體外循環(huán)技術(shù)在局部晚期非小細(xì)胞肺癌擴(kuò)大切除手術(shù)中的應(yīng)用

梁宏亮，李子林，董小超，金振曉，劉金成，魏 巍，陳 濤

肺癌是目前臨床上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。 外科手術(shù)是治療肺癌的首選方法，但是，對于侵犯臨近器官的晚期肺癌，特別是侵犯心臟、大血管組織的局部晚期肺癌患者，由于術(shù)中易出現(xiàn)致命性大出血或心臟功能抑制，因此常規(guī)胸外科手術(shù)無法將腫瘤徹底切除并完成切除組織的重建。 體外循環(huán)技術(shù)為此類患者的提供了希望。 外科術(shù)中建立體外循環(huán)有助于癌組織以及其侵犯組織的徹底切除，有助于控制出血，并保障術(shù)中患者的生命安全，從而可能提高手術(shù)效果，改善患者預(yù)后。 然而，由于國內(nèi)外相關(guān)的研究報道有限，缺乏臨床數(shù)據(jù)，因此對體外循環(huán)技術(shù)在局部晚期肺癌外科中應(yīng)用仍然存在爭議。 此外，由于肺部手術(shù)與心臟手術(shù)特點(diǎn)不同，肺組織切除后造成的肺通氣血流比發(fā)生明顯變化，加之體外循環(huán)本身造成的肺損傷，這些因素導(dǎo)致此類手術(shù)的體外循環(huán)技術(shù)應(yīng)用必然與常規(guī)心臟手術(shù)不同，但目前相關(guān)的研究報道與經(jīng)驗(yàn)總結(jié)有限。 本研究目的是評估體外循環(huán)下切除侵犯心臟大血管的T4ⅢA 期非小細(xì)胞肺癌是否安全有效，重點(diǎn)分析總結(jié)這類手術(shù)的體外循環(huán)應(yīng)用技術(shù)與經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料與方法

1.1 研究對象 本文回顧性總結(jié)2006 年至2015年由空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管外科與第二附屬醫(yī)院胸外科合作完成的16 例體外循環(huán)輔助下局部晚期肺癌（T4ⅢA 期非小細(xì)胞肺癌）擴(kuò)大切除術(shù)患者的臨床資料，包括患者一般情況、臨床特征、腫瘤病理學(xué)、手術(shù)方法、體外循環(huán)技術(shù)特點(diǎn)、術(shù)后并發(fā)癥及隨訪結(jié)果。

1.2 體外循環(huán)與手術(shù)方法 全組患者均采用股-股轉(zhuǎn)流體外循環(huán)方式，胸骨正中切口開胸。 正中開胸止血后給予3 mg／kg 肝素化。 經(jīng)右側(cè)股動脈、股靜脈建立體外循環(huán)。 根據(jù)術(shù)中需要選擇性應(yīng)用股靜脈引流負(fù)壓吸引裝置（MAQUET）。 使用索林SC 型人工心肺機(jī)，科威公司國產(chǎn)膜肺。 體外循環(huán)管路預(yù)充肝素1 mg／kg，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg，人血白蛋白20 g、烏司他丁注射液100 萬單位。 術(shù)中維持活化凝血時間≥480 s，控制患者中心溫度28至32℃，體外循環(huán)流量50 ～80 ml／（kg·min）。 暴露腫瘤組織，分離腫瘤與心臟、大血管之間的粘連。阻閉升主動脈，經(jīng)主動脈根部灌注1 ∶4 含血心臟停搏液使心臟停跳；或在體外循環(huán)并行心臟跳動下切除腫瘤組織，以及被腫瘤侵犯的心臟、主動脈、肺動脈或腔靜脈的腫瘤周圍組織。 應(yīng)用戊二醛固定的自體心包、商品化牛心包或人工血管補(bǔ)片修補(bǔ)缺損的心臟、大血管組織。 左心排氣、開放主動脈，心臟復(fù)跳。 升主動脈開放后給予鹽酸消旋山莨菪堿注射液（654-2）10 mg。 逐步復(fù)溫至39℃維持15 min，降溫至37℃，減少體外循環(huán)流量輔助，停機(jī)，拔除股靜脈插管，按1.0～1.5 比例給予魚精蛋白中和肝素，拔除股動脈插管。 部分患者魚精蛋白中和后繼續(xù)切除肺部腫瘤，以縮短體外循環(huán)時間。 完成腫瘤組織徹底擴(kuò)大切除后，止血關(guān)胸。 所有患者在術(shù)后6 個月、1 年隨訪復(fù)查。 之后每年門診隨訪復(fù)查一次。

1.3 研究指標(biāo) 研究指標(biāo)包括患者基本特征（年齡、性別），合并疾病［慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、糖尿病、中風(fēng)、高血壓、腎功能不全］、腫瘤特征（組織學(xué)、病理分期）、淋巴結(jié)侵犯、心血管器官侵犯（上腔靜脈、下腔靜脈、心包、肺動脈、左心房、右心房、胸主動脈等）、術(shù)后并發(fā)癥（心房顫動、心肌梗死、中風(fēng)、肺炎、肺不張）、腎功能不全（定義為超過基線血清肌酐水平）、體外循環(huán)時間、阻斷時間、手術(shù)時間、術(shù)后住院時間、出血量、后期腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移等。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 對基線、圍手術(shù)期和術(shù)后相關(guān)特征數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)。 對分類變量以頻率和百分比進(jìn)行描述。 對連續(xù)變量采用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)后，對非正態(tài)分布的變量以中位數(shù)和四分位間距［Q（Q1，Q3）］進(jìn)行描述；對正態(tài)分布變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述。 統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用SPSS 軟件（IBM SPSS statistics for windows version 25.0；IBM，Armonk，NY）。

2 結(jié) 果

2.1 患者術(shù)前一般資料 本組納入患者16 例，年齡45～67 歲，男13 例，女3 例，合并癥情況見表1。

表1 16 例患者術(shù)前資料

2.2 手術(shù)情況 本組患者術(shù)中全部順利脫離體外循環(huán)。 體外循環(huán)時間、升主動脈阻閉時間、出血量見表2。 患者腫瘤病理結(jié)果顯示鱗癌8 例，腺癌4 例，其他4 例。 本組病例均有腫瘤侵犯心臟或大血管組織。 其中以侵犯心包（8 例，50%）與肺動脈（6 例，37.5%）最為常見，其次為上腔靜脈與心房組織，存在同時侵犯多個心血管組織部位的情況。 術(shù)中根據(jù)侵犯范圍切除腫瘤組織后，應(yīng)用心包補(bǔ)片或人工血管進(jìn)行了缺損心血管組織的修補(bǔ)。 切除腫瘤的平均大小為（6.3±2.8）cm。 見表2。

表2 患者手術(shù)情況（n＝16）

2.3 術(shù)后情況 全組患者無圍術(shù)期死亡，平均住院時間為（11.9±4.2）d。 術(shù)后最常見的并發(fā)癥是肺部感染，其次是肺不張和房顫。 術(shù)后有2 例患者出現(xiàn)低心排血量綜合征，應(yīng)用正性肌力藥物與血管活性藥物治療后好轉(zhuǎn)。 9 例患者術(shù)后進(jìn)行了紅細(xì)胞輸注。 隨訪5 年中，4 例患者出現(xiàn)肺癌復(fù)發(fā)。 全組患者未觀察到血行腫瘤播散。 見表3。

表3 患者術(shù)后情況（n＝16）

3 討 論

侵犯心臟大血管組織的局部晚期肺癌，即使對于經(jīng)驗(yàn)豐富的胸外科醫(yī)師來說，完全切除也是一個挑戰(zhàn)。 體外循環(huán)技術(shù)的應(yīng)用對于完全切除此類腫瘤提供了可能性［1-3］。 但是由于此類病例數(shù)較少，對于患者是否有真正的益處還存在爭議。 另外，目前國內(nèi)外關(guān)于肺癌切除術(shù)中體外循環(huán)的應(yīng)用技術(shù)與相應(yīng)經(jīng)驗(yàn)的研究報道較少。 本組16 例病例的回顧性研究證明體外循環(huán)下切除侵犯心臟大血管的T4ⅢA期非小細(xì)胞肺癌安全有效，并分析總結(jié)這類手術(shù)的體外循環(huán)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。

在本組16 例侵犯心臟大血管組織的肺癌患者中，由于體外循環(huán)技術(shù)的應(yīng)用癌組織與病變的心血管組織得以徹底切除，缺損的心血管結(jié)構(gòu)得以安全重建。 顯然體外循環(huán)技術(shù)是保證患者術(shù)中安全，腫瘤組織得以徹底切除的前提。 但是，肺癌切除術(shù)中應(yīng)用體外循環(huán)技術(shù)一個主要顧慮是造成潛在的腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。 理論上講，體外循環(huán)會促進(jìn)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，并誘導(dǎo)短暫的免疫抑制［4］，會有利于腫瘤組織的生長和擴(kuò)散。 Vieira［5］和Mistiaen［6］的研究得出了與理論設(shè)想相符的結(jié)果。 但是，Suzuki［7］的研究結(jié)論卻與之相反，他們認(rèn)為體外循環(huán)的應(yīng)用與腫瘤的生長和擴(kuò)散并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的相關(guān)性。而Pinto 等［8］的研究則認(rèn)為，體外循環(huán)的應(yīng)用對于腫瘤生長的作用十分有限，臨床醫(yī)生在制定手術(shù)方案時，可以不將其作為優(yōu)先考慮的因素。 本研究結(jié)果顯示，對于伴有心臟或大血管浸潤的肺癌患者，通過體外循環(huán)技術(shù)的輔助進(jìn)行腫瘤的根治性切除有助于患者遠(yuǎn)期生存，并未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的血行播散，患者從體外循環(huán)技術(shù)中獲益。 從根本上講其原因是因?yàn)榫植客砥诜伟┗颊叩拈L期預(yù)后主要取決于切除的完整性［9］。

此外，筆者總結(jié)肺癌切除術(shù)的體外循環(huán)與心血管外科體外循環(huán)技術(shù)應(yīng)用有所不同。 肺癌患者術(shù)前往往合并較嚴(yán)重的肺部基礎(chǔ)病變，如COPD，加之術(shù)中切除較大范圍的肺組織與體外循環(huán)造成的急性肺損傷，易導(dǎo)致術(shù)后肺部通氣與換氣功能異常，低氧血癥發(fā)生率高。 本組數(shù)據(jù)提示，術(shù)后肺部感染、肺不張是最常見并發(fā)癥。 因此，術(shù)中體外循環(huán)的肺保護(hù)非常重要。 在本組病例中強(qiáng)化了皮質(zhì)激素、654-2 的應(yīng)用，并且在預(yù)充液中加入20 g 白蛋白提高膠體滲透壓。 皮質(zhì)激素可以有效抑制體外循環(huán)期間炎性因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8 與腫瘤壞死因子（tumor necrosis factorα，TNF-α）的釋放； 654-2可以促進(jìn)IL-4 和IL-10 這兩種抗炎因子的表達(dá)，抑制IL-6、IL-1β 和TNF-α 等促炎性因子表達(dá)，并且顯著阻止中性粒細(xì)胞趨化向到肺組織中，從而達(dá)到減輕急性肺損傷的治療目的［10］。 提高膠體滲透壓有助于肺間質(zhì)內(nèi)水分，有利于肺泡換氣功能。 通過上述舉措，本組病例，取得了良好的肺保護(hù)效果，術(shù)后患者均順利脫離呼吸機(jī)。

侵犯心臟大血管組織的T4ⅢA 非小細(xì)胞肺癌患者是一個異質(zhì)性群體。 肺癌局部擴(kuò)大切除手術(shù)為不定型手術(shù)，術(shù)前手術(shù)時間不易確定。 本組病例體外循環(huán)中采用28 ～32℃的中度低溫，可以滿足手術(shù)需求。 文獻(xiàn)報道肺癌組織中存在新生血管的異常結(jié)構(gòu)，加熱到40℃左右時會導(dǎo)致腫瘤組織中缺氧、乳酸積累、低pH 值和營養(yǎng)缺乏，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡［11］。 本組病例在復(fù)溫階段，將中心溫度提高到39℃維持15 min，以期促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡。 在本組病例中，患者體外循環(huán)后先處理被侵犯的心血管組織，重建心血管組織缺損，后心臟復(fù)跳，逐步停機(jī)，魚精蛋白中和肝素后切除病肺組織。 應(yīng)用此策略有兩點(diǎn)益處：①可以一定程度縮短體外循環(huán)時間，以減少相關(guān)損傷；②防止肺癌組織切除時體外循環(huán)血液回收，造成的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入機(jī)血。 另外，由于腫瘤組織常常侵犯主動脈、腔靜脈與心房組織，常規(guī)經(jīng)升主動脈與腔靜脈插管建立體外循環(huán)具有不確定性。 因此，本組患者均采用了經(jīng)股動脈、股靜脈插管建立體外循環(huán)。 術(shù)中要求插管位置合適，引流充分，盡量減少腔靜脈負(fù)壓引流，以強(qiáng)化血液保護(hù)。 本組病例還提示：肺癌患者術(shù)前心臟功能往往無明顯異常，且升主動脈阻閉時間基本在30 min 左右，因此采用1 ∶4含血心臟停搏液可滿足此類手術(shù)的心肌保護(hù)需求。本組患者升主動脈開放后心臟全部自動復(fù)跳， 2 例患者術(shù)后出現(xiàn)了一定程度的低心排表現(xiàn)，給予腎上腺素或多巴胺治療后均明顯好轉(zhuǎn)，順利度過圍術(shù)期。3 例患者出現(xiàn)新發(fā)房顫，給予鹽酸胺碘酮藥物治療后痊愈。

然而，體外循環(huán)技術(shù)也有不可避免的缺陷，最主要是肝素化過程會損壞人體自身的凝血機(jī)制，增加了圍術(shù)期出血的風(fēng)險［9］。 本組患者失血量均數(shù)超過了1 000 ml，紅細(xì)胞輸注量超過2 U，這些均不利于患者預(yù)后恢復(fù)。

綜上所述，體外循環(huán)下行肺癌根治術(shù)，可以在無血流條件下徹底切除侵犯心臟、大血管的晚期肺癌腫瘤組織，大大降低外科手術(shù)的危險性；體外循環(huán)可以調(diào)節(jié)溫度，通過其加熱功能，可能對腫瘤產(chǎn)生療效；手術(shù)過程中無需換氣，為復(fù)雜的氣管、隆凸或支氣管重建提供便利。 因此，體外循環(huán)技術(shù)的應(yīng)用可顯著提高侵犯心臟大血管的T4ⅢA 期非小細(xì)胞肺癌切除率。 但此類手術(shù)與常規(guī)心外科手術(shù)不同，體外循環(huán)技術(shù)應(yīng)用有其自身特點(diǎn)。 如能對適合的患者，應(yīng)用適合的技術(shù)，患者可從此類手術(shù)中獲益。