兒童及青年患者單側(cè)腦萎縮相關(guān)疾病臨床特征及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

劉璇，侯麗亞，萬東君，尹榕

腦萎縮是多種因素誘發(fā)的腦容量縮小、重量減輕及腦室和蛛網(wǎng)膜下腔擴(kuò)大，影像學(xué)表現(xiàn)為腦回變平、腦溝增寬增深，可分為與年齡相關(guān)的生理性腦萎縮和繼發(fā)于腦外傷、感染、腦缺血等疾病的病理性腦萎縮[1]。高齡、局部微血管改變、小動脈栓塞閉塞或慢性腦灌注不足均與腦萎縮有關(guān)。另外，心血管危險因素，特別是高血壓、心房顫動和卵圓孔未閉等也可導(dǎo)致腦萎縮進(jìn)展[2]。但臨床常見的腦萎縮不論是與年齡相關(guān)的生理性腦萎縮，還是各種病因?qū)е碌牟±硇阅X萎縮一般發(fā)生于整個大腦，單側(cè)或局部萎縮往往繼發(fā)于一些臨床罕見病，且發(fā)病年齡也趨于年輕化。結(jié)合目前的研究，針對兒童及青年患者單側(cè)腦萎縮的疾病特點總結(jié)如下。

1 腦萎縮概述

1.1 一般特征 與衰老相關(guān)的腦部退行性改變不同，病理性單側(cè)腦萎縮發(fā)病趨于年輕化，多在嬰幼兒時期、童年期及青少年時期發(fā)病。大部分的這類疾病發(fā)病無性別差異，但有學(xué)者認(rèn)為一些疾病，例如帕里-羅姆伯格綜合征(PRS)，女性多見[3]。相關(guān)疾病發(fā)病率低，多為罕見病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，因此在診斷及治療方面尚在進(jìn)一步探索階段。

1.2 病因 針對單側(cè)腦萎縮這一大類疾病，發(fā)病原因有多種，根據(jù)發(fā)病時間可分為先天性和獲得性。先天性一般在嬰幼兒時發(fā)病，出現(xiàn)臨床癥狀及并發(fā)癥的年齡也相對偏早，可能存在先天發(fā)育異常，是否與遺傳相關(guān)目前尚無定論; 獲得性單側(cè)腦萎縮病因復(fù)雜多樣，如前所述目前的研究認(rèn)為與自身免疫[4]、血管炎癥、病毒感染、創(chuàng)傷、腫瘤、缺血、出血[5]、靜脈血栓形成、神經(jīng)細(xì)胞毒性引起的神經(jīng)元損傷、胎兒期宮內(nèi)缺氧、產(chǎn)傷、嬰幼兒時高熱驚厥史[6]等因素相關(guān)。

1.3 影像學(xué)表現(xiàn) 單側(cè)腦萎縮頭顱MRI主要表現(xiàn)為各個序列的單側(cè)腦萎縮改變，皮質(zhì)變薄，腦溝變深，可伴有同側(cè)側(cè)腦室擴(kuò)張、同側(cè)代償性顱骨肥厚和鼻竇擴(kuò)張，例如戴克-戴維夫-馬森綜合征(DDMS)[7]; 有些疾病，如拉斯穆森腦炎(RE)患者中血管周圍區(qū)域是磁共振信號變化和大腦體積損失的好發(fā)部位，早期表現(xiàn)為同側(cè)尾狀核頭部的萎縮[8]，通過MRI隨訪可觀察到信號變化和萎縮的進(jìn)展。還有一些疾病僅表現(xiàn)為單個腦葉萎縮。

2 常見疾病及臨床特征

2.1 DDMS DDMS在1934年由Dyke[9]首次描述。自發(fā)現(xiàn)以來，報告的DDMS病例不到100例[10]。DDMS典型三聯(lián)征為癲癇、精神運動遲鈍和偏癱，但這些可能僅在16.6%的患者中被發(fā)現(xiàn)[11]。部分患者對DDMS的診斷取決于影像學(xué)發(fā)現(xiàn)[11]，其典型的影像學(xué)表現(xiàn)為單側(cè)腦萎縮，同時可伴有同側(cè)側(cè)腦室擴(kuò)張、同側(cè)代償性顱骨肥厚和鼻竇擴(kuò)張等特征[7]。Diestro等[12]回顧了21例成人DDMS的臨床和放射學(xué)表現(xiàn)，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的性別和半球差異。其中癲癇發(fā)作可能是DDMS患者最常見的癥狀。在該研究[12]中，76.1%的患者有癲癇發(fā)作史。根據(jù)發(fā)病時間，DDMS分為先天性和后天兩種亞型。先天性亞型在嬰兒期即出現(xiàn)癥狀，其發(fā)病機(jī)制包括胎兒血管閉塞。而獲得性亞型與兒童早期由于窒息、創(chuàng)傷、腫瘤、缺血、出血和感染引起的腦損傷有關(guān)[5]。據(jù)研究[13]推測腦萎縮和進(jìn)行性神經(jīng)功能缺陷與上述危險因素密切相關(guān)，由于缺血、缺氧、創(chuàng)傷所致的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放減少，進(jìn)而導(dǎo)致腦萎縮。在DDMS的治療方面，目前尚無確切的治療方案，以對癥治療為主，主要是控制癲癇發(fā)作，針對難治性癲癇及進(jìn)展性偏癱，可行大腦半球切除術(shù)。相關(guān)研究[14]表明其成功率約85%。

2.2 RE 德國的流行病學(xué)研究[15]顯示，RE的估計發(fā)病率在18歲以下的患者中為2.4/10 000 000。RE的平均發(fā)病年齡為6歲，因此該疾病主要發(fā)生在兒童或青春期早期，無性別差異[16]。RE在臨床上以耐藥局灶性癲癇、進(jìn)行性偏癱和認(rèn)知能力下降為特征，并伴有單側(cè)半球腦萎縮及持續(xù)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[4]。血管周圍區(qū)域是信號變化和大腦體積損失的好發(fā)部位。同側(cè)尾狀核頭部的萎縮可能是大腦半球萎縮早期的一種典型病變，通過MRI隨訪可觀察到信號變化和萎縮的進(jìn)展[8]。目前RE的診斷主要依據(jù)2005年發(fā)布的歐洲共識[17]，其中包含MRI及EEG表現(xiàn)。一般而言，在發(fā)病3個月內(nèi)，約有30%的RE患者EEG上出現(xiàn)一側(cè)半球背景活動減弱，隨著病情進(jìn)展一側(cè)半球慢波明顯加重，其中87%表現(xiàn)為多形性δ活動，14%呈雙側(cè)半球慢波活動[18-19]。

RE的組織病理學(xué)特征是皮質(zhì)的炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元丟失和局限于一個大腦半球的神經(jīng)膠質(zhì)增生[20]。單側(cè)大腦半球萎縮作為RE的特征性影像學(xué)表現(xiàn)之一，其發(fā)病可能與免疫機(jī)制密切相關(guān)[4]。此外，有學(xué)者[4]認(rèn)為局限于一側(cè)大腦半球萎縮的特征似乎符合病毒感染的緩慢進(jìn)展，具體的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。在過去的近60年里，盡管針對RE的研究取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，但其發(fā)病機(jī)制、病因?qū)W和更好的治療方法仍在進(jìn)一步探索中。

2.3 斯特格-韋伯綜合征(SWS) SWS是一種罕見的神經(jīng)皮膚綜合征，主要由編碼G蛋白a亞基的GNAQ基因的體細(xì)胞激活突變引起，體細(xì)胞GNAQ基因突變在SWS影響的皮膚毛細(xì)血管畸形、腦結(jié)構(gòu)和內(nèi)皮細(xì)胞中已得到了證實[21-22]。SWS發(fā)病率為1/5 000～50 000，男性和女性以及所有種族的患病率相同[23]。在臨床上SWS主要表現(xiàn)為面部葡萄酒胎記，軟腦膜血管瘤病和青光眼等，這可能是由于面部、眼睛及大腦軟腦膜或神經(jīng)節(jié)微血管發(fā)育畸形而導(dǎo)致的。除此之外，SWS隨疾病進(jìn)展還會出現(xiàn)一系列神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，最突出的是癲癇。約80%的單側(cè)SWS和95%的雙側(cè)SWS的患者均有癲癇發(fā)作[24]，大多數(shù)發(fā)生在出生后的第1年。在SWS中，反復(fù)癲癇發(fā)作引起的腦損傷可能會因皮質(zhì)和慢性損傷引起的進(jìn)行性血管損傷而進(jìn)一步加重,皮質(zhì)下血流受損導(dǎo)致缺氧，最終引起皮質(zhì)發(fā)育不良及腦萎縮。另一方面，相關(guān)研究[25]表明，軟腦膜血管畸形導(dǎo)致的腦靜脈血流受損會導(dǎo)致長期缺血引起腦組織損傷，從而導(dǎo)致神經(jīng)元丟失，進(jìn)一步出現(xiàn)腦萎縮和鈣化。這在SWS患者的神經(jīng)影像學(xué)上得到了證實。另外，在SWS患者的手術(shù)標(biāo)本中，病檢發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)畸形、局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良和白質(zhì)神經(jīng)元的存在，因此SWS患者皮質(zhì)畸形被推測是由于大腦發(fā)育中期軟腦膜毛細(xì)血管畸形的缺血導(dǎo)致的[26-27]。

2.4 PRS PRS是一種罕見的獲得性神經(jīng)皮膚疾病，它通常出現(xiàn)在童年晚期或青春期，緩慢進(jìn)展長達(dá)20年，然后趨于穩(wěn)定[28]。這種疾病在女性中更為常見，每年的發(fā)病率為3/100 000[3]。其特征是進(jìn)行性的單側(cè)面部萎縮，包括皮膚、皮下組織、肌肉、軟骨和骨骼，有時也可見色素沉著和脫發(fā)等，軀干和四肢很少受累[29]。PRS 患者最常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是癲癇發(fā)作、三叉神經(jīng)痛和偏頭痛[29-31]。一些受影響的患者還出現(xiàn)眼內(nèi)癥狀，如眼球內(nèi)陷、葡萄膜炎和異色癥[30-31]。一項對10例PRS患者進(jìn)行的隊列研究[32]顯示，一半的患者M(jìn)RI表現(xiàn)異常，這種異常在那些有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的患者中表現(xiàn)的更為明顯。主要表現(xiàn)為腦白質(zhì)高信號(WMH)和大腦半球萎縮，有趣的是上述病變通常見于面部萎縮的同側(cè)[33]。早期有研究[31]提出了PRS的幾種發(fā)病機(jī)制，包括自身免疫性、遺傳性、創(chuàng)傷性和感染性以及交感神經(jīng)失調(diào)。Kakisaka等[34]推測炎癥過程也許可以解釋T2高信號，并認(rèn)為白質(zhì)T2高信號可能反映了蛛網(wǎng)膜下腔積液，并與皮質(zhì)萎縮有關(guān)。對側(cè)腦萎縮在PRS患者中很少見。Asai等[35]認(rèn)為，與面部偏側(cè)萎縮相關(guān)的腦萎縮可能不是頭皮萎縮引起的簡單壓迫的結(jié)果。由于面部真皮來源于神經(jīng)嵴或神經(jīng)管[36]，可以推測面部真皮和大腦的萎縮是由胚胎發(fā)育過程中祖細(xì)胞的單一損傷引起的?？傊壳皩@種罕見疾病的病因的理解是有限的。很少有研究表明腦白質(zhì)病變的意義，這些病變是如何產(chǎn)生及進(jìn)展的，以及它們?nèi)绾闻cPRS的其他特性相關(guān)聯(lián)，后期還需要進(jìn)一步的研究去證實。

2.5 單側(cè)驚厥-偏癱-癲癇綜合征(HHE) HHE是1957年由Gastaut等[37]首次描述，是一種罕見的兒童長期發(fā)熱驚厥性癲癇發(fā)作的結(jié)果。它多見于小于4歲的兒童，主要的臨床特征是由發(fā)熱驚厥誘發(fā)的單側(cè)性陣攣性癲癇發(fā)作，并逐漸發(fā)展為晚期局灶性癲癇。除晚期癲癇外，隨著疾病進(jìn)展還會出現(xiàn)同側(cè)偏癱、認(rèn)知障礙，如語言或記憶障礙、智力障礙等[38-39]。由于兒童發(fā)熱和發(fā)熱性驚厥的早期和充分管理，HHE綜合征在發(fā)達(dá)國家變得罕見。在撒哈拉以南的非洲地區(qū)，HHE綜合征仍然可導(dǎo)致兒童長期發(fā)熱性癲癇發(fā)作的感染性疾病[6]。癲癇急性期的神經(jīng)放射學(xué)研究[40]表明，受影響的大腦半球存在細(xì)胞毒性水腫，幾周后水腫消退就會出現(xiàn)同側(cè)半球的腦萎縮，腦萎縮與血管分布區(qū)域無明顯相關(guān)性。發(fā)作間期EEG顯示單側(cè)或雙側(cè)慢波，受影響的腦半球幅度較高，局灶性尖峰或慢尖峰波，或陣發(fā)性彌漫性活動[37]。HHE綜合征的病理生理機(jī)制尚不清楚，可能是由靜脈血栓形成或神經(jīng)細(xì)胞毒性引起的神經(jīng)元損傷，大腦提示有畸形和/或皮質(zhì)發(fā)育不良；另一方面，細(xì)胞損傷引起的丘腦功能障礙可導(dǎo)致丘腦皮質(zhì)回路的功能障礙，并在癲癇的發(fā)生中發(fā)揮重要作用[41]。

針對偏側(cè)腦萎縮這類疾病，因發(fā)病率低、有些疾病病源少，尚未進(jìn)行系統(tǒng)研究，目前針對不同疾病的臨床治療不盡相同。偏側(cè)腦萎縮患者大部分會伴隨癲癇發(fā)作，臨床上以控制癲癇為主，有些患者發(fā)展到后期會出現(xiàn)難以控制的癲癇發(fā)作，需要行外科手術(shù)切除病變腦組織。目前針對這類疾病的治療大多以對癥治療為主，也許針對發(fā)病機(jī)制的深入研究可以為疾病治療策略的制定提供幫助。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 免疫機(jī)制 對RE的相關(guān)研究表明，免疫機(jī)制可能為偏側(cè)腦萎縮的一大重要機(jī)制。當(dāng)前研究[4]表明，在CNS疾病中發(fā)揮作用的免疫病理機(jī)制可以分為三種類型：抗體介導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制、細(xì)胞介導(dǎo)的免疫機(jī)制、小膠質(zhì)細(xì)胞激活介導(dǎo)的神經(jīng)退行性變。神經(jīng)病理學(xué)和免疫學(xué)研究[42]支持大腦的初始損傷是由T細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的觀點，這可能為疾病診斷及治療提供思路。

3.1.1 抗體介導(dǎo)的免疫機(jī)制 Rogers等[43]的研究表明，針對抗GluR3抗體的血漿置換，有效地改善了RE患者的癲癇發(fā)作頻率和神經(jīng)功能缺損。隨后研究[44-46]表明，在其他類型的癲癇患者中檢測到了抗GluR3抗體，并且在一些RE患者的血清中發(fā)現(xiàn)了其他抗神經(jīng)元抗體，如Munc-18和α7-乙酰膽堿受體。前期有研究[47]認(rèn)為，RE中神經(jīng)元丟失的原因與抗體介導(dǎo)的反應(yīng)或離子通道受體的直接激活有關(guān)，這些抗體的出現(xiàn)可能是該疾病的繼發(fā)性病理過程，而不是發(fā)病機(jī)制的核心。目前，抗體介導(dǎo)的病理改變?nèi)圆荒芡耆忉屩虏∵^程。

3.1.2 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫機(jī)制 近年來對RE患者受影響的大腦半球的病理檢查[4]顯示，細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞l吞噬細(xì)胞為主要的浸潤性T細(xì)胞，更重要的是，在炎癥病變中，約10%是顆粒酶-b陽性CD8+T細(xì)胞，這可作為細(xì)胞毒性T細(xì)胞引起的神經(jīng)元損傷的有力證據(jù)。另外，在RE中存在大量的駐留記憶T細(xì)胞(TRM細(xì)胞)[48]。這些TRM的存在可能與RE臨床表現(xiàn)之前的免疫反應(yīng)有關(guān)，TRM細(xì)胞的局部重新激活，可能由癲癇誘發(fā)的炎癥觸發(fā)，招募有抗原經(jīng)驗或新啟動的T細(xì)胞進(jìn)入大腦，從而延續(xù)慢性炎癥以及腦組織的進(jìn)行性破壞[48]。另一方面，炎癥細(xì)胞因子分泌于T細(xì)胞的觀點引起了越來越多的關(guān)注，因為這可能是細(xì)胞免疫反應(yīng)的證據(jù)[4]。

3.1.3 小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫機(jī)制 小膠質(zhì)細(xì)胞作為大腦中駐留的固有免疫細(xì)胞，其激活狀態(tài)是RE中最典型的病理特征之一[4]。大腦不同區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞的激活水平多樣，與T細(xì)胞浸潤相關(guān)，特別是在皮質(zhì)損傷的早期病理階段[49]。隨著更多的研究[50-51]，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放IL-1β等細(xì)胞因子和炎癥小體激活可導(dǎo)致其他癲癇疾病的癲癇發(fā)作并引起神經(jīng)元損傷的觀點被證實。最近研究[52]表明，病理階段的小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)吞體Toll樣受體(TLRs)的上調(diào)為T細(xì)胞浸潤和攻擊神經(jīng)元提供了微環(huán)境，導(dǎo)致炎癥小體和趨化因子的激活甚至增加，為小膠質(zhì)細(xì)胞激活介導(dǎo)的神經(jīng)退行性變提供了直接證據(jù)。

3.2 病毒感染 局限于單側(cè)大腦半球的病理特征似乎符合病毒感染的緩慢進(jìn)展。在針對RE患者的研究[53]中發(fā)現(xiàn)，EB病毒和TLR3的高表達(dá)與腦萎縮嚴(yán)重程度相關(guān)。Zhang等[54]在RE患者腦組織中觀察到HCMV全稱 pp65的表達(dá)升高，并發(fā)現(xiàn)HCMV pp65 染色的強(qiáng)度與RE患者較早的癲癇發(fā)作年齡和更嚴(yán)重的單側(cè)皮質(zhì)萎縮相關(guān)，上述結(jié)果表明HCMV感染可能參與了RE的發(fā)展，并與單側(cè)皮質(zhì)萎縮相關(guān)。Chen等[55]在腦組織的神經(jīng)元和星細(xì)胞中檢測到EB病毒和人類皰疹病毒6型(HHV6)的共同表達(dá)，并伴有高頻率的CD8 T細(xì)胞，提示EB病毒、HHV6感染和CD8 T細(xì)胞的激活都與RE的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，并可能參與了腦萎縮的進(jìn)展。還有相關(guān)研究[56]發(fā)現(xiàn)RE患者腦組織中人乳頭瘤病毒抗原高表達(dá)，這可能也與大腦半球萎縮有關(guān)。然而，病毒感染機(jī)制并不能充分說明其發(fā)病機(jī)制，目前尚無研究檢測到單側(cè)腦萎縮患者腦組織中的病毒復(fù)制，潛在的原因仍有待進(jìn)一步研究。

3.3 遺傳機(jī)制 發(fā)生在單側(cè)的大腦半球萎縮，除了炎癥、免疫、病毒感染等可能的機(jī)制，有研究者發(fā)現(xiàn)這可能與遺傳有關(guān)。先前的研究發(fā)現(xiàn)了幾個與單側(cè)大腦半球腦發(fā)育相關(guān)的基因和蛋白質(zhì)。研究[42]表明，與皮質(zhì)發(fā)育不良的腦標(biāo)本相比，RE患者腦組織中干擾素-γ(INF-γ)和五種趨化因子(包括CCL5、CCL22、CCL23、CXCL9和CXCL10)的mRNA表達(dá)增加。這可能說明了單側(cè)大腦半球萎縮的遺傳機(jī)制。另一方面，SWS相關(guān)的腦萎縮，與編碼G蛋白a亞基的GNAQ基因的體細(xì)胞激活突變相關(guān)，它會影響軟腦膜毛細(xì)血管的發(fā)育，影響血管內(nèi)皮，進(jìn)而影響大腦結(jié)構(gòu)[21-22]。另外，前期在針對PRS患者的研究[36]表明，面部真皮和大腦的萎縮可能是由胚胎發(fā)育過程中祖細(xì)胞的單一損傷引起的。腦萎縮是否與遺傳相關(guān)，目前尚未完全清楚。遺傳機(jī)制在導(dǎo)致偏側(cè)腦萎縮中的具體病理過程仍需進(jìn)一步研究去證實。

偏側(cè)腦萎縮相關(guān)疾病臨床罕見，可能還有些疾病尚未被發(fā)現(xiàn)。患病人群多見于兒童及青少年，導(dǎo)致的并發(fā)癥隨著疾病進(jìn)展會對患者造成嚴(yán)重的不良影響，偏側(cè)腦萎縮相關(guān)的機(jī)制因不同疾病而異，主要與免疫機(jī)制、病毒感染、遺傳機(jī)制、外傷、缺血、神經(jīng)毒性、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏等因素相關(guān)。目前在診療方面仍存在許多局限，需要充分的認(rèn)識相關(guān)疾病，并深入了解其發(fā)病機(jī)制，為疾病診斷及治療提供幫助。