體育鍛煉對癲癇患者影響的研究進展

張琛啟，孫紅斌

癲癇是一種最常見的慢性神經系統(tǒng)疾病之一。據2019年LancetNeurol發(fā)表的研究[1]報道，全球目前有接近四千六百萬活動性癲癇患者，其發(fā)病率呈雙峰分布，主要在5～9歲和80歲以上的人群。目前癲癇的一線治療仍是以抗癲癇藥物(AEDs)為主，然而在充分治療后，僅可使70%的患者無癲癇發(fā)作。近年來有大量研究[2]表明，通過自我管理策略，如體育活動或體育鍛煉(PE)，有利于降低癲癇患者的發(fā)作頻率、增強患者自尊心和社交以及改善其長期健康狀況，進而幫助癲癇患者減輕疾病負擔并優(yōu)化其身心健康。根據WTO統(tǒng)計[3]，在年齡≥15歲的人群中，約31%的人有身體不活動和久坐習慣，而每年約有三百二十萬人死于這種不健康的生活方式。對于老年人而言，每多坐1 h，其醫(yī)療費用就會增加126美元[4]。而癲癇患者更傾向于久坐不動的生活方式，導致其生活質量大大地降低。在Green等[5]的研究中，報告了約84%的癲癇患者存在久坐等低運動水平現(xiàn)象。目前受到COVID-19大流行的影響，癲癇患者的低水平體育活動會進一步減少[6]。在過去，癲癇患者常因對受傷的恐懼、恥辱感、被過度無知保護以及因運動誘發(fā)的癲癇(如運動過熱或高強度運動水平)而被建議不要參加PE，運動作為改善癲癇患者生活質量的干預措施仍存在一定爭議[7]。根據國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)的研究，所有癲癇患者，無論年齡，在進行了適當和個性化的風險評估后，都應該建議其增加體育活動水平[8]。

1 PE對癲癇患者產生影響的相關機制

雖然體育活動是指任何消耗身體能量的運動[9]，但鍛煉卻是“有計劃、有結構、重復的、有目的性的身體活動，其目的是為了改善或維持身體一個或多個組成部分”。PE對癲癇發(fā)作的影響機制目前尚不清楚，可能與神經遞質的調控代謝、神經內分泌和生長因子的變化有關[10]。動物研究[11]顯示，癲癇發(fā)作主要通過神經發(fā)生和神經退行性病變來減少其神經元總數，這兩個過程均與腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)有關。BDNF與其受體原肌球蛋白受體激酶B(TrkB)結合后，激活細胞內信號通路的磷脂C-γ、磷脂酰肌醇3-激酶和絲裂原激活蛋白激酶，以介導神經元增殖和存活。de Almeida等[12]研究發(fā)現(xiàn)，PE能誘發(fā)高水平的BDNF，并增加其受體TrkB的表達。近期的一項薈萃分析[13]也指出，定期的有氧運動可提高BDNF水平使海馬體積增大，同時其齒狀回(海馬神經發(fā)生區(qū))中新生顆粒細胞的生成數量也顯著增加。亦有研究[14]報告，在跑步6 h后，海馬BDNF mRNA水平增加可長達2個月。Lin等[15]指出癲癇發(fā)作可導致異常的突觸可塑性，而有規(guī)律的PE可誘導海馬突觸可塑性正?；?，BDNF已被證明在這些誘導機制中起著核心作用[16]。

癲癇發(fā)作也被認為與異常神經遞質水平有關，尤其是GABA能系統(tǒng)功能障礙，有規(guī)律的PE能補償GABA能神經元的丟失，從而恢復或增加腦電抑制。體育運動(包括定期的鍛煉或者一次適度的有氧運動)可增加多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素(NA)的合成和釋放，在降低癲癇發(fā)作易感性的同時改善患者的情緒障礙[17]。此外，癲癇患者在運動期間和運動后，會產生大量B-內啡肽和類固醇，其可以改變異常的神經元活動而降低癲癇的發(fā)作頻率[7]。其他神經調節(jié)劑如甘丙肽是一種與NA共存的神經肽，已知可降低癲癇易感性，PE能上調藍斑中甘丙肽mRNA水平來減少癲癇發(fā)作[18]。腺苷亦被確定為內源性抗驚厥劑和癲癇發(fā)作終止劑[19]，但其機制在PE中尚未被探索。

氧化應激也是其影響機制之一。氧化應激實為一種代謝紊亂，其特征表現(xiàn)為促氧化劑和抗氧化劑之間的不平衡。由于癲癇患者腦內的抗氧化劑水平往往較低，尤其是在海馬體中，因此大腦容易受到氧化應激的影響，同時癲癇發(fā)作又可誘導活性氧和活性氮等促氧化劑的產生，進而引起神經元的損傷[20]。高強度的PE會導致強氧化應激反應，然而長期慢性PE則會減弱腦和腎組織中活性氧的產生[21]。 Feter等[22]發(fā)現(xiàn)中等強度的持續(xù)有氧訓練可以降低小鼠海馬區(qū)的氧化應激反應并增加其抗氧化活性，這可能是低中等強度運動更適合癲癇患者的原因之一。Memme等[23]指出，PE還能通過誘導骨骼肌線粒體生物發(fā)生增加過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α(PGC-1α)的表達來抑制活性氧。

癲癇發(fā)生過程亦被證實與細胞炎性因子的表達增加有關[24]，如IL-1b、IL-1Ra、IL-6、IL-8、干擾素-c、IL-17a,信號轉導及轉錄激活蛋白3(STAT3), TNF-a,轉化生長因子-b、IL-12、IL-18、趨化因子MIP，前列腺素D2、E2、F2a，核轉錄因子，以及環(huán)氧化酶-2等[25]。在細胞和分子水平，這些因子會影響離子通道功能、神經遞質及其受體功能以及micro RNA的表達[24]。PE不僅能通過調節(jié)micro RNA的表達來改變癲癇患者的腦內信號通路[26]，同時還能減輕炎癥過程所引起的應激反應，降低癲癇發(fā)病率[27]。

據H?fele等[28]的研究，PE對癲癇患者的積極作用可能還與患者耐力和力量改善有關，運動能提高身體素質以及腦血流量，有助于GABA能系統(tǒng)和神經遞質的傳遞，而提高突觸可塑性[15]。此外，壓力和睡眠質量的高低是控制癲癇發(fā)作的基礎，進行PE的癲癇患者，其壓力水平往往明顯降低且同時睡眠質量顯著提高[28]。這些機制都表明PE對癲癇患者具有大腦保護作用。

2 PE對癲癇發(fā)作和AEDs的影響

當實施運動計劃時，臨床醫(yī)生和患者對一些負面危險因素不免有些擔憂，包括運動中的過度換氣，各激素改變以及AEDs水平的改變等。過度換氣確會誘發(fā)失神發(fā)作[29]，在PE中雖也會出現(xiàn)過度換氣現(xiàn)象，但多數癲癇發(fā)作卻往往是出現(xiàn)在運動后期，主要誘因是體力消耗，而運動中長時間的過度通氣并未引起癲癇樣放電[30]，活動中的過度換氣是機體對代謝需求增加的正常生理反應，可預防體內的高碳酸血癥。有研究者[17,31]認為這種活動性的過度換氣可以抑制發(fā)作間期異常，但具體機制仍不明確。

運動可以激活下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸，刺激腎上腺脫氧皮質激素的合成。雖有證據[32]表明皮質醇可誘發(fā)癲癇發(fā)作，但有研究[17,33]發(fā)現(xiàn)，長期進行PE的癲癇患者對HPA軸的負反饋敏感性明顯降低，進而引起下丘腦軸的適應性改變。這種改變從理論上可繼發(fā)地降低癲癇發(fā)作頻率。此外，亦有證據[34]表明PE能促進神經甾體異四氫脫氧皮質激素釋放而激活大腦中的GABAa受體，對降低癲癇敏感性具有積極作用。

關于運動對AEDs的影響，一部分人認為運動能增強肝酶代謝提高藥物清除率，從而降低AEDs的血清濃度，使患者易發(fā)作癲癇[17]。相反，也有人認為PE可通過改變肝酶的氧化代謝途徑，降低氧化應激和AEDs產生的肝毒性，而該途徑主要在有氧活動中被激活，使游離脂肪酸釋放到血液中，與白蛋白轉運體(也是AEDs的轉運體)競爭，從而導致血液中AEDs濃度升高[24,35]來控制癲癇。有關PE對AEDs血清濃度的影響仍有待進一步研究。

雖有個別的研究[30,36]報告了由運動誘發(fā)的癲癇病例，但實際上其引發(fā)癲癇發(fā)作的運動類型是具有個體特異性的。一般來說，癲癇發(fā)作很少因體育運動而引起[17]。既往研究[37]表明,PE對癲癇發(fā)作沒有負面影響甚至具有積極作用，通過瑞典的一項隊列研究[27]分析，滑雪者的癲癇發(fā)病率比沒有進行體育活動的癲癇人群低50%，滑雪速度越快的人，其發(fā)病率更低; 癲癇動物模型[15]研究表明，PE可以降低癲癇發(fā)作的嚴重程度和頻率。無論在運動期間或運動后，異常的癲癇電活動均受到不同程度抑制，癲癇樣放電明顯減少或消失[7]。

3 PE對癲癇患者精神障礙的影響

心理和情緒障礙是導致癲癇發(fā)作的已知因素。de Lima[38]等發(fā)現(xiàn)癲癇患者中約31%的抑郁癥狀和26%的焦慮癥狀是由體育活動缺失所預示的。在癲癇患者中，低水平的體育活動可引起抑郁和焦慮癥狀，同時其抑郁和焦慮癥狀又會影響其對PE的參與度[39]。PE和情緒改善之間的積極作用已被一些研究[39-40]所證實，PE可以改善癲癇患者的心理健康，穩(wěn)定患者情緒，從而使其能更好地應對生活中的壓力事件。Dustin等[41]通過貝克抑郁量表-Ⅱ來評價患者的抑郁改善情況,經過12周的PE后，癲癇患者抑郁癥狀改善明顯。

4 PE對癲癇患者認知功能的影響

在癲癇患者中，有高達50%的患者存在認知功能障礙，這會對他們的教育以及就業(yè)問題產生一定的負面影響。認知功能障礙不僅與癲癇發(fā)作有關，還與AEDs的使用尤其多藥聯(lián)合治療有關[42]。PE可能是改善癲癇患者認知功能障礙的一種潛在的非侵入性方法[43]。PE對認知功能的改善不僅在動物模型[15]中得到驗證，在臨床研究中同樣得到了證實。在5周的規(guī)律鍛煉后，癲癇患兒的注意力和執(zhí)行力的神經功能認知測試均得到了有效改善[44]; 在成人癲癇患者中進行的一項為期6周的鍛煉測試結果表示，PE對語言學習以及記憶力均有顯著的積極作用[37]; 最近的一項隨機對照實驗研究[45]同樣表明，PE可以改善癲癇患者的整體認知功能、注意力和語言功能，應鼓勵癲癇患者進行PE，以減輕與該疾病相關的認知功能負擔。Popp等[46]的薈萃分析結果顯示，PE水平與癲癇患者的蒙特利爾認知評估評分呈正相關，表明PE對整體認知功能改善是有益的。

5 PE對癲癇患者生活質量的影響

癲癇患者除了反復發(fā)作外，還會存在許多并發(fā)癥，包括抑郁、焦慮、頭痛和認知障礙等，這些共病和癲癇本身的發(fā)作大大降低了患者的生活質量。盡管意識到這些共病，但是針對這些特定并發(fā)癥的潛在療法卻進展甚微。在Green等[5]的觀察性研究中，僅有16%的癲癇患者報告了積極的生活方式(如定期運動等)，同時其生活質量分數也更高。據H?fele等[28]的研究，經過12周的PE后，癲癇患者的生活質量提高約27.6%;此外，McAuley等[47]通過癲癇患者生活質量評定量表問卷評估12周綜合運動(有氧和力量)對癲癇患者生活質量的影響，結果表明PE在對癲癇的擔憂、精力疲勞以及認知功能方面具有明顯改善作用。體育活動水平越高，自我報告的情緒癥狀越少，自我生活質量越高[5]。

6 癲癇患者應如何進行體育活動

ILAE明確提出，PE有利于提高癲癇患者的生活質量、改善身心健康以及認知功能[8]。雖PE有明顯的益處，但仍有很大比例的癲癇患者并未進行定期的體育活動。Vancampfort等[2]對影響癲癇患者參與PE的因素進行了定性研究，結果表明在兒童和青少年中這主要與較低的母親教育水平有關;而在青少年中，最常見的原因則是抑郁，其次是焦慮癥及焦慮狀態(tài)，AEDs不良反應以及恥辱感。而通過設計以群體為基礎的活動，同時對癲癇患者進行有關PE的個性化教育咨詢，可以促進其參與體育活動[39]。

對于運動方式的選擇，應當充分進行個體化評估，包括癲癇發(fā)作類型、嚴重程度、癲癇發(fā)作前的前驅癥狀以及癲癇發(fā)作誘因等。動物研究[15]表明，無論通過游泳等改善心肺功能的運動或者是力量抗阻運動，都能夠有效減少癲癇發(fā)作。同時，有規(guī)律的身體活動，不僅能改善心肺健康，降低心血管疾病，還能減少癲癇發(fā)作頻率[5]。ILAE就癲癇患者參與體育活動提供了一般性指導意見，該小組根據癲癇發(fā)作時受傷或死亡的潛在風險，將運動分為三類[8]：(1)第一類(低風險)，是指癲癇發(fā)作對癲癇患者或旁觀者沒有額外增加意外傷害的運動，包括集體地面運動(籃球、足球、棒球等)、舞蹈以及大多數的接觸運動(摔跤、柔道等);(2)第二類(中風險)，是指對癲癇患者有中等風險對旁觀者沒有風險的運動，包括游泳、體操、騎自行車、騎馬等;(3)第三類(高風險)，是指運動會給癲癇患者帶來很高的受傷/死亡風險，同時也會給旁觀者帶來風險的運動，包括潛水、登山、沖浪、跳傘等。此外，ILAE對運動的選擇也提出了指導性意見[8]，對于因暫時性因素(如中毒、感染和代謝紊亂等)而引起的一次或多次癇性發(fā)作，其再發(fā)風險通常較低，對這些患者可以允許進行第一類運動，但需根據神經病學專家判斷是否能參加第二類和第三類運動。

遺憾的是，目前對體育活動的持續(xù)時間、頻率或強度等研究較少。一項針對老年患者的薈萃分析報告[48]指出，體育活動持續(xù)46～60 min對患者的認知功能最有益;Northey等[49]亦表明，45～60 min中等強度的體育活動對>50歲的成年人認知功能改善最大。除了進行長期、有規(guī)律的PE外，一次短暫的體育活動也會影響認知功能，其中持續(xù)11～20 min的中等強度體育活動顯示出最大的好處，尤其對兒童和老年患者[50-51]。

值得注意的是，目前正處于COVID-19流行的特殊時期，在這段必要的社會隔離和居家隔離期間，癲癇患者本身較低水平的體育活動情況會進一步惡化，癲癇患者可能會同時面臨三個風險因素[3]：COVID-19、癲癇和缺乏PE。分別對應短期、中期和長期因素，會對癲癇患者的身體、精神和總體生活質量產生更嚴重的負面影響。因此，在此期間更有必要制定規(guī)律的體育計劃來保持身心健康。Vancini等[6]建議，癲癇患者可進行一些輕度的以家庭為基礎的PE，包括有氧鍛煉、肌肉力量以及柔韌性鍛煉等，以最大限度地減少COVID-19造成的隔離對癲癇患者的負面影響。

綜上所述，PE不僅與身體健康有關，還能通過大腦保護和神經系統(tǒng)作用影響心理健康。對癲癇患者的發(fā)作頻率、認知功能、精神情緒障礙以及總體生活質量方面均有積極作用。ILAE鼓勵癲癇患者在進行充分評估后，增強體育活動水平。目前由于COVID-19的大流行影響，居家隔離以及社會隔離的措施，使得癲癇患者的PE活動進一步減少，因此建議癲癇患者更應積極的進行一些以家庭為基礎的PE策略予以輔助治療，以最大限度地提高癲癇患者的預后以及生活質量水平。