連續(xù)腎臟替代治療在重癥急性胰腺炎中的療效薈萃分析

童俊翔，任為正，徐 菁，何 蕾

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）病情兇險(xiǎn)、并發(fā)癥多、病死率高，并發(fā)多器官衰竭（multiple organ failure，MOF）時(shí)病死率可高達(dá)50%［1］。 SAP 可引發(fā)機(jī)體釋放多種細(xì)胞因子，大量的C 反應(yīng)蛋白（C-reaction protein， CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）等細(xì)胞炎性介質(zhì)的釋放是導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂、免疫穩(wěn)態(tài)失衡的重要因素，也是引起全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory syndrome， SIRS）甚至是MOF 的主要原因。 對(duì)患者炎癥反應(yīng)的及時(shí)干預(yù)是改善其治療結(jié)局的關(guān)鍵。 由于連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）具有清除炎性因子的作用，國(guó)內(nèi)越來(lái)越多的SAP 患者接受了CRRT 治療，無(wú)論其是否伴有急性腎損傷。 臨床常應(yīng)用持續(xù)的血液濾過(guò)技術(shù)等治療SAP 患者急性腎功能不全、高脂血癥、SIRS 等。 許多研究報(bào)道了血液凈化在SAP 治療中的有利作用，認(rèn)為可以通過(guò)CRRT 清除炎性因子減輕SIRS 而改善預(yù)后。 但也有研究發(fā)現(xiàn)血液濾過(guò)治療清除炎性因子的同時(shí)也清除了抗炎因子，導(dǎo)致抗炎反應(yīng)和促炎反應(yīng)的失衡，在改善預(yù)后方面是否優(yōu)于常規(guī)內(nèi)科治療（conventional medical therapy， CMT）尚不確定。 近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于血液凈化療效的報(bào)道逐漸增多，但多以單中心、小樣本研究為主，非盲法、非嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)研究，缺乏以大樣本為基礎(chǔ)的對(duì)比研究，治療方法和患者在不同的研究中也存在差異。 SAP 治療中血液凈化對(duì)預(yù)后的影響以及治療的選擇依然存在爭(zhēng)議。 因此，本研究對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行定量合成分析，旨在探討CRRT 治療SAP 患者的療效，以求為臨床治療提供參考。 本文就CRRT 治療SAP 炎性因子清除效果和臨床療效進(jìn)行薈萃分析，以期更加理性地認(rèn)識(shí)CRRT 對(duì)SAP 的治療價(jià)值。

1 資料與方法

本研究實(shí)施過(guò)程中參照隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial，RCT）薈萃分析的PRISMA（The Preferred Reporting Items for Systemic reviews and Meta-Analyses statement）2020 指南［2］，文獻(xiàn)檢索流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

1.1 檢索策略 檢索Pubmed、The Cochrane Library、Embase、Web of Science、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)、維普-中文科技期刊系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)中SAP 患者持續(xù)床旁血濾治療相關(guān)的文獻(xiàn)。 末次檢索時(shí)間為2021 年8 月31日。 英文檢索詞為“acute pancreatitis”、“continuous renal replacement therapy”、“hemofiltration”，中文檢索詞為“急性胰腺炎”、“連續(xù)腎臟替代治療”、“血液濾過(guò)”。 同時(shí)通過(guò)對(duì)檢索結(jié)果的參考文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步檢索，以防漏檢。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合修訂版急性胰腺炎亞特蘭大分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（Revised Atlanta Classification of Acute Pancreatitis——2012）［3］；②分為CRRT 組和CMT 組對(duì)治療SAP 患者所做的隨機(jī)對(duì)照研究；③所納入研究必須以病死率為主要終點(diǎn)指標(biāo)； ④同一作者的研究，僅納入近期發(fā)表的或樣本量較大、質(zhì)量較高的研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對(duì)照研究；②與本研究目標(biāo)無(wú)關(guān)的研究；③比較的組中病例數(shù)＜4 例；④無(wú)法提取足夠數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；⑤文獻(xiàn)來(lái)源為綜述和會(huì)議報(bào)告。

1.3 信息提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2 名研究者分別對(duì)檢索文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，并且對(duì)篩選文獻(xiàn)的一般信息和臨床研究信息進(jìn)行提取，當(dāng)存在爭(zhēng)議時(shí)由第3 名研究者決定是否納入。 隨機(jī)對(duì)照研究采用Jadad 評(píng)分［4］評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，1 ～3 分為低質(zhì)量，4 ～7 分為高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用R 4.1.1 軟件及其中的meta軟件包對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。 二分類變量采用相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度（relative risk， RR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）對(duì)合并效應(yīng)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 用Mantel-Haenszel 法進(jìn)行分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。 連續(xù)變量采用MD 及其95%CI 對(duì)合并效應(yīng)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 分析結(jié)果以森林圖形式呈現(xiàn)，當(dāng)納入文獻(xiàn)少于3 篇時(shí)僅對(duì)結(jié)果做描述性分析。繪制漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚。 采用χ2檢驗(yàn)分析各組研究的異質(zhì)性，當(dāng)I2＜50%、P＞0.10 時(shí)采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)I2＞50%、P＜0.10 時(shí)表明研究異質(zhì)性大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。 當(dāng)檢測(cè)到顯著異質(zhì)性時(shí)，通過(guò)meta 回歸，探索異質(zhì)性的原因，并繪制氣泡圖。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本信息 通過(guò)對(duì)所選數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索，共檢索出文獻(xiàn)551 篇，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，排除重復(fù)文獻(xiàn)218 篇，與主題無(wú)關(guān)文獻(xiàn)140 篇，排除非中、英文文獻(xiàn)31 篇，進(jìn)一步篩選文獻(xiàn)又排除病例報(bào)道和病例系列研究31 篇、綜述、述評(píng)、評(píng)論42 篇，回顧性研究53 篇，主要數(shù)據(jù)缺失29 篇，篩選入選文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)后加入1 篇，最終8 篇文獻(xiàn)［5-12］，總計(jì)348 例患者被納入研究（圖1）。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)研究類型均為RCT，質(zhì)量評(píng)分結(jié)果有5 篇文獻(xiàn)為4 分［6，8-9，11-12］，3 篇文獻(xiàn)為5 分［5，7，10］（表1）。

表1 納入文獻(xiàn)信息

2.3 住院期間病死率 有8 篇文獻(xiàn)［5-12］被納入此項(xiàng)研究，CRRT 組病死率低于CMT 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR：0.52，95%CI：0.34 ～0.79，P＝0.002）。I2＝0%（0.0%～79.2%）， H＝1（1.00～2.19），提示此研究不存在異質(zhì)性（圖2）。 采用漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚，病死率漏斗圖結(jié)果顯示散點(diǎn)分布于直線兩側(cè)，總體呈均勻分布，提示發(fā)表偏倚不明顯（圖3）。

圖2 病死率薈萃分析森林圖

圖3 病死率薈萃分析漏斗圖

2.4 急性生理與慢性健康狀態(tài)評(píng)分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ， APACHEⅡ）只有5 篇文獻(xiàn)［5-7，10-11］納入此項(xiàng)研究。

CRRT 組治療前APACHE Ⅱ評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD：0.76，95% CI：0.06 ～1.45，P＝0.0325）。 I2＝0%（0.0%～79.2%）， H ＝1（1.00 ～2.19），提示此研究不存在異質(zhì)性（圖4）。

CRRT 組治療后APACHE Ⅱ評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（隨機(jī)效應(yīng)模型MD：2.7385，95% CI：-5.0017～-0.4753，P＝0.0177）。 I2＝92.0%（84.3%～95.9%）， H ＝3.53（2.52 ～4.95），提示此研究存在異質(zhì)性（圖4）。 繪制漏斗圖，結(jié)果顯示散點(diǎn)偏向直線一側(cè)，總體分布不均勻，同時(shí)繪制輪廓增強(qiáng)漏斗圖和修剪填充漏斗圖，提示存在發(fā)表偏倚（圖5）。

圖4 APACHE Ⅱ評(píng)分薈萃分析

圖5 治療后APACHE Ⅱ評(píng)分薈萃分析漏斗圖

進(jìn)一步分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，以發(fā)表年份和年齡為參數(shù)做meta 回歸，繪制氣泡圖（圖6），提示發(fā)表年份是一個(gè)主要的異質(zhì)性來(lái)源（P＝0.0431），新近發(fā)表的研究中CRRT 治療后APACHEⅡ下降幅度更顯著；年齡可能是一個(gè)次要的異質(zhì)性來(lái)源（P＝0.1573），高齡的患者CRRT 治療后APACHEⅡ下降幅度更小。

圖6 治療后APACHE Ⅱ評(píng)分meta 回歸氣泡圖

2.5 其他 由于納入的研究數(shù)量太少，本研究并未進(jìn)一步做亞組分析。 同時(shí)，由于隨機(jī)分組后脫落的病例不多，也未進(jìn)一步做敏感性分析。

3 討 論

SAP 患者發(fā)病早期常常出現(xiàn)嚴(yán)重的SIRS，導(dǎo)致多器官衰竭，甚至死亡。 炎性細(xì)胞因子與急性胰腺炎的嚴(yán)重程度、終末器官衰竭密切相關(guān)。 近年來(lái)，CRRT在ICU 重癥患者治療中受到廣泛關(guān)注。 CRRT 治療每日可清除相當(dāng)于體液總量25%～30%的細(xì)胞因子，且對(duì)相對(duì)分子質(zhì)量較小的細(xì)胞因子有較高的篩選系數(shù)，可依靠對(duì)流、吸附有效清除大分子細(xì)胞因子［13］。血液濾過(guò)的方法多種多樣，包括CRRT、血漿置換、血液透析、血液透析濾過(guò)等，已被證明可以降低多種炎性介質(zhì)的水平，因此可能對(duì)治療SAP 患者有效。 血漿置換需要大量的血液制品，臨床應(yīng)用受限；血液透析時(shí)間短，血流量大，容易引起重癥患者的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，因而CRRT 更適合急性胰腺炎患者的治療。CRRT 治療的過(guò)程中血透液的流量可以自由調(diào)節(jié)，但在低流量狀態(tài)下，清除炎性因子的效果有限［8，10］，因此本研究?jī)H納入濾過(guò)流量≥40 ml／（kg·h）的研究。

本研究包括來(lái)自八項(xiàng)RCT 研究的證據(jù)，總計(jì)納入348 名SAP 患者，結(jié)果顯示CRRT 組病死率顯著低于CMT 組。 先前的研究發(fā)現(xiàn)與沒(méi)有CRRT 相比，CRRT 可以減少ICU 住院時(shí)間、總住院時(shí)間和總住院費(fèi)用，但證據(jù)非常不確定［14］。 由于SAP 患者病情復(fù)雜、并發(fā)癥多，CRRT 很難成為影響住院時(shí)間的決定性因素，因此并未做類似的研究。

APACHE Ⅱ評(píng)分作為重癥患者病情嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)指標(biāo)［15］，被廣泛應(yīng)用，但因影響因素眾多，未被納入SAP 的診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［3］。 本研究中，APACHE Ⅱ評(píng)分在治療后存在顯著差異，但同時(shí)也存在異質(zhì)性。 本研究采用了meta 回歸的方法來(lái)分析異質(zhì)性的來(lái)源，通過(guò)氣泡圖可以直觀地看到，發(fā)表年代是一個(gè)重要的異質(zhì)性來(lái)源（P＝0.436），新近發(fā)表的研究中CRRT 組降低APACHE Ⅱ評(píng)分的程度更為顯著，可能與應(yīng)用CRRT 的經(jīng)驗(yàn)積累有關(guān)；同時(shí)，年齡是另一個(gè)可能的異質(zhì)性來(lái)源（P＝0.1573），高齡的患者CRRT 治療后APACHEⅡ評(píng)分下降幅度更小。

SAP 的病因包括膽源性、酒精性、高脂血癥性等，在發(fā)病早期，各種原因所致的SAP 治療原則略有差異，在發(fā)病中后期則基本一致。 各種原因都有可能引發(fā)嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)和胰腺局部的出血、壞死。 由于納入的病例數(shù)不夠多，無(wú)法進(jìn)一步分析每一種病因所致的SAP 對(duì)于CRRT 的治療反應(yīng)上的差異。 目前尚未見(jiàn)到類似報(bào)道。

本研究可能在以下幾個(gè)方面存在偏倚。 首先，雖然對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行了全面的檢索并最終納入了八項(xiàng)研究［5-12］，總計(jì)348 例患者，但所有研究的樣本量都較小，SAP 患者的病死率相對(duì)較低。 因此，可能沒(méi)有足夠的效力將本研究的結(jié)論推廣到并發(fā)持續(xù)性器官衰竭的患者群。 其次，納入的研究中不同程度地存在一些數(shù)據(jù)缺失。 由于納入的研究數(shù)量不夠多，使用漏斗圖來(lái)測(cè)試發(fā)表偏倚可能引發(fā)質(zhì)疑，但是通過(guò)進(jìn)一步繪制輪廓增強(qiáng)漏斗圖和修剪填充漏斗圖，仍可以更加直觀地認(rèn)識(shí)可能存在的偏倚。 根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)仍無(wú)法確信地回答，對(duì)于并發(fā)持續(xù)性器官功能衰竭的SAP 患者，CRRT 能否改善預(yù)后。 更加可信的結(jié)論仍需期待未來(lái)的多中心隨機(jī)對(duì)照研究。

4 結(jié) 論

CRRT 可以清除循環(huán)中的炎性因子，可能有助于緩解SAP 患者的SIRS，改善部分患者的結(jié)局，但目前尚無(wú)大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照研究。 SAP 患者病情危重，預(yù)后影響因素眾多且盤根錯(cuò)節(jié)，只有在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)、謹(jǐn)慎地制定治療方案才有可能使患者獲益。