢性心衰風(fēng)險[5-6],加重主動脈疾病[7]、急性腎損傷,誘發(fā)或加重糖尿病[8]等。目前,大量臨床研究和流行病學(xué)研究表明,HUA和多種惡性腫瘤的預(yù)后有著密切聯(lián)系,HUA可作為腸道惡性腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤等的獨立危險因素;但另有研究表明,其可抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。故目前HUA對惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的作用仍存在爭議?,F(xiàn)將HUA與相關(guān)惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及機制的研究進(jìn)展綜述如下。

    1 HUA與多種惡性腫瘤的研究現(xiàn)狀

    1.1 HUA與肺惡性腫瘤的關(guān)系 肺惡性腫瘤與HUA的相關(guān)性目前尚無定論。有學(xué)者認(rèn)為,血尿酸水平與肺癌的發(fā)生、發(fā)展呈負(fù)相關(guān)。張業(yè)等[9]研究提出,血尿酸是人體血清中含量最高的抗氧化物質(zhì),其對103例肺占位病變(其中良性病變者50例,肺癌患者53例)患者進(jìn)行回顧分析,發(fā)現(xiàn)肺良性病變組血尿酸值為(251.34±88.98) μmol·L-1,肺癌組血尿酸值為(299.36±136.66) μmol·L-1(P = 0.039),進(jìn)一步對肺癌危險因素進(jìn)行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),HUA患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險是低尿酸血癥組的0.993倍(P = 0.017),故指出低血尿酸水平促進(jìn)肺癌的發(fā)生、發(fā)展。楊輝等[10]研究指出,肺癌的惡性程度越高、臨床分期越高,其血尿酸水平則越低。這與HORSFALL等[11]的研究結(jié)果一致,其從健康改善網(wǎng)絡(luò)初級保健研究數(shù)據(jù)庫中提取2000年1月1日至2012年12月31日確診為肺惡性腫瘤的1015例患者并隨訪其血尿酸水平,發(fā)現(xiàn)血尿酸水平在100~250 μmol·L-1時肺癌的發(fā)生率最高,血尿酸每增加100 μmol·L-1,肺癌的發(fā)病率即下降28%(IRR = 0.95,95%CI = [0.89,1.01])。但另有學(xué)者指出,HUA會促進(jìn)肺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移。如TANRIVERDI等[12]在一項以384例ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用一線化療方案為研究對象的橫斷面研究顯示,所有患者的血尿酸測定水平為(4.9±2.9)mg·dL-1(范圍1.9~11.3 mg·dL-1)。根據(jù)患者的血尿酸水平將患者分為4組,按照血尿酸濃度的四分位數(shù)對患者進(jìn)行分層,截斷值定義為< 3.09 mg·dL-1(最低四分位數(shù),第1組)、3.09~5.91 mg·dL-1(第2組)、5.92~7.48 mg·dL-1(第3組)和> 7.48 mg·dL-1(最高四分位數(shù),第4組)。結(jié)果顯示,在第4組患者中,觀察到同樣患有鱗狀細(xì)胞癌的患者有較高的腦轉(zhuǎn)移率,較短的腦轉(zhuǎn)移時間和較低的總生存率。沈瑞芬[13]對1282例經(jīng)病理確診且未經(jīng)任何抗腫瘤治療的肺癌患者的研究發(fā)現(xiàn),血尿酸> 385 μmol·L-1肺癌患者更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。

    1.2 HUA與腸道惡性腫瘤的關(guān)系 多項研究表明,HUA可作為腸道惡性腫瘤的獨立危險因素。其中OZAN等[14]對150例沒有排除標(biāo)準(zhǔn)的Ⅱ期和Ⅲ期大腸腺癌患者進(jìn)行回顧性研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),尿酸水平與腫瘤分期、體質(zhì)量的下降、其他部位的轉(zhuǎn)移、血小板計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)、癌胚抗原及CA199顯著相關(guān),且血尿酸水平 > 8.37 mg·dL-1的患者大多數(shù)預(yù)后更差,指出血尿酸水平可作為判斷結(jié)直腸癌預(yù)后的獨立預(yù)測指標(biāo)。一項對475例結(jié)腸癌患者的研究分析顯示,伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的血尿酸水平明顯升高,且轉(zhuǎn)移患者血尿酸水平與C反應(yīng)蛋白、癌胚抗原呈正相關(guān)[15]。STRASAK等[16]進(jìn)行的一項大型前瞻性研究發(fā)現(xiàn),HUA(血尿酸 > 6.71 mg·L-1)是腫瘤患者死亡的獨立危險因素,且存在劑量-效應(yīng)關(guān)系,經(jīng)過分析指出,在癌癥部位特異性分析中,HUA與消化器官惡性腫瘤患病率及死亡率密切相關(guān)。YANG等[17]對20 577例合并HUA的中國成人高血壓病患者進(jìn)行研究,指出HUA明顯增加了高血壓病患者的總癌癥發(fā)生率和癌癥死亡率的風(fēng)險,尤其是消化系統(tǒng)腫瘤。因此,考慮HUA可促進(jìn)腸道惡性腫瘤的進(jìn)展,并可作為其不良預(yù)后的獨立危險因素。

    1.3 HUA與淋巴瘤的關(guān)系 目前多項研究指出,HUA會促進(jìn)淋巴瘤的進(jìn)展并預(yù)示著不良預(yù)后。PROCHAZKA等[18]對2004年至2013年在奧地利的2個臨床研究中心接受利妥昔單抗為基礎(chǔ)的免疫化學(xué)療法診斷和治療的539例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)患者進(jìn)行了為期9年的隨訪,結(jié)果發(fā)現(xiàn),血尿酸水平高于尿酸分布第75個百分位數(shù)(截斷值為6.8 mg·dL-1)的患者,5年總生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(PFS)分別為50.4%(95%CI = [39.2,60.6])和44.0%(95%CI =?[33.4,54.0]),血尿酸水平較低的患者分別為66.2%(95%CI = [60.4,71.5],P = 0.002)和59.6%(95%CI = [53.7,65.0],P = 0.004)。在單事件分析中,血尿酸水平升高與PFS惡化(尿酸每增加1 log的危險比HR增加1.47,95%CI = [1.10,1.97],P = 0.009)和總生存期惡化有關(guān)(HR = 1.60,95%CI = [1.16,2.19],P = 0.004)。在對NCCN-IPI分?jǐn)?shù)進(jìn)行多變量調(diào)整后,這些關(guān)聯(lián)在統(tǒng)計學(xué)上仍呈正相關(guān),其指出HUA可以作為彌漫大B淋巴瘤患者不良預(yù)后的獨立預(yù)測指標(biāo)。劉巧[19]回顧性測定124例惡性血液病患者血尿酸值,其中淋巴瘤患者檢測血尿酸結(jié)果為(418.92±95.90) μmol·L-1,明顯高于正常值,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.01),且有過半患者繼發(fā)HUA,指出HUA可作為淋巴瘤病程發(fā)展的危險因素之一。李沂瑋[20]研究指出,初診血尿酸升高的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的生存期明顯縮短,高尿酸血癥可作為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者不良預(yù)后的獨立危險因素,且其可在NCCN-IPI評分的基礎(chǔ)上進(jìn)一步細(xì)分患者的預(yù)后。因此,血尿酸可作為臨床上簡單易行的評估惡性淋巴瘤患者療效及預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。

    2 HUA參與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機制

    血尿酸可通過多種機制參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展,目前研究提出其主要通過抗氧化、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等機制影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

    2.1 血尿酸的抗氧化作用 AMES等[21]研究表明,血尿酸是一種能有效清除體內(nèi)剩余超氧自由基的抗氧化劑,并可抑制紅細(xì)胞中的脂質(zhì)過氧化作用而提供針對人類癌癥的主要防御能力,其抗氧化特性在許多不同的器官系統(tǒng)中,血尿酸的抗氧化作用得到進(jìn)一步的支持[22]。

    2.2 血尿酸的氧化應(yīng)激作用 當(dāng)血尿酸超過其溶解度極限時,單鈉尿酸鹽(MSU)晶體就會形成,在細(xì)胞外環(huán)境中,鈉水平遠(yuǎn)高于鉀,在細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中,鉀水平遠(yuǎn)高于鈉。研究發(fā)現(xiàn),只有富含鈉的MSU晶體具有炎癥潛能,而即使在結(jié)晶的情況下,細(xì)胞內(nèi)形成的富含鉀的單鉀尿酸鹽(MPU)晶體也不會引起炎癥,因此,當(dāng)血清中細(xì)胞內(nèi)惰性尿酸升高進(jìn)入富含鈉的細(xì)胞外環(huán)境,MPU就會轉(zhuǎn)化為MSU晶體引起炎癥反應(yīng),介導(dǎo)炎癥小體的產(chǎn)生[23]。故血尿酸水平升高一旦進(jìn)入細(xì)胞,就被用作促氧化劑[24]。當(dāng)血尿酸作為促氧化劑時,可降低內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的生物利用度,增加活性氧的種類,增加脂質(zhì)的氧化[25]。

    2.3 XOR介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生 XOR是嘌呤代謝途徑中的限速酶,該酶具有兩種相互轉(zhuǎn)化的形式,黃嘌呤氧化酶(XO)和黃嘌呤脫氫酶(XDH)。在尿酸代謝過程中,XO將次黃嘌呤氧化生成黃嘌呤,再進(jìn)一步將黃嘌呤氧化生成尿酸,而XO在催化尿酸生成的過程中產(chǎn)生炎癥因子,從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[26]。

    2.4 炎癥反應(yīng)的致腫瘤作用 在19世紀(jì),BALKWILL等[27]首先描述了炎癥與腫瘤的關(guān)系,其發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞和細(xì)胞因子更可能促進(jìn)腫瘤的生長、發(fā)展和免疫抑制。有研究提出,血尿酸可作為促炎介質(zhì)介導(dǎo)引發(fā)炎癥反應(yīng)[28],機體內(nèi)尿酸通常以MSU結(jié)晶或可溶性因子兩種形式發(fā)揮促炎作用,可溶性尿酸可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK,主要為p38和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶),進(jìn)一步激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB炎性通路,誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1炎癥趨化因子和C反應(yīng)蛋白等炎癥介質(zhì)的表達(dá)[29];而MSU結(jié)晶可作為一種危險信號被Toll樣受體4(TLR4)識別,繼而產(chǎn)生相應(yīng)的炎癥反應(yīng);且MSU晶體通過多種機制激活核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NALP3)炎性小體,NALP3是固有免疫系統(tǒng)識別病原體的重要感受器,可激活單核巨噬細(xì)胞[30],單核巨噬細(xì)胞是腫瘤炎癥微環(huán)境的重要組成部分,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)來源于循環(huán)單核細(xì)胞,位于人類腫瘤中的TAMs通常表現(xiàn)為M2表型,通過促炎、腫瘤源性可溶性因子[如白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6]和活化T細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子(如IL-4、IL-10)啟動免疫抑制途徑,促進(jìn)骨髓源性抑制細(xì)胞分化為免疫抑制巨噬細(xì)胞,進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤生長、組織重塑、腫瘤血管生成,還有免疫抑制反應(yīng);且已經(jīng)證明TAMs衍生的炎癥趨化因子,包括CCL17、CCL18和CCL22,通過與在高侵襲性腫瘤細(xì)胞中上調(diào)的趨化因子受體相互作用促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[31],在腫瘤微環(huán)境的形成中起關(guān)鍵作用。

    3 小 結(jié)

    綜上所述,HUA與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān),但目前其與惡性腫瘤相關(guān)的機制尚未完全明確。研究提出,其可能與抗氧化或氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等因素有關(guān),但仍需大量流行病學(xué)及臨床研究去探索是否存在其他機制。且血尿酸檢測方便經(jīng)濟(jì),有望在惡性腫瘤的診斷、病情判斷、預(yù)測治療效果及預(yù)后等方面起到一定的參考作用。

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    收稿日期:2021-09-20;修回日期:2021-10-16

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