自身免疫性癲癇早期診斷和治療的研究進(jìn)展

魏良豪，魏偉，狄晴

癲癇是神經(jīng)科常見的致殘性疾病，患病率0.5%～1.0%[1]。在過去的幾十年里，隨著多種神經(jīng)特異性自身抗體(NSAbs)的陸續(xù)發(fā)現(xiàn)和對其介導(dǎo)的相關(guān)疾病免疫機(jī)制的深入研究，免疫因素在部分病因不明癲癇中的致病作用被發(fā)現(xiàn)[2]。2002年在瑞士日內(nèi)瓦舉行的國際免疫大會(huì)首次提出了自身免疫性癲癇(AE)的概念[1]，這一概念2013年在國內(nèi)被提出[3]，之后在2017年對其最新進(jìn)展進(jìn)行了全面的闡述[4]。在2017年最新的癲癇分類中，國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)首次將免疫作為癲癇的獨(dú)特病因，并界定為自身免疫介導(dǎo)的CNS炎癥且癲癇發(fā)作為其核心癥狀[5]。

早期診斷AE至關(guān)重要，盡早開始免疫治療可能減緩、停止甚至逆轉(zhuǎn)患者的病程[6]。NSAbs檢測是目前診斷AE的重要手段，包括血液和CSF檢測，但目前NSAbs檢測所需費(fèi)用仍較高，且抽取CSF為有創(chuàng)性操作，所以并不適合作為癲癇患者的普查手段，因此明確何種患者需要進(jìn)行相關(guān)抗體檢測對早期診斷和治療AE具有重要意義。本文就AE相關(guān)的臨床線索、診斷原則及免疫治療等方面進(jìn)行綜述，旨在為AE的早期診斷和治療提供幫助。

1 AE早期診斷的臨床線索

1.1 病因不明的癲癇 AE在癲癇患者中的真實(shí)發(fā)生率仍不清楚，在近年開展的兩項(xiàng)針對病因不明癲癇的NSAbs流行率研究[7-8]中發(fā)現(xiàn)，抗體陽性率約為15.3%～20.5%，支持病因不明癲癇中存在潛在的自身免疫性病因。據(jù)估計(jì)，病因不明的癲癇約占成人癲癇的1/3，以此可以推斷AE的發(fā)病率約占所有成人癲癇的5%～7%[2]。盡管AE領(lǐng)域相關(guān)研究逐年增多，但對其如何有效的早期診斷，目前還沒有一個(gè)科學(xué)明確的指南。AE常具有如下臨床特征，臨床工作中對符合這類特征的病因不明的癲癇應(yīng)予以重視。

1.1.1 多為新發(fā)癲癇 在病因不明的癲癇患者中，AE患者通常表現(xiàn)為新發(fā)癲癇，尤其是新發(fā)耐藥性癲癇(DRE)或新發(fā)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(NORSE)。2018年Tecellioglu等[9]對82例病因不明的DRE患者進(jìn)行NSAbs檢測發(fā)現(xiàn)，17例(22%)檢測出抗體陽性。而另一項(xiàng)在成人人群中探索NORSE病因的回顧性研究[10]顯示，130例患者中25例(19%)確定為自身免疫性病因，在已明確的病因中占比最大。

1.1.2 癲癇發(fā)作頻率高 AE患者的發(fā)作頻率大多異常高發(fā)。Quek等[11]回顧性研究顯示，18例NSAbs陽性且免疫應(yīng)答良好的AE患者中，16例(88.9%)表現(xiàn)為每天發(fā)作，另外2例(11.1%)分別為每周和每月發(fā)作。另一項(xiàng)相似研究[12]也顯示，12例對抗癲癇藥物(ASMs)耐藥而對免疫治療有效的AE患者中，6例患者每天發(fā)作，頻率最高為10次/d，而另外非每天發(fā)作的6例患者發(fā)作頻率平均約3.7次/周(最低者也達(dá)到8次/月)。因此，對異常高發(fā)病因不明的DRE患者有必要排查自身免疫性病因[13]。

1.1.3 發(fā)作類型多樣 AE不具有單一特定的癲癇發(fā)作類型，局灶性、全面性發(fā)作均可出現(xiàn)，甚至個(gè)體內(nèi)并存多種發(fā)作類型[11,14]。但多項(xiàng)研究[11,15-16]發(fā)現(xiàn)，局灶性發(fā)作在AE中比例較高，占44%～100%，提示局灶性發(fā)作或許是AE的常見發(fā)作類型。

1.1.4 對ASMs耐藥 ASMs是目前癲癇治療的主要手段，而Iorio等[12]入組18例NSAbs陽性AE患者的研究中，15例(83.3%)對ASMs耐藥，其中12例耐藥患者接受免疫治療，9例(75%)對免疫治療反應(yīng)良好，提示AE患者對ASMs普遍耐藥，免疫治療大多有效。

1.1.5 腫瘤史 惡性腫瘤可成為自身免疫反應(yīng)的觸發(fā)因素，某些癌腫與神經(jīng)細(xì)胞存在共同抗原決定簇，癌細(xì)胞作為抗原，引起機(jī)體產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)，損傷神經(jīng)組織。Dubey等[15]在一項(xiàng)32例AE患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，9例(26.5%)有潛在的惡性腫瘤，而沒有潛在惡性腫瘤的患者治療反應(yīng)更好。

1.1.6 輔助檢查 頭顱MRI和CSF檢測是發(fā)現(xiàn)AE患者CNS炎癥表現(xiàn)的重要輔助手段。CSF炎性反應(yīng)有白細(xì)胞增多、蛋白或IgG指數(shù)升高、出現(xiàn)寡克隆帶等。頭顱MRI的炎性表現(xiàn)常累及邊緣系統(tǒng)，主要為單側(cè)/雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)T2/Flair高信號(hào)。但需注意的是，并非所有患者都會(huì)有炎癥呈現(xiàn)，約一半AE患者沒有頭顱MRI和CSF異常[11-12,16-17]。對于EEG在AE的應(yīng)用，現(xiàn)有研究尚未發(fā)現(xiàn)特異性表現(xiàn)。對于抗體檢測陰性、甚至經(jīng)驗(yàn)性免疫治療也無效的患者，經(jīng)過謹(jǐn)慎評估后腦活檢可能是最后的選擇[18]。

1.1.7 其他 AE除了癲癇活動(dòng)以外，可能還會(huì)伴有發(fā)燒、頭痛等感染前驅(qū)癥狀，有認(rèn)知減退、運(yùn)動(dòng)障礙、精神障礙或自主神經(jīng)功能障礙等，不同NSAbs有其各自的突出表現(xiàn)[2]。如抗LGI1抗體相關(guān)的臨床特征是面臂肌張力障礙[19]; 抗AMPA-R抗體相關(guān)通常表現(xiàn)為典型的邊緣腦炎癥狀(記憶缺陷、情緒改變和顳葉癲癇); 抗DPPX抗體相關(guān)特征性臨床表現(xiàn)包括前驅(qū)體重減輕、胃腸動(dòng)力障礙、認(rèn)知障礙、睡眠障礙等[20]。

1.2 既往疾病對診斷AE的有效線索 除了上述臨床特征是診斷AE的有效線索外，患有某些特定疾病也可演變?yōu)榛虬榘l(fā)AE，目前認(rèn)為當(dāng)出現(xiàn)如下情況應(yīng)進(jìn)行相關(guān)NSAbs檢測。

1.2.1 自身免疫性腦炎(AIE)病史 AIE通常伴有癲癇發(fā)作，當(dāng)患者處于恢復(fù)期僅有非誘發(fā)性癲癇發(fā)作且NSAbs仍為陽性時(shí)，根據(jù)2014年ILAE癲癇實(shí)用性臨床定義，可診斷為AE[21]；但部分研究[22-24]結(jié)果顯示，單純從AIE演變?yōu)锳E的比例較低。需要特別注意的是，AIE急性期的癲癇樣發(fā)作是誘發(fā)性的，此時(shí)診斷為AE是不合理的，因?yàn)榇蟛糠只颊咴诤侠碇委熀竽苓_(dá)到不發(fā)作甚至完全停用ASMs，對于這類患者的發(fā)作ILAE建議使用“繼發(fā)于AIE的急性癥狀性發(fā)作”描述[25-26]。

1.2.2 病毒性腦炎病史 病毒感染可誘導(dǎo)產(chǎn)生相應(yīng)的NSAbs，從而引發(fā)對自身抗原的免疫反應(yīng)，發(fā)病機(jī)制包括分子模仿、表位擴(kuò)散和旁觀者激活等[2]。2018年Armangue等[27]對51例單純皰疹病毒性腦炎患者進(jìn)行前瞻性研究，25例(49%)隨后檢出NSAbs，在1年后隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)4例(7.8%)仍有癲癇發(fā)作伴抗體陽性。此外，帶狀皰疹病毒、人皰疹病毒6型、腸道病毒等均被發(fā)現(xiàn)與抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA-R)腦炎相關(guān)，這些證據(jù)表明病毒性腦炎患者也存在演變?yōu)锳E的潛在可能[28-29]。

1.2.3 伴有系統(tǒng)性自身免疫疾病 有研究[30]表明具有一種自身抗體的患者更有可能產(chǎn)生另一種自身抗體，患有一種自身免疫性疾病的患者更有可能患上另一種自身免疫性疾病。美國Ong等[31]開展的一項(xiàng)基于250萬保險(xiǎn)人群的流行病學(xué)調(diào)查顯示，癲癇與12種自身免疫疾病(如抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、1型糖尿病等)相關(guān)，伴有自身免疫疾病患者，癲癇發(fā)生率增加3.8倍，這意味著癲癇和自身免疫性疾病經(jīng)常同時(shí)發(fā)生，伴有系統(tǒng)性自身免疫疾病的患者癲癇發(fā)作應(yīng)排查自身免疫病因[32-33]。

2 AE相關(guān)的NSAbs

2.1 抗體類型 在過去的幾十年里，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種針對神經(jīng)細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)抗原的NSAbs，部分與癲癇相關(guān)[2,34]。神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)抗體包括抗GAD65、ANNA、Ma-1/2、CRMP-5、PCA-1和GFAPα抗體，已有研究[35]證實(shí)這類抗體是潛在惡性腫瘤的標(biāo)志; 神經(jīng)細(xì)胞表面抗體包括抗LGI1、GABA-R、NMDA-R、AMPA-R、mGluR5、CASPR-2、DPPX以及Gly-R抗體。2015年一項(xiàng)回顧性研究[15]發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)于神經(jīng)細(xì)胞表面抗體的AE患病率似乎明顯高于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)抗體。部分神經(jīng)抗體包括低滴度的抗GAD65(<20.0 nmol/L)、甲狀腺過氧化物酶(TPO)、乙酰膽堿受體(AChR)(肌肉和神經(jīng)節(jié))和VGCC(P/Q和N型)等，因?qū)ι窠?jīng)系統(tǒng)自身免疫的特異性較低，或無相關(guān)文獻(xiàn)表明與癲癇有所關(guān)聯(lián)，所以常被排除在進(jìn)一步分析之外[2,36-37]。

2.2 抗體滴度 在免疫治療期間重復(fù)測定抗體滴度可能是有意義的。有研究[38]顯示，在治療反應(yīng)良好的抗GAD65抗體陽性的AE患者中，可觀察到抗體滴度降低與臨床改善同步，而持續(xù)的高滴度通常提示預(yù)后差。對于初次抗體檢測的時(shí)機(jī)，若懷疑自身免疫性病因，即可行抗體檢測，起病初抗體檢測可能為陰性，必要時(shí)多次送檢。重復(fù)查抗體滴度的時(shí)間及次數(shù)，現(xiàn)有研究未見報(bào)道，也無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，建議可隨患者癥狀改善擇期復(fù)查以驗(yàn)證療效。若隨訪期間復(fù)查抗體呈陰性，很大程度上表明患者病情好轉(zhuǎn)，預(yù)后良好。但也存在因檢測技術(shù)缺陷造成的假陰性結(jié)果，之后仍需定期復(fù)查排除假陰性可能以及預(yù)防病情復(fù)發(fā)。

2.3 NSAbs檢測的局限性 隨著檢測技術(shù)在臨床應(yīng)用中的迅速推廣，便利了臨床醫(yī)生對AE的診斷，但目前抗體檢測還存在敏感性/特異性低、抗體檢測種類不全、普及率低等問題，臨床醫(yī)生需意識(shí)到抗體檢測存在假陰性結(jié)果。此外有研究[15,39]指出，一些患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和CSF特征與AE一致，卻沒有潛在的抗體陽性，這反映了可能存在一系列尚未被發(fā)現(xiàn)的NSAbs。NSAbs陽性支持AE的診斷，但不是診斷所必需的，即使相關(guān)抗體檢測結(jié)果為陰性，臨床醫(yī)生也應(yīng)根據(jù)患者的臨床資料，考慮AE的診斷。當(dāng)然，有研究[40]發(fā)現(xiàn)抗體檢測也會(huì)出現(xiàn)假陽性結(jié)果，其建議用至少兩種不同的技術(shù)來確認(rèn)陽性結(jié)果。目前診斷AE主要依賴抗體檢測，這限制了臨床診斷AE的效率。有研究者開發(fā)了評分系統(tǒng)以方便篩選患者，但仍具有局限性。也有相關(guān)研究探索非抗體炎癥介質(zhì)的輔助作用。隨著檢測技術(shù)的發(fā)展和對自身免疫性領(lǐng)域的深入研究，相信未來將會(huì)發(fā)現(xiàn)更多與AE相關(guān)的NSAbs或其他生物標(biāo)志物[41-44]。

3 AE的診斷原則

3.1 NSAbs陽性 在排除其他病因的前提下，當(dāng)癲癇患者表現(xiàn)出上述一些臨床線索的特征時(shí)，應(yīng)積極檢測NSAbs，抗體陽性可初步診斷AE; 對免疫治療反應(yīng)良好，可明確診斷AE。但值得注意的是，有文獻(xiàn)[25]發(fā)現(xiàn)部分抗體介導(dǎo)的腦炎后腦結(jié)構(gòu)性損傷可能是不明顯的，腦結(jié)構(gòu)損傷參與了癲癇發(fā)作，免疫治療效果不佳，ILAE建議使用術(shù)語“自身免疫相關(guān)性癲癇”來定義這類非免疫因素直接參與的癲癇發(fā)作。

3.2 NSAbs陰性 考慮到抗體檢測的局限性，臨床醫(yī)生需認(rèn)識(shí)到存在抗體假陰性結(jié)果或抗體陰性的AE。AE的核心要素包括癲癇發(fā)作為其唯一或主要表現(xiàn)以及發(fā)現(xiàn)CNS免疫炎癥反應(yīng)的證據(jù)，當(dāng)患者臨床資料契合這一概念時(shí)，即使抗體陰性，仍應(yīng)懷疑自身免疫性病因。

Quek等[11]對AE臨床特征和免疫治療反應(yīng)的研究，采用的AE患者入組標(biāo)準(zhǔn)為:(1)癲癇是唯一或主要表現(xiàn); (2)NSAbs陽性或頭顱MRI/CSF提示CNS炎癥。最終確定3例NSAbs陰性的疑似AE患者入組。另外兩項(xiàng)AE相關(guān)的回顧性研究[15-16]也基于相似的標(biāo)準(zhǔn)分別確定了數(shù)例抗體陰性的AE患者。

根據(jù)既往研究中NSAbs陰性AE的納入標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合前述提示免疫性病因的臨床線索，總結(jié)NSAbs陰性情況下的AE診斷建議：(1)臨床特征：癲癇發(fā)作為唯一或主要癥狀，特別是新發(fā)的、發(fā)作頻繁、耐藥性的癲癇患者;(2)既往病史：如病毒性腦炎、AIE、伴隨系統(tǒng)性自身免疫性疾病或惡性腫瘤病史;(3)輔助檢查：頭顱MRI邊緣系統(tǒng)和/或CSF呈炎性表現(xiàn);(4)合理排除其他病因。符合以上條件的患者建議可行試驗(yàn)性免疫治療以輔助診斷，臨床反應(yīng)良好則可診斷AE。

4 傳統(tǒng)治療

盡管已有的研究[11-12]顯示，AE患者常對ASMs耐藥，但仍有部分患者對ASMs反應(yīng)良好，ASMs在AE的治療中依然發(fā)揮著重要作用[16,45]。對于AE患者ASMs的選用，仍依賴于現(xiàn)有的治療指南，尚沒有隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持一種ASMs優(yōu)于另一種ASMs，未來需要進(jìn)行相關(guān)的前瞻性研究來完善AE患者的ASMs選擇及應(yīng)用。當(dāng)ASMs和免疫治療無效時(shí)，手術(shù)治療可能是一種選擇。已有研究[37-38,46]報(bào)道癲癇手術(shù)在AE病例中的嘗試，然而與其他病因所致的DRE相比，效果似乎更差。目前關(guān)于手術(shù)治療AE的療效數(shù)據(jù)仍然有限，在得出確切結(jié)論之前還需要更多的研究來證實(shí)手術(shù)效果。生酮飲食已被證明對一些難治性癲癇有效。近年來認(rèn)識(shí)到AE可表現(xiàn)為新發(fā)的難治性癲癇或NORSE，因此飲食療法或許可以成為這類患者的一種潛在治療選擇。目前有研究[47-48]顯示生酮飲食與其他治療方式結(jié)合使用對NSAbs相關(guān)的腦炎患者是安全有效的，被認(rèn)為具有抗炎特性，但還未見其應(yīng)用于AE患者的相關(guān)報(bào)道，未來還需要更多的研究觀察生酮飲食在AE中的治療效果。

5 免疫治療

免疫療法是AE治療的主要選擇已得到普遍認(rèn)同，但至今仍無標(biāo)準(zhǔn)化的治療指南。已發(fā)表的相關(guān)研究[11,49-50]中采用的治療方案多是基于既往經(jīng)驗(yàn)、臨床慣例及患者的病情程度。評價(jià)治療效果的關(guān)鍵指標(biāo)是臨床改善，如癲癇緩解、認(rèn)知改善等。雖然癲癇發(fā)作頻率的減少不是唯一與良好臨床結(jié)果相關(guān)的因素，但是近年來部分研究[12,15,37-38,50-51]常將發(fā)作頻率的減少>50%作為免疫治療有效的界定條件。

免疫治療藥物通常分為一線治療和二線治療。一線治療包括大劑量靜脈注射甲潑尼龍、靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)或血漿置換(PE)，二線治療為利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等，用于一線治療效果不好的患者或作為維持療法以防復(fù)發(fā)[50,52]。甲潑尼龍或IVIg通常作為不同抗體相關(guān)AE患者的初始方案，若療效不佳可考慮使用二線免疫抑制劑。目前評估維持免疫療法持續(xù)時(shí)間的研究有限，使用期限沒有明確的共識(shí)，但若患者沒有任何復(fù)發(fā)，治療2年后可考慮停止免疫治療[2]。相較于癲癇控制的顯著改善，免疫治療的不良反應(yīng)相對較低，長期維持免疫治療是合理的[49-50]。免疫治療的同時(shí)輔以合理的ASMs治療，可以優(yōu)化癲癇發(fā)作的控制。若合并潛在腫瘤(免疫觸發(fā)因素可能)，移除腫瘤治療是必要的，可提高免疫治療的療效和癥狀改善的速度[2,11,52]。

NSAbs類型、診斷與免疫治療時(shí)機(jī)是影響免疫治療效果的重要因素。相關(guān)研究[11,51]顯示，免疫治療反應(yīng)良好的患者中，神經(jīng)細(xì)胞表面抗體陽性相較于細(xì)胞內(nèi)抗體陽性的比例更高，早期診斷及早期免疫治療較于延遲診斷治療的比例更高。2017年一項(xiàng)預(yù)測模型應(yīng)用實(shí)驗(yàn)[53]顯示，早期開始免疫治療(自癥狀出現(xiàn)之日起<6個(gè)月)是癲癇良好結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測因子(P<0.01)，盡可能在癥狀發(fā)作后6個(gè)月內(nèi)開始免疫治療是患者能獲得良好預(yù)后的一個(gè)關(guān)鍵因素。

免疫治療試驗(yàn)具有明確診斷和治療的雙重作用，特別是在NSAbs陰性的病例中。免疫治療反應(yīng)良好支持AE的診斷，一方面可以幫助識(shí)別那些最有可能對免疫治療有反應(yīng)的患者; 另一方面，早期識(shí)別免疫治療反應(yīng)較差的患者，以便其接受其他治療方法如癲癇手術(shù)等[54]。

6 總結(jié)與展望

受限于知識(shí)和技術(shù)上的缺陷，目前早期診斷AE仍較為困難。鑒于早期診斷和治療AE有益于患者的預(yù)后，應(yīng)當(dāng)重視上述的一些提示免疫性病因的臨床線索，這可以幫助臨床醫(yī)生篩選癲癇患者進(jìn)行NSAbs檢測，從而提高早期診斷的效率?？紤]到抗體假陰性或抗體陰性的AE存在的可能性，當(dāng)抗體陰性患者的臨床特征符合上述提出的診斷建議時(shí)，仍可診斷AE。AE患者單獨(dú)使用ASMs治療效果差，配合免疫治療可幫助緩解癲癇發(fā)作; 手術(shù)和飲食療法效果尚待進(jìn)一步證實(shí)，或可成為潛在性選擇。早期診斷和免疫治療與AE良好的預(yù)后相關(guān)，對于強(qiáng)烈懷疑自身免疫性病因的癲癇患者，可進(jìn)行免疫療法以輔助診斷。目前國際上關(guān)于AE的免疫治療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，鑒于其良好的治療效果，未來需要更多的前瞻性研究探索合理、有效的治療方案。