臨床藥師對(duì)婦科術(shù)后并發(fā)急性肺栓塞患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

黃亭 王先利

摘 要 目的：探討臨床藥師對(duì)婦科術(shù)后并發(fā)急性肺栓塞患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)作用。方法：臨床藥師參與1例婦科手術(shù)后并發(fā)急性肺栓塞的抗凝治療，根據(jù)患者病情變化情況，提出用藥建議，調(diào)整用藥劑量，并對(duì)患者進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)果：患者經(jīng)抗凝治療后癥狀得到好轉(zhuǎn)，各項(xiàng)檢查指標(biāo)基本恢復(fù)至正常范圍。結(jié)論：臨床藥師積極參與臨床治療，發(fā)揮專業(yè)特長(zhǎng)，為臨床醫(yī)生提供用藥建議，以保證患者用藥安全和有效。

關(guān)鍵詞 臨床藥師 肺栓塞 抗凝治療 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

中圖分類號(hào)：R619.2； R713.42 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2022）03-0073-04

Pharmaceutical care for patients with acute pulmonary embolism after gynecologic surgery by clinical pharmacists

HUANG Ting1，2， WANG Xianli1（1. Department of Pharmacy， Obstetrics and Gynecology Hospital， Fudan University， Shanghai 200090， China； 2. Department of Pharmacy， Xuzhou Maternal and Child Healthcare Hospital， Xuzhou 221000， China）

ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists in the pharmaceutical care for patients with acute pulmonary embolism after gynecological surgery. Methods： Clinical pharmacist participated in the anticoagulant treatment of a case of patient with acute pulmonary embolism complicated by gynecological surgery and made recommendations for medication and dosage and provided full pharmaceutical care for the patient throughout the whole process based on the changes of the patient’s conditions. Results： After anticoagulant therapy， the symptoms of the patients were improved and all the indexes were basically returned to the normal range. Conclusion： Clinical pharmacists actively participate in clinical treatment， give full play to their professional expertise， and provide drug recommendations to clinicians so as to ensure the safety and effectiveness of drug use.

KEy wORDS clinical pharmacists； acute pulmonary embolism； anticoagulant treatment； pharmaceutical care

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），是圍手術(shù)期威脅患者生命安全的首要因素[1]。任何因素引起的靜脈血管壁損傷、血流停滯或緩慢和血液高凝狀態(tài)是導(dǎo)致靜脈血栓形成的重要原因。肺栓塞是由來(lái)自靜脈或右心的血栓阻塞肺動(dòng)脈或其分支，導(dǎo)致以肺循環(huán)障礙和呼吸功能障礙為主要表現(xiàn)的疾病，多數(shù)繼發(fā)于深靜脈血栓，死亡率高[2]?？鼓委煹哪康氖穷A(yù)防急性肺栓塞患者早期死亡和靜脈血栓栓塞癥復(fù)發(fā)。本研究對(duì)1例婦科術(shù)后并發(fā)急性肺栓塞的病例進(jìn)行分析，以探討臨床藥師在抗凝治療藥物選擇、劑量調(diào)整及用藥教育等方面的作用。

患者，女，50歲，身高162 cm，體質(zhì)量67.5 kg。因“檢查發(fā)現(xiàn)盆腔包塊10年，月經(jīng)周期延長(zhǎng)1年”入院?；颊?0年前體檢發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤，直徑約2 cm，定期隨訪。1年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)經(jīng)期延長(zhǎng)至10 d，量較前明顯增多，約為既往2倍，無(wú)腹痛。患者2月前因月經(jīng)淋漓不盡7 d于外院行診刮術(shù)，術(shù)后予止血抗炎藥物治療，血止后因?qū)m頸涂片液基細(xì)胞學(xué)檢查提示人乳頭瘤病毒16（+），低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變，進(jìn)一步行陰道鏡檢查，術(shù)后病理報(bào)告：宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ～Ⅱ。

體格檢查：體溫36.9 ℃，脈搏85次/min，呼吸20次/min，血壓94/66 mmHg。婦科檢查示陰道暢，宮頸光滑，宮體前位，增大如孕3月大小，形態(tài)不規(guī)則，輕壓痛，在左附件區(qū)捫及一約3 cm的包塊，界清，活動(dòng)尚可，余無(wú)明顯異常。

婦科B超：①子宮實(shí)質(zhì)性占位（子宮多發(fā)性肌瘤可能）；②宮腔內(nèi)低回聲（黏膜下肌瘤待排）；③左卵巢混合回聲。

入院診斷：①子宮肌瘤；②子宮頸上皮瘤樣病變；③輸卵管卵巢囊腫。

入院后完善術(shù)前檢查后行腹腔鏡下全子宮+雙附件切除+腸粘連松解術(shù)。術(shù)后第1日下午14：10起床活動(dòng)后暈厥，醒后訴劍突下疼痛，呼吸急促，煩躁。14：30訴腹痛明顯，四肢濕冷，隨后患者出現(xiàn)休克。查體：脈搏128次/min，呼吸32次/min，血壓85/51 mmHg，血氧飽和度88%。急查D-二聚體>80 mg/L，B型鈉尿肽、肌酸激酶同功酶、心肌肌鈣蛋白均出現(xiàn)明顯升高，乳酸>12.0 mmol/L。心電圖示竇性心動(dòng)過速，完全性右束傳導(dǎo)阻滯。下肢靜脈超聲顯示左下肢深靜脈血栓形成可能。臨床考慮急性肺栓塞。給予心肺復(fù)蘇搶救，氣管插管機(jī)械通氣，去甲腎上腺素維持血壓，碳酸氫鈉糾正酸中毒等處理，同時(shí)給予那屈肝素鈣注射液6 150 IU（0.6 mL）q12h ih抗凝，頭孢替安1 g q12h ivgtt預(yù)防感染，蘭索拉唑30 mg qd ivgtt抑酸。16： 00患者恢復(fù)意識(shí)。16： 43動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果pH 6.837，二氧化碳分壓（PaCO2）102 mmHg，氧分壓（PaO2）329 mmHg，18： 37動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果pH 7.343，PaCO2 37.7 mmHg，PaO2 202 mmHg。22： 00查肝腎功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）492 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）613 U/L，乳酸脫氫酶（LD）907 U/L，肌酐209 mmol/L。給予還原型谷胱甘肽1.2 g qd ivgtt治療。術(shù)后第2日，行下腔靜脈濾網(wǎng)植入術(shù)。動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果 pH 7.41，PaCO2 34.0 mmHg，PaO2 72.4 mmHg。14：00患者體溫升高至38.4 ℃，急查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)17.14×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)12.75×109/L，升級(jí)抗生素美羅培南0.5 g q12h ivgtt抗感染。術(shù)后第3日，復(fù)查凝血功能：部分活化凝血酶時(shí)間（APTT）異常升高，患者手術(shù)切口滲血約50 mL，肌酐清除率下降至 30.2 mL/min。臨床藥師建議將那屈肝素鈣注射液調(diào)整為4 100 IU（0.4 mL）q12h ih，臨床醫(yī)師采納該建議。術(shù)后第5日，體溫降至正常。術(shù)后第7日，復(fù)查凝血功能：APTT正常，D-二聚體降至5.98 mg/L，較前明顯好轉(zhuǎn)。肝功能恢復(fù)至正常，同時(shí)感染得到控制，停用美羅培南和還原型谷胱甘肽。術(shù)后第12日，患者一般情況可，生命體征平穩(wěn)，停用那屈肝素鈣注射液，改用利伐沙班片20 mg qd po，予出院。

3.1 患者術(shù)后發(fā)生PE的原因分析

手術(shù)創(chuàng)傷以及術(shù)后臥床會(huì)導(dǎo)致血流狀態(tài)改變，血液流動(dòng)緩慢，血液處于高凝狀態(tài)，最終導(dǎo)致PE的發(fā)生。國(guó)內(nèi)研究顯示，婦科手術(shù)后無(wú)預(yù)防措施的患者中DVT發(fā)生率達(dá)9.2%，而DVT中PE的發(fā)生率高達(dá)50%[3]。當(dāng)采取一定的預(yù)防措施時(shí)，婦科術(shù)后VTE的發(fā)生率為1.14%，而腹腔鏡術(shù)后VTE的發(fā)生率僅為0.7%[4]。因此，我國(guó)《婦科手術(shù)后深靜脈血栓形成及肺栓塞預(yù)防專家共識(shí)》和《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》均推薦，根據(jù)患者術(shù)后VTE不同的危險(xiǎn)程度采取相應(yīng)的預(yù)防措施，以降低術(shù)后VTE的發(fā)生率。目前應(yīng)用最廣泛的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型是Caprini評(píng)分[5]，我國(guó)婦科專家對(duì)Caprini評(píng)分表進(jìn)行簡(jiǎn)化，但仍需進(jìn)一步大樣本研究驗(yàn)證其效果。手術(shù)后VTE的主要預(yù)防措施包括基本預(yù)防、機(jī)械預(yù)防和藥物預(yù)防，藥物選擇包括低分子量肝素、普通肝素和直接口服抗凝藥等，預(yù)防用藥于術(shù)后6～12 h開始，良性疾病患者預(yù)防用藥時(shí)間為7～10 d或至可以自由下床活動(dòng)。依據(jù)Caprini評(píng)分，該患者評(píng)分為5分，屬于高危，應(yīng)聯(lián)合機(jī)械預(yù)防和藥物預(yù)防。但該患者僅在術(shù)前應(yīng)用機(jī)械性預(yù)防，術(shù)后未應(yīng)用藥物預(yù)防，因此術(shù)后未進(jìn)行規(guī)范預(yù)防可能是導(dǎo)致發(fā)生PE的原因之一。

3.2 初始抗凝治療方案的選擇與調(diào)整

抗凝治療是急性肺栓塞的基礎(chǔ)治療方法，可以有效地防止血栓再形成和復(fù)發(fā)，預(yù)防早期死亡，一旦明確急性肺栓塞，應(yīng)盡早啟動(dòng)抗凝治療[6-7]。2018年中國(guó)《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》推薦，急性期初始抗凝治療推薦選用低分子量肝素、普通肝素、磺達(dá)肝葵鈉、負(fù)荷量的利伐沙班或阿哌沙班[2]。該患者初始選用那屈肝素鈣抗凝治療，那屈肝素鈣是一種低分子量肝素，按體質(zhì)量計(jì)算給藥劑量，藥品說明書推薦每次注射85 IU/kg，每12 h 1次或按0.1 mL/10 kg的劑量每12 h注射1次。該患者體質(zhì)量67.5 kg，計(jì)算后給予那屈肝素鈣6 150 IU（0.6 mL）q12h ih。

術(shù)后第2日肌酐清除率下降至30.2 mL/min，考慮腎前性缺血所致急性腎損傷。那屈肝素鈣主要通過腎臟以少量代謝的形式或原形清除。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示[8]，那屈肝素鈣清除率與肌酐清除率之間存在顯著的相關(guān)性，中度腎功能不全的患者（肌酐清除率為30～50 mL/min），那屈肝素鈣的平均血漿清除率降低至正常值的63%。治療劑量那屈肝素鈣在腎功能不全患者中發(fā)現(xiàn)有累積[9]，可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)[10]。該患者出現(xiàn)APTT異常升高，手術(shù)創(chuàng)面滲血50 mL，分析原因可能與肌酐清除率下降導(dǎo)致低分子肝素蓄積有關(guān)。對(duì)于中度腎功能不全的患者，建議劑量減少25%～33%。因此臨床藥師建議那屈肝素鈣調(diào)整至4 100 IU（0.4 mL）q12h ih，臨床采納。那屈肝素鈣最常見的不良反應(yīng)是不同部位的出血，該患者術(shù)后并發(fā)急性肺栓塞，出血風(fēng)險(xiǎn)高，病情不穩(wěn)定。臨床藥師加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，關(guān)注出血情況，隨訪肝、腎功能、血小板計(jì)數(shù)及凝血功能等指標(biāo)。調(diào)整劑量后患者手術(shù)創(chuàng)面未再繼續(xù)出血，肌酐清除率恢復(fù)至正常，血小板計(jì)數(shù)未出現(xiàn)異常，術(shù)后第7日D-二聚體降低至5.98 mg/L。

3.3 后續(xù)抗凝治療方案的調(diào)整

胃腸外初始抗凝治療開始后，應(yīng)根據(jù)患者病情及時(shí)轉(zhuǎn)換為口服抗凝藥物，最常用華法林?？紤]華法林需定期監(jiān)測(cè)凝血功能、易受食物和藥物因素的影響，因此該患者在應(yīng)用那屈肝素鈣抗凝治療后換用利伐沙班。利伐沙班是一種直接口服抗凝藥物，通過特異性地直接抑制游離和結(jié)合的Ⅹa因子活性，阻礙凝血酶的生成從而抑制血栓的形成和擴(kuò)大。臨床研究顯示，利伐沙班在PE急性期抗凝治療中的療效不劣于標(biāo)準(zhǔn)治療（低分子量肝素橋接華法林），且大出血率更低[11]。具有治療窗寬、固定劑量，無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)及較少的藥物、食物和疾病相互作用等優(yōu)點(diǎn)[12]。利伐沙班用于PE初始抗凝治療時(shí)應(yīng)給予負(fù)荷劑量，口服1次15 mg，每日2次（共21 d），之后改為每日1次口服20 mg。該患者已予那屈肝素鈣抗凝治療10 d，改為利伐沙班每日1次口服20 mg治療。由于利伐沙班未使用負(fù)荷劑量對(duì)抗凝治療效果是否有影響尚不明確，因此臨床藥師建議先給予負(fù)荷劑量治療3周，之后改用維持劑量。對(duì)于由手術(shù)誘發(fā)的下肢DVT或PE且無(wú)癌癥的患者，口服抗凝治療3個(gè)月，可使患者獲得最佳的出血和復(fù)發(fā)平衡[13]。

因患者需要長(zhǎng)期服用利伐沙班以預(yù)防復(fù)發(fā)，臨床藥師加強(qiáng)對(duì)患者及家屬的用藥宣教：①建議患者利伐沙班與食物同服以增加吸收；②提醒患者每日固定時(shí)間服藥以免漏服；③在治療期間如需服用其他藥物，應(yīng)告知臨床醫(yī)生正在服用利伐沙班，以避免服用與利伐沙班相互作用的藥物；④出血是利伐沙班最常見的不良反應(yīng)，患者應(yīng)注意觀察任意部位的出血情況，包括鼻出血、齒齦出血、直腸出血等，若發(fā)生嚴(yán)重出血及不可耐受藥物相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院就診。

作為婦產(chǎn)科臨床藥師，應(yīng)積極參與婦科術(shù)后VTE預(yù)防管理。對(duì)于發(fā)生急性肺栓塞特別是高危的患者，臨床藥師應(yīng)進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，根據(jù)患者病情變化及藥物藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，協(xié)助臨床醫(yī)生調(diào)整抗凝治療方案，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，以保障患者用藥安全，促進(jìn)合理用藥。

參考文獻(xiàn)

[1] 郎景和， 王辰， 瞿紅， 等. 婦科手術(shù)后深靜脈血栓形成及肺栓塞預(yù)防專家共識(shí)[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志， 2017， 52（10）： 649-653.

[2] 王辰. 肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2018， 98（14）： 1060-1087.

[3] Qu H. Li Z， Zhai Z， et al. Predicting of venous thromboembolism for patients undergoing gynecological surgery[J]. Medicine （Baltimore）， 2015， 94（39）： e1653.

[4] Nick AM， Schmeler KM， Frumovitz MM， et al. Risk of thromboembolic disease in patients undergoing laparoscopic gynecologic surgery[J]. Obstet Gynecol， 2010， 116（4）： 956‐961.

[5] Gould MK， Garcia DA， Wren SM， et al. Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients： Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis， 9th ed： American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J]. Chest， 2012， 141（2 Suppl）： e227S-e277S.

[6] Clarke-Pearson DL， Abaid LN. Prevention of venous thromboembolic events after gynecologic surgery[J]. Obstet Gynecol， 2012， 119（1）： 155-167.

[7] Konstantinides SV， Torbicki A， Agnelli G， et al. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism[J]. Eur Heart J， 2014， 35（43）： 3033-3069.

[8] Product monograph including patient medication information[EB/OL]. （2017-12-14）[2021-07-10]. https：//pdf. hres.ca/dpd_pm/00042608.pdf.

[9] Mismetti P， Laporte-Simitsidis S， Navarro C， et al. Aging and venous thromboembolism influence the pharmacodynamics of the anti-factor Xa and anti-thrombin activities of a low molecular weight heparin （nadroparin）[J]. Thromb Haemost， 1998， 79（6）： 1162-1165.

[10] Kearon C， Akl EA， Comerota AJ， et al. Antithrombotic therapy for VTE disease： Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis， 9th ed： American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J]. Chest， 2012， 141（2 Suppl）： e419S-e496S.

[11] EINSTEIN-PE Investigators， Büller HR， Prins MH， et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism[J]. N Engl J Med， 2012， 366（14）： 1287-1297.

[12] 郭夢(mèng)園， 趙志剛， 孫樹森， 等. 新型口服抗凝藥與華法林臨床應(yīng)用的比較[J]. 藥品評(píng)價(jià)， 2015， 12（4）： 24-29.

[13] Kearon C， Akl EA， Ornelas J， et al. Antithrombotic therapy for VTE disease： CHEST Guideline and Expert Panel Report[J]. Chest， 2016， 149（2）： 315-352.