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    B類藥品生產(chǎn)許可證核發(fā)檢查常見問題分析

    2022-03-05 22:56:05張書卉
    上海醫(yī)藥 2022年3期
    關(guān)鍵詞:風(fēng)險點

    張書卉

    摘 要 綜合分析近一年江蘇省B類藥品生產(chǎn)許可證核發(fā)檢查中發(fā)現(xiàn)的問題,將主要風(fēng)險點歸納為生產(chǎn)管理、文件管理、質(zhì)量保證、機構(gòu)與人員等4個方面,提出對策和建議,實現(xiàn)促進(jìn)研發(fā)機構(gòu)型上市許可持有人提升質(zhì)量管理水平、持續(xù)合法合規(guī)的目的。

    關(guān)鍵詞 B類藥品生產(chǎn)許可證 研發(fā)機構(gòu) 上市許可持有人 風(fēng)險點

    中圖分類號:R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:C 文章編號:1006-1533(2022)03-0063-04

    Analysis of the common problems in the issuance and inspection of pharmaceutical production license of class B

    ZHANG Shuhui

    (the Certification and Evaluation Center of Jiangsu Food and Drug Administration, Nanjing 210002, China)

    ABSTRACT Through a comprehensive analysis of the problems found in the issuance and inspection of pharmaceutical production license of class B in Jiangsu Province in the past year, the main risk points are summarized into four aspects: production management, document management, quality assurance, institution and personnel, and the relative countermeasures and suggestions are proposed so as to achieve the purpose of promoting R&D institution-type listing license holders to improve their quality management level and to continuously comply legal regulations.

    KEy wORDS pharmaceutical production license of class B; R&D institution; marketing authorization holder; risk points

    藥品上市許可持有人制度以“申請放開、轉(zhuǎn)讓放開、委托生產(chǎn)放開”的政策措施,達(dá)到促進(jìn)我國藥品研發(fā)創(chuàng)新,優(yōu)化行業(yè)資源配置,提高監(jiān)管效率的目的[1]。在該制度下,藥品研發(fā)機構(gòu)已然成為藥品上市許可持有人的重要組成部分。根據(jù)《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》,藥品生產(chǎn)許可證分為A、B、C、D四類,其中B代表委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人 [2]。近一年,江蘇省共受理31家次研發(fā)機構(gòu)的B類藥品生產(chǎn)許可證核發(fā)申請,這些研發(fā)機構(gòu)在獲得藥品生產(chǎn)許可證后可申請藥品上市許可,成為藥品上市許可持有人。然而,研發(fā)機構(gòu)型藥品上市許可持有人本身存在商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)驗少、委托生產(chǎn)管理能力不足、質(zhì)量意識淡薄等問題,對于履行藥品安全第一責(zé)任人的職責(zé)尚存在差距。

    本文對《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》實施以來江蘇省B類藥品生產(chǎn)許可證核發(fā)現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行分析匯總,旨在歸納出研發(fā)機構(gòu)型藥品上市許可持有人(以下簡稱持有人)在履行藥品生產(chǎn)安全責(zé)任時的風(fēng)險點,并提出建議和對策,供業(yè)內(nèi)參考。

    《藥品管理法》第六、三十條規(guī)定,持有人應(yīng)依法承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任,保證藥品全生命周期的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。第三十一條規(guī)定,持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量保證體系,配備專門人員獨立負(fù)責(zé)藥品質(zhì)量管理,并對受托生產(chǎn)企業(yè)定期審核和監(jiān)督。第三十三條規(guī)定,持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品上市放行規(guī)程,對藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品進(jìn)行審核,經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可放行 [3]。《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》規(guī)定,持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議,并嚴(yán)格履行協(xié)議約定的義務(wù)[2]。上述條款明確了持有人的責(zé)任和義務(wù),同時對質(zhì)量保證體系的建立、藥品出廠放行的程序、與受托方質(zhì)量協(xié)議的簽訂和履行提出了原則性的規(guī)定。總體上,持有人應(yīng)設(shè)立有獨立的質(zhì)量保證部門,建立能夠保證藥品質(zhì)量的質(zhì)量保證體系,相關(guān)制度與受托企業(yè)的質(zhì)量保證體系文件應(yīng)能有效銜接,最終能夠有效履行藥品上市許可持有人的責(zé)任。

    近一年,江蘇省共受理了65家次藥品生產(chǎn)許可證核發(fā)申請,其中B類藥品生產(chǎn)許可證核發(fā)申請為31家次,接近總受理量的一半,有1家次為擬委托生產(chǎn)單抗注射液的持有人,其余均為擬委托生產(chǎn)化學(xué)藥品的持有人。B類藥品生產(chǎn)許可證核發(fā)現(xiàn)場檢查共發(fā)現(xiàn)問題91項,發(fā)現(xiàn)的問題分布情況如下:生產(chǎn)管理27%、文件管理25%、質(zhì)量保證20%、機構(gòu)與人員18%、質(zhì)量控制6%、其它4%。下面對發(fā)現(xiàn)的生產(chǎn)管理、文件管理、質(zhì)量保證、機構(gòu)與人員等方面的主要問題進(jìn)行匯總分析。

    3.1 生產(chǎn)管理

    主要存在以下問題:①對受托方現(xiàn)場審計流于形式。如審計內(nèi)容簡單,缺少對受托方的生產(chǎn)條件及質(zhì)量管理情況的描述,不能體現(xiàn)現(xiàn)場審計的關(guān)鍵信息,現(xiàn)場審計報告未審核簽字等。②對共線生產(chǎn)風(fēng)險評估不充分等。如某受托方生產(chǎn)車間有34個品種共線生產(chǎn),但共線生產(chǎn)風(fēng)險評估時未明確每臺設(shè)備多品種共用的情況。③生產(chǎn)管理文件體系不完整。如未制定不合格品處理、返工/重新加工、生產(chǎn)轉(zhuǎn)移、生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)工藝的確認(rèn)與驗證等管理規(guī)程;對產(chǎn)品的生產(chǎn)日期、有效期、批號等未規(guī)定或規(guī)定不明確等。

    持有人需對受托方的生產(chǎn)行為進(jìn)行全面監(jiān)督。首先,持有人要選好受托方。受托方作為生產(chǎn)商與產(chǎn)品的質(zhì)量直接相關(guān)。我國目前醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集中度還相對較低,生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)能、規(guī)模和質(zhì)量意識與歐美發(fā)達(dá)國家的醫(yī)藥合同定制生產(chǎn)組織(contract manufacture organization, CMO)相比還存在較大差距。因此,持有人應(yīng)投入一定的成本慎重選擇受托方,深入了解其實際生產(chǎn)條件和質(zhì)量管理水平。在首次現(xiàn)場審計時,應(yīng)當(dāng)對受托方的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理情況進(jìn)行全面考察,確認(rèn)受托方是否具備應(yīng)有的質(zhì)量管理體系、受托生產(chǎn)條件和能力,并評估廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性,最終形成詳盡的現(xiàn)場審計報告。其次,持有人應(yīng)提高自身生產(chǎn)質(zhì)量管理水平,建立完整的生產(chǎn)管理體系,提高委托生產(chǎn)監(jiān)督的有效性。具體來說,應(yīng)有文件規(guī)定對受托方進(jìn)行定期審核,對于防止污染和交叉污染的措施應(yīng)重點關(guān)注,對受托方產(chǎn)品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告需進(jìn)行審核和批準(zhǔn),以確保生產(chǎn)條件持續(xù)符合藥品生產(chǎn)要求。此外,生產(chǎn)管理的文件體系還應(yīng)確保生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、有效期的編制方法合理,對可能的返工、重新加工、回收等異常生產(chǎn)行為能有效管理。

    3.2 文件管理

    主要存在以下問題:①文件未分級管理。如未按照質(zhì)量手冊的要求對體系文件進(jìn)行分級,部分管理規(guī)程歸為操作規(guī)程等。②文件不適用或未能與受托方有效銜接。如某些文件內(nèi)容適用于研發(fā)階段,未結(jié)合委托生產(chǎn)活動制定相關(guān)內(nèi)容;偏差、召回管理程序與受托方文件不能有效銜接等。③質(zhì)量協(xié)議中相關(guān)內(nèi)容不明確或與實際情況不符。如委托受托方采購原輔料、包裝材料,質(zhì)量協(xié)議中未明確規(guī)定采購方;某產(chǎn)品需遮光、密封、2~8 ℃保存,質(zhì)量協(xié)議中未明確要求冷鏈運輸;規(guī)定由受托方負(fù)責(zé)原料藥、中間體、成品檢驗,實際部分檢驗項目由委托方負(fù)責(zé)等。

    文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素,持有人應(yīng)建立完整的文件體系,并科學(xué)管理。同時,委托雙方應(yīng)建立有效的溝通機制,在文件制定時積極溝通,確保雙方文件能與有效銜接,協(xié)同管理好委托生產(chǎn)行為。

    持有人的文件可分為產(chǎn)品技術(shù)資料、質(zhì)量保證體系文件、風(fēng)險管理體系文件以及規(guī)范委托生產(chǎn)行為的藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議。其中,藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議是現(xiàn)場檢查的重點。為確保藥品質(zhì)量安全,指導(dǎo)、監(jiān)督藥品上市許可持有人和受托履行藥品質(zhì)量保證義務(wù),國家出臺了《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》(2020年版)、《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議模板》(2020年版)[4]。這兩個文件對委托生產(chǎn)過程的風(fēng)險要素進(jìn)行了細(xì)化,持有人與受托方應(yīng)按照上述指南的要求簽訂質(zhì)量協(xié)議,將各項職責(zé)分工厘清,并遵照執(zhí)行。

    3.3 質(zhì)量保證

    質(zhì)量保證體系建立不完善,主要表現(xiàn)在:①供應(yīng)商管理欠合理。如關(guān)鍵物料未按要求進(jìn)行供應(yīng)商現(xiàn)場審計;物料分級不合理,將與藥品直接接觸的包裝材料歸為風(fēng)險較低的次要物料進(jìn)行管理;合格供應(yīng)商目錄未納入文件體系進(jìn)行管理;直接采用受托方的供應(yīng)商作為合格供應(yīng)商,未進(jìn)行評估和批準(zhǔn)等。②成品上市放行的規(guī)定不明確。如未明確規(guī)定委托方和受托方放行檢測結(jié)果不一致時的評估處理措施。③偏差管理、變更控制等規(guī)程未針對偏差、變更控制的處理流程進(jìn)行規(guī)定。④質(zhì)量保證文件體系不完整。如未制定藥品追溯、藥品安全事件處置等相應(yīng)制度文件等。

    在質(zhì)量保證方面,供應(yīng)商管理的問題相對集中。《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》指出,持有人應(yīng)進(jìn)行供應(yīng)商的選擇、管理和審核,將合格供應(yīng)商目錄提供給受托方。物料是實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的重要因素,結(jié)合我國上市許可持有人制度推行的實際情況,國家希望持有人直接對物料進(jìn)行管理,這與美國藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南存在不同[5],再次體現(xiàn)了我國上市許可持有人制度要求持有人對產(chǎn)品全面負(fù)責(zé)的要求。持有人需建立供應(yīng)商選擇、評估、批準(zhǔn)和管理規(guī)程,物料應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估分級管理,合格供應(yīng)商的確定不能由受托方代勞,應(yīng)經(jīng)持有人評估和批準(zhǔn),并建立供應(yīng)商檔案。物料的采購可委托受托方采購,質(zhì)量協(xié)議中應(yīng)明確物料的驗收、取樣、留樣、檢驗和放行職責(zé)。

    《藥品管理法》規(guī)定,持有人要建立藥品質(zhì)量保證體系。質(zhì)量保證體系涵蓋了物料和產(chǎn)品放行、變更控制、偏差處理、糾正與預(yù)防措施、供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、投訴與不良反應(yīng)等方面,持有人應(yīng)持續(xù)提高藥品良好生產(chǎn)規(guī)范的理解水平,舉一反三,不斷完善自身的質(zhì)量保證體系、提升質(zhì)量管理水平。

    3.4 機構(gòu)與人員

    主要存在以下問題:①人員培訓(xùn)不到位。具體表現(xiàn)為現(xiàn)有的培訓(xùn)管理文件已不適用于目前設(shè)置的機構(gòu)和人員的培訓(xùn)需要,未升級文件;培訓(xùn)講義未歸檔,培訓(xùn)記錄表無文件編號、缺少培訓(xùn)考核、培訓(xùn)效果評估;對新出臺的法律法規(guī)如《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》等未進(jìn)行培訓(xùn)。②關(guān)鍵人員管理不當(dāng)。如未制定企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人變更的管理程序;組織機構(gòu)圖及企業(yè)負(fù)責(zé)人崗位職責(zé)未納入質(zhì)量管理體系文件中;關(guān)鍵人員職責(zé)覆蓋不全,未將《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》中規(guī)定的職責(zé)納入法定代表人及主要負(fù)責(zé)人的職責(zé)中。③關(guān)鍵人員資質(zhì)不符合生產(chǎn)質(zhì)量管理的要求,實際履職不能適應(yīng)崗位要求。如生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人等從未在藥品生產(chǎn)企業(yè)任職,相關(guān)質(zhì)量管理經(jīng)驗僅局限在藥品研發(fā)階段,不具備藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理經(jīng)驗,對委托產(chǎn)品無法有效行使生產(chǎn)和質(zhì)量管理及產(chǎn)品上市放行的職責(zé)。

    研發(fā)機構(gòu)型持有人普遍存在人員質(zhì)量意識薄弱的情況,生產(chǎn)管理、文件管理、質(zhì)量保證等方面存在諸多問題歸根結(jié)底也都屬于人的問題。一方面,申請B類藥品生產(chǎn)許可證的持有人為研發(fā)機構(gòu),相關(guān)人員在生產(chǎn)管理方面的經(jīng)驗欠缺、能力不足;另一方面,該類持有人尚未真正開始重視質(zhì)量管理,因申請生產(chǎn)許可證階段尚未有產(chǎn)品上市,有的持有人認(rèn)為無須按照藥品生產(chǎn)的要求進(jìn)行管理,還有的認(rèn)為找個可靠的受托方,就能直接當(dāng)“甩手掌柜”。實際上,研發(fā)機構(gòu)從申請藥品生產(chǎn)許可證起就應(yīng)積極向持有人身份轉(zhuǎn)變,不斷強化藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理意識,提高質(zhì)量管理水平。在機構(gòu)和人員方面,應(yīng)建立合理的組織架構(gòu)、明確職責(zé)分工、加強人員培訓(xùn),提高人員質(zhì)量管理素養(yǎng)。關(guān)鍵人員應(yīng)具有相應(yīng)的生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗,資質(zhì)和職責(zé)可參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[6]及相關(guān)附錄的要求,不宜隨意變更關(guān)鍵人員、變更應(yīng)遵守變更相關(guān)管理規(guī)程。

    江蘇省是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)強省,在上市許可持有人制度試點期間注冊申報總量居全國前列,其中研發(fā)機構(gòu)是申報的主體[7]。目前,省內(nèi)已有研發(fā)型企業(yè)在取得藥品生產(chǎn)許可證后獲得藥品注冊批準(zhǔn)成為持有人。隨著持有人制度全面推行,未來還會涌現(xiàn)一批研發(fā)機構(gòu)型持有人。而作為責(zé)任主體,持有人應(yīng)重點關(guān)注上述風(fēng)險點,從申請藥品生產(chǎn)許可證起即按照生產(chǎn)相關(guān)法律法規(guī)嚴(yán)格要求自己,注重質(zhì)量意識的培育,做合法合規(guī)的持有人。對于受托生產(chǎn)企業(yè),應(yīng)該著眼長遠(yuǎn),不能為了眼前的蠅頭小利而忽視生產(chǎn)質(zhì)量。從國際經(jīng)驗來看,持有人最終都會選擇口碑較好的CMO企業(yè)進(jìn)行合作。從監(jiān)管部門的角度來說,對研發(fā)機構(gòu)型持有人委托生產(chǎn)的監(jiān)管也將面臨新的挑戰(zhàn)。監(jiān)管部門應(yīng)提前介入,對相關(guān)法律法規(guī)積極宣貫,指導(dǎo)持有人履行好自己的職責(zé)。同時,對受托方的監(jiān)管事權(quán)在當(dāng)?shù)厥∷幤繁O(jiān)管部門[8],隨著委托生產(chǎn)在全國范圍內(nèi)開展,各區(qū)域監(jiān)管部門也應(yīng)積極探索建立有效的信息共享、溝通交流機制,統(tǒng)一監(jiān)管尺度、優(yōu)化檢查資源,形成監(jiān)管合力。

    參考文獻(xiàn)

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