新疆單中心體外膜氧合技術治療成人急性呼吸窘迫綜合征預后的因素分析

王于強，周旺濤，通耀威，蔣曉芳，陳軍仿，于湘友，宋云林

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一種以低氧血癥和呼吸系統(tǒng)力學改變?yōu)樘卣鞯暮粑ソ呔C合征，包括高碳酸血癥、肺動脈高壓、死腔增大和肺順應性下降［1］。 ARDS約占重癥監(jiān)護室（ICU）入院人數(shù)的10%［2］；小潮氣量通氣、高呼氣末正壓、俯臥位通氣等措施應用后，病死率仍高達46%［3］。 傳統(tǒng)的機械通氣等措施可能不足以確保血液氧合和脫羧，甚至產(chǎn)生呼吸機相關性肺損傷等并發(fā)癥。 體外膜氧合技術（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是搶救這類頑固性低氧血癥、無法耐受容量限制性策略的ARDS 患者的合理有效選擇［4］，可使患者的循環(huán)衰竭狀態(tài)和低氧血癥得以快速改善，為原發(fā)病的治療爭取機會。本研究旨在分析本院ECMO 療效與影響ECMO 治療的危險因素，總結臨床經(jīng)驗。

1 對象及方法

1.1 研究對象 回顧性分析2018 年1 月至2020年12 月新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院ICU 收治符合ECMO 上機適應證的ARDS 患者15 例，其中男性7例，女性8 例，年齡20 ～73（49.6±16.3）歲。 ARDS診斷標準以“2012 年柏林標準”為依據(jù)。 ECMO 適應證：①采用傳統(tǒng)治療無效（機械通氣、俯臥位通氣等），在吸純氧條件下氧合指數(shù)（PaO2／FiO2）＜100 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）超過4 h；②動脈血pH值＜7.25 并伴有動脈二氧化碳分壓（PaCO2）＞60 mmHg 超過6 h；③機械通氣時間＜7 d；④傳統(tǒng)機械通氣中出現(xiàn)呼吸機相關肺損傷；⑤無抗凝禁忌。ECMO 禁忌證：①終末期疾病，病理生理過程不可逆；②存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。 本研究所有患者均簽署了ECMO 治療知情同意書，所有治療獲得患者或家屬的知情同意。

1.2 研究方法 回顧收集患者ECMO 過程中相關資料，包括：①一般情況：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index， BMI）；②術前情況：診斷、吸煙狀況、基礎疾病、手術史、ECMO 前有創(chuàng)機械通氣時間、發(fā)病至應用ECMO 時間、入院至應用ECMO 時間等；③治療前（6 h 內(nèi)最差指標）及治療后24 h 和ECMO 撤離前（撤離前24 h 內(nèi)）臨床資料：體溫、呼吸頻率、心率（heart rate， HR）、平均動脈壓（MAP）、動脈血氣分析、PaO2／ FiO2、急性生理與慢性健康狀態(tài)評分系統(tǒng)Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ， APACHEⅡ）評分、序貫器官衰竭評估（sepsis-related organ failure assessment， SOFA）評分、血管活性肌力評分（vasoactive-inotropic score，VIS）、血常規(guī)、生化指標、炎癥指標以及ECMO 參數(shù)等；④ECMO 輔助并發(fā)癥情況：包括機械并發(fā)癥、機體并發(fā)癥等；⑤終點觀察指標：住院時間、住ICU 時間、ECMO 是否成功撤離（成功撤離：撤機后存活時間≥24 h，24 h 內(nèi)無再次ECMO 輔助治療）［5］、生存情況等。 根據(jù)患者出院30 d 存活情況分為2 組：存活組和死亡組。

1.3 ECMO 治療 ①適應證均由同一醫(yī)生決定，所有患者均采用靜脈-靜脈（veno-venous， V-V） ECMO 模式，置管途徑均選擇股靜脈-頸內(nèi)靜脈。 管道型號根據(jù)患者情況決定，選擇超聲引導下經(jīng)皮穿刺置管，置管完成后利用X 光片確定管道位置，根據(jù)情況及治療效果調(diào)整管路深度。 ②ECMO 設備均采用ECMO 系統(tǒng)套件包，包括離心泵（SORIN，英國或MAQUET Rotaflow，德國）、成人型氧合器（SORIN 或MAQUET）及其ECMO 套件管道。 ③ECMO 管理：a：鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛。 所有患者均接受丙泊酚或咪達唑侖以及舒芬太尼的聯(lián)合鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛治療。 b：呼吸機采用肺保護性通氣策略，均聯(lián)合壓力控制通氣，可結合肌松劑及俯臥位（時間＞6 h）等措施。 c：抗凝管理：持續(xù)靜脈泵入肝素，監(jiān)測活化凝血時間（activated clotting time，ACT），維持160 ～220 s，監(jiān)測血小板計數(shù)、出血情況，動態(tài)調(diào)整抗凝要求。 ④血氣分析監(jiān)測氧合器膜前、膜后以及患者動脈血氣，治療期間要求膜后血氣氧分壓＞200 mmHg，動脈血氧飽和度維持90%以上。 ⑤流量管理：根據(jù)患者監(jiān)測指標來調(diào)整流量，一般維持在50～90 ml／（kg·min），膜肺的氧濃度維持80%以上。 ⑥血流動力學：維持MAP 在60 mmHg以上，如患者出現(xiàn)循環(huán)難以維持甚至心臟驟停時，及時更改ECMO 模式為靜脈-靜脈-動脈輔助模式（V-V-A ECMO ）。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。 符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差描述，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距［Q（Q1，Q3）］描述，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料采用例（率）描述，組間比較采用卡方檢驗或Fisher 精確概率檢驗；經(jīng)Mauchy 球形假設檢驗，數(shù)據(jù)均滿足協(xié)方差矩陣球?qū)ΨQ的多次測量數(shù)據(jù)采用重復測量的方差分析法；篩選出可能影響ECMO 預后的因素，進行受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者的一般資料及結局 撤機成功9 例（60%），存活為8 例（53.3%） ，ECMO 治療時間為（281.4±195.5）h，住院時間（27.1±14.4）d。 病因分為：心臟外科術后ARDS 5 例（其中冠狀動脈旁路移植術4 例，升主動脈置換術1 例），其射血分數(shù)43（40，45）%，VIS 28（10，114.5）分，其中1 例V-V ECMO 模式轉(zhuǎn)為V-V-A ECMO。 肺源性ARDS 10例（其中病毒感染4 例，衣原體感染1 例，結核感染3 例，細菌感染2 例）。

2.2 存活組和死亡組患者的基礎情況 年齡、性別、BMI、術前合并疾?。ǜ哐獕骸⑻悄虿?、惡性腫瘤、腦血管意外）方面比較無明顯差異（P＞0.05），而治療前是否轉(zhuǎn)運（院外轉(zhuǎn)運）比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.026）。 見表1。

表1 ECMO 治療ARDS 患者臨床基礎資料（±s）

表1 ECMO 治療ARDS 患者臨床基礎資料（±s）

注：P 值為存活組與死亡組比較

項目總例數(shù)（n＝15）存活組（n ＝8）死亡組（n ＝7）P 值男性（n）7520.315年齡（歲）49.6±16.344.3±14.555.6±17.30.196體質(zhì)量指數(shù)（kg／m2）24.9±4.925.8±5.423.8±4.50.468心外手術史（n）5410.182高血壓（n）7340.619糖尿?。╪）3030.077腦血管意外（n）1010.467吸煙（n）2520.315惡性腫瘤（n）1010.467心臟驟停（n）3120.446 ECMO 前轉(zhuǎn)運（n）4040.026

2.3 兩組間ECMO 治療前、治療后24 h、撤機前臨床資料對比 存活組與死亡組ECMO 治療24 h 中性粒細胞比值比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.023）；兩組撤機前MAP、PaO2、PaCO2、乳酸（Lactic acid，Lac）、中性粒細胞比值、淋巴細胞比值、血小板、C 反應蛋白（C-reaction protein， CRP）、APACHEⅡ評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；除上述指標外，其余數(shù)據(jù)比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表2。

表2 ECMO 治療兩組治療前、24 h、撤機前一般資料的比較

2.4 兩組間與不同時間點的數(shù)值比較 重復測量的方差分析結果示兩組Lac、白介素6（interleukin，IL-6）、SOFA 評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），其時間點之間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而HR、PaCO2、血紅蛋白、血小板不同時間點間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組PaO2／FiO2、APACHEⅡ評分差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），不同時間點之間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），時間和分組間存在交互作用，兩組PaO2／FiO2、APACHEⅡ評分隨時間變化趨勢差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表3、圖1。

圖1 ECMO 治療時PaO2／FiO2隨時間變化趨勢

表3 ECMO 治療時間與分組的效應分析

2.5 兩組預后與并發(fā)癥比較 存活組與死亡組ECMO 輔助時間、機械通氣時間、住院時間、ICU 滯留時間、住院費用等差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組ECMO 是否成功撤機比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.001）；在并發(fā)癥方面，存活組與死亡組機械并發(fā)癥、腦梗死、氣胸、感染、四肢缺血、是否行連續(xù)腎替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；死亡組出血發(fā)生情況多于存活組，差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.035）。 見表4。

表4 ECMO 治療患者預后與并發(fā)癥數(shù)據(jù)的比較

2.6 ROC 曲線分析 將不同時間點的APACHEⅡ評分繪制成ROC 曲線，結果提示：治療24 h、撤機前的APACHEⅡ評分均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療后24 h APACHEⅡ評分ROC 曲線下面積為（0.804±0.117）（95% CI：0.575 ～1.00），截斷值為14.5 分，其敏感度為57.1%，特異度為99.9%；撤機前APACHEⅡ評分ROC 曲線下面積為0.938（95% CI：0.807 ～1.00），截斷值為13.5 分，其敏感度為85.7%，特異度為87.5%。 見圖2。

圖2 ECMO 治療ARDS 患者不同時間點APACHEⅡ評分ROC 曲線

3 討 論

ARDS 是一種過度的肺部炎癥反應，嚴重者可快速進展為多器官功能衰竭，造成患者死亡。 ECMO作為一種治療重癥ARDS 的重要技術，隨著技術進步不斷發(fā)展，應用逐漸增多并且取得不錯的效果［6-7］，可顯著降低死亡率。 然而，目前臨床上ARDS 死亡率仍較高［8］，臨床上可見部分重癥ARDS患者接受ECMO 治療預后不同［9］，這就需要更多研究發(fā)現(xiàn)可能影響其預后的因素，以指導后續(xù)的研究及治療方案；通過分析本中心ECMO 治療ARDS 前、中、后期可能影響患者存活的因素，可為臨床治療提供一定依據(jù)。

心臟外科術后因體外循環(huán)造成的系統(tǒng)性炎癥反應及肺部缺血再灌注損傷、吸煙等因素，可發(fā)生嚴重的ARDS，雖然發(fā)病率低，但死亡率極高，對這些患者應用ECMO 治療可改善預后，本組有5 例心臟外科術后ARDS 患者應用V-V ECMO，死亡比率占20%，研究顯示心臟手術后ARDS 患者的死亡率約為15%～80%［10］；大多數(shù)心臟外科術后ARDS 患者因合并心功能差應用V-A ECMO，達到心肺雙重輔助功能［11-12］，但V-A ECMO 的并發(fā)癥相比V-V ECMO更多、更嚴重［13］，而本研究中5 例患者的射血分數(shù)及VIS 評分表明其心功能較好，故應用V-V ECMO模式，降低機械通氣壓力及增加冠狀動脈氧供，改善心功能；當患者后期心功能惡化或難以維持時，可轉(zhuǎn)換為V-V-A 模式，提供部分循環(huán)輔助功能。

本研究中，ECMO 治療前存活組與死亡組的主要臨床資料均無明顯差異，但死亡組轉(zhuǎn)運例數(shù)顯著多于存活組；其主要原因可能與延誤病情、病情較重、ECMO 上機時間延長相關；就地及時進行ECMO治療，再轉(zhuǎn)運至ECMO 中心可能會降低患者死亡率。Mikael［14］等研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)ECMO 轉(zhuǎn)運的患者與未經(jīng)ECMO 轉(zhuǎn)運的患者生存率相當，且并發(fā)癥的發(fā)生無明顯差異。 由于新疆地廣人稀，醫(yī)療資源集中在三甲型醫(yī)院，本院為新疆少數(shù)率先開展ECMO 技術的醫(yī)院，目前正在建立ECMO 中心、“輪輻式”醫(yī)院網(wǎng)絡，逐漸輻射周邊地區(qū)，開展中遠距離ECMO 轉(zhuǎn)運，可能增加這類未得到及時有效救治患者的存活率。

本研究中通過比較兩組3 個時間點不同指標的差異，采用重復測量的方差分析，發(fā)現(xiàn)兩組PaO2／FiO2、PaCO2、HR、APACHEⅡ評分較治療前明顯改善，這是由于V-V ECMO 通過替代肺功能，增加氧供，排除CO2作用，糾正器官缺氧、高碳酸血癥和胸腔內(nèi)壓升高，改善血流動力學影響［15］。 而兩組血紅蛋白、血小板較治療前明顯下降，這是由于ECMO 管路與動力泵產(chǎn)生的剪切力，嚴重消耗紅細胞與血小板等血細胞，造成其組份改變明顯，若血紅蛋白及血小板嚴重減少，提示需要輸注血制品［7］。 CRP 是一種急性時相反應蛋白，在感染時明顯升高，對炎癥反應有較高的靈敏度，是反映機體各種感染和非感染性炎癥的較敏感的指標［16］。 死亡組撤機前CRP 明顯高于存活組，提示死亡組撤機前仍存在感染，全身炎癥反應未得到控制，兩組中各有1 例心臟術后ARDS 患者發(fā)生感染并發(fā)癥。 淋巴細胞比值減少常提示機體免疫受到抑制，當淋巴細胞百分比持續(xù)小于20%，預示病情危重［17］，這就解釋本研究中死亡組撤機前淋巴細胞百分比顯著低于存活組的原因。其次根據(jù)圖1 所示，兩組PaO2／FiO2不同時間點變化趨勢差異明顯，且撤機前PaO2／FiO2明顯低于存活組，死亡組肺功能恢復不如存活組。 這些結果提示肺部感染嚴重程度、治療過程中感染控制情況以及肺自身功能恢復情況影響患者的預后。

本研究中，APACHEⅡ評分不同時間點間差異明顯，兩組間APACHEⅡ評分存在差異（死亡組各時間點均高于存活組），其時間點與分組的交互作用表現(xiàn)為存活組與死亡組APACHEⅡ評分隨時間變化趨勢不同，死亡組呈現(xiàn)“先降后增”趨勢，提示APACHEⅡ評分可評價ECMO 治療效果、預測死亡情況。 在臨床中，APACHEⅡ評分作為嚴重ARDS 死亡率的預測方法，具有較好的敏感度［18］。 多項研究［19-20］表明APACHEⅡ評分可以較好的預測ARDS 患者應用ECMO 的死亡率。 通過ROC 曲線分析，發(fā)現(xiàn)治療后24 h、撤機前APACHEⅡ評分預測患者死亡ACU 面積大（P＜0.05），其中撤機前APACHEⅡ評分ACU面積最大；綜上表明，APCHEⅡ評分是影響ECMO患者死亡的影響因素，可通過治療24 h 以及撤機前APCHEⅡ評分預測患者死亡。

本研究中，死亡組出血并發(fā)癥明顯多于存活組，提示出血并發(fā)癥是影響患者預后的因素。 接受V-V ECMO 治療成人患者中的最常見的并發(fā)癥就是出血，其中17%的患者需要外科手術干預［21］。 這是由于ECMO 治療所需的肝素化以及血小板和凝血因子缺乏，高度容易出血。 這需要通過輸注血制品、纖維蛋白原等措施糾正凝血狀態(tài)［22］。 ECMO 患者的預后與ECMO 的并發(fā)癥有關，為提高ECMO 患者的生存率，應積極預防及處理ECMO 相關并發(fā)癥。

本研究存在的不足之處：①本研究為單中心回顧性分析樣本量較少，未能做出多因素分析的結果；②本研究中存在病因為心臟外科術后ARDS，因病例數(shù)少，只進行了描述，其對結果產(chǎn)生的影響不明確；③研究中有部分病例因為經(jīng)濟原因要求放棄ECMO治療，此類病例均被認定為死亡組，可能會對結果產(chǎn)生一定影響。

綜上，ECMO 治療成人ARDS 期間、治療后24 h、撤機前APACHEⅡ評分（分別為14.5 分、13.5 分）可預測患者的預后情況；治療前是否轉(zhuǎn)運、撤機前CRP、淋巴細胞比值、出血并發(fā)癥均可能是影響患者存活的因素；患者滿足適應證后，應盡早應用ECMO，積極預防、處理并發(fā)癥的發(fā)生，可能提高患者的生存率。