添加支鏈氨基酸的腸外營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)肝硬化肝癌大鼠肝部分切除術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、免疫功能以及肝臟再生的影響

許鵬 劉海鷹 黃瑜芳 楊慶玲

摘 要：目的：添加支鏈氨基酸（branch chain amino acid，BCAA）的腸外營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)肝硬化肝癌大鼠肝部分切除術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、免疫功能以及肝臟再生的影響。方法：30只SD大鼠模型構(gòu)建肝硬化肝癌，采用 Higgins 法進(jìn)行肝中葉部分切除。隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組。對(duì)照組術(shù)后在基礎(chǔ)飼料基礎(chǔ)上給予8.5%復(fù)方氨基酸注射液（18AA-Ⅱ）（Novamin）的腸外營(yíng)養(yǎng);觀察組采用常規(guī)飲食基礎(chǔ)上給予10%復(fù)方氨基酸（安平）注射液（Hepa）的腸外營(yíng)養(yǎng)。5 d后，留取血清檢測(cè)營(yíng)養(yǎng)學(xué)指標(biāo)和免疫學(xué)指標(biāo)變化;蘇木精-伊紅（hematoxylin eosin，HE）染色觀察各組大鼠肝組織病理改變，F(xiàn)uelgen染色檢測(cè)各組大鼠肝組織中DNA的含量變化，免疫組化和Western blot檢測(cè)各組大鼠肝組織中PCNA和Ki-67蛋白的表達(dá)。結(jié)果：與對(duì)照組相比，觀察組大鼠血清營(yíng)養(yǎng)學(xué)指標(biāo)、免疫學(xué)指標(biāo)以及組織病理明顯改善，DNA含量以及PCNA和Ki-67蛋白的表達(dá)水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：對(duì)肝硬化肝癌大鼠肝部分切除后添加BCAA的營(yíng)養(yǎng)支持明顯有助于改善其營(yíng)養(yǎng)和免疫狀態(tài)，促進(jìn)肝再生。

關(guān)鍵詞：支鏈氨基酸;肝硬化肝癌;肝部分切除;營(yíng)養(yǎng)狀態(tài);免疫功能;肝臟再生

肝硬化和肝癌（DHC）經(jīng)常在臨床上合并出現(xiàn)，常導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)不良以及免疫能力低下。外科切除是目前治療DHC的常用手段，但是手術(shù)會(huì)導(dǎo)致患者的營(yíng)養(yǎng)以及免疫狀態(tài)更加惡化，誘發(fā)患者急性肝衰歇，影響肝再生，危及生命[1]。目前圍術(shù)期的營(yíng)養(yǎng)支持在改善DHC營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)方面發(fā)揮了積極作用，但是營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)于免疫功能和肝臟再生方面的研究報(bào)道較少[2]。支鏈氨基酸（BCAA）包括亮氨酸（Leu）、異亮氨酸（Ile）和纈氨酸（Val），主要是細(xì)菌、真菌和植物合成，由于人體不能自主合成，而必須從食物中攝取，所以被稱為必需氨基酸。因其在結(jié)構(gòu)以及功能的特殊性使得BCAA在醫(yī)藥、食品等方面應(yīng)用廣泛。研究表明，BCAA在機(jī)體內(nèi)不僅參與蛋白質(zhì)代謝、調(diào)控糖類和脂肪代謝，并且BCAA能促進(jìn)機(jī)體內(nèi)相關(guān)蛋白的合成，識(shí)別細(xì)胞表面的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體，介導(dǎo)氨基酸信號(hào)分子的轉(zhuǎn)運(yùn)[3]。研究表明，BCAA的腸外營(yíng)養(yǎng)（PN）支持對(duì)改善創(chuàng)傷性患者的代謝有積極作用[4]。Ericksen R E等[5]研究表明，BCAA營(yíng)養(yǎng)在肝癌肝切除術(shù)后的肝再生中發(fā)揮重要作用。但未見BCAA的PN支持在DHC術(shù)后中的作用的報(bào)道。本研究通過構(gòu)建大鼠DHC 模型，探討B(tài)CAA的PN支持對(duì)DHC術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、免疫功能以及肝再生的作用，以期為臨床提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 12～15周齡的SPF級(jí)SD大鼠，共計(jì)40只，體重為280～320 g，北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，動(dòng)物質(zhì)量合格證許可證號(hào)：SYXK（京）2017-0022;依照我院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理辦法，室溫下標(biāo)準(zhǔn)飼料、自由飲水、分籠（4籠）適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后用于實(shí)驗(yàn)。

1.1.2 主要試劑與儀器 復(fù)方氨基酸注射液（18AA-Ⅱ）（Novamin，8.5%：250 mL/瓶，內(nèi)含18種氨基酸，華瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980029，批號(hào)：1828374）;復(fù)方氨基酸（安平）注射液（Hepa，10%：500 mL/瓶，內(nèi)含20種氨基酸，德國(guó)B.Braun Melsungen AG生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：H20171149，批號(hào)：201828464）。蘇木精-伊紅（HE）試劑盒，Sigma公司;二喹啉甲酸（BCA）蛋白濃度測(cè)定試劑盒、3，3-二氨基聯(lián)苯胺（DAB）化學(xué)發(fā)光試劑盒，美國(guó)Selleck公司;增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）和細(xì)胞核相關(guān)抗原ki-67（Ki-67）抗體，美國(guó)PALL公司;冰凍切片包埋劑，美國(guó)櫻花公司;Fuelgen染色試劑盒、免疫組化試劑盒、Western blot試劑盒，美國(guó)abcam公司。

蘇凈Airtech超凈工作臺(tái)，北京六一儀器廠;LEICAEG1150組織包埋機(jī)，德國(guó)Leica公司;Nikon Ti-U/Ti-s熒光顯微鏡，型號(hào)：H-7650，日本三菱公司;5810R 型高速離心機(jī)，日本島津公司;E-Gel Imager凝膠成像儀，美國(guó)Beckma公司。

1.2 方法

1.2.1 肝硬化肝癌大鼠模型的構(gòu)建[6] 所有大鼠經(jīng)適應(yīng)性喂養(yǎng)后，以0.13 mL/100 g劑量皮下注射60% CCl4，每日1次，連續(xù)5 d，期間以5%乙醇作為大鼠唯一飲用水，連續(xù)40 d，構(gòu)建肝硬化大鼠模型。待動(dòng)物穩(wěn)定7 d后在B超引導(dǎo)下在大鼠肝右葉處注入濃縮的Walker-256癌細(xì)胞混懸液50 mL，篩選種植瘤直徑在0.5～0.8 cm的大鼠用于后續(xù)研究。本研究中有10只未成功，共計(jì)30只大鼠成功造模。

1.2.2 分組 將成功造模的30只大鼠隨機(jī)分成2組：觀察組和對(duì)照組。采用基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)，自由飲水，連續(xù)喂養(yǎng)9 d后，依照Higgins法進(jìn)行手術(shù)切除帶瘤的大鼠肝中葉（約為其肝臟的35%），縫合傷口，醫(yī)用酒精消毒，定期換藥。PN均從切肝手術(shù)第1天開始。依據(jù)文獻(xiàn)[7]每日均給予兩組大鼠171.5 kal/kg非蛋白質(zhì)熱量（熱氮比值維持在140∶1），其中氮含量1.22 g/kg，選用 20%中-長(zhǎng)鏈脂肪乳劑提供40%的熱量。對(duì)照組大鼠氮源由 8.5% Novamin提供，BCAA 占 18.2%，觀察組大鼠氮源由10% Hepa提供，BCAA 占33.0%。實(shí)驗(yàn)過程中大鼠的輸液速度為3 mL/h，持續(xù)進(jìn)行5 d。

1.2.3 各組大鼠營(yíng)養(yǎng)學(xué)指標(biāo)的測(cè)定 術(shù)后第6天，將大鼠經(jīng)腹靜脈采血5 mL，離心后獲得血清，立即轉(zhuǎn)入-30 ℃低溫冰箱保存。50%血清標(biāo)本在1周內(nèi)嚴(yán)格按照試劑盒要求檢測(cè)血紅蛋白（Hb）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）含量。

1.2.4 各組大鼠免疫指標(biāo)的測(cè)定 50%血清標(biāo)本采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)各組大鼠血清中T細(xì)胞亞群（CD4+、CD8+）水平，同時(shí)免疫散射比濁法檢測(cè)各組大鼠血清中免疫球蛋白（IgG、IgM）的含量。

1.2.5 HE染色觀察各組大鼠肝組織病理改變 采集完畢后將大鼠斷頭處死，無菌剝離大鼠的肝組織。將90%的肝組織迅速轉(zhuǎn)移到惰性氣體罐中，-80 ℃低溫冰箱獨(dú)立保存待測(cè)，留取10%肝組織以多聚甲醛固定，石蠟包埋，制成切片后HE 染色，觀察各組大鼠肝組織的病理改變。

1.2.6 Fuelgen染色檢測(cè)各組大鼠肝組織中DNA的含量變化 從冰箱中取出10%各組大鼠肝組織，5%多聚甲醛固定，梯度酒精脫水30 min，石蠟包埋，切片，中性樹脂封片，熒光顯微鏡進(jìn)行觀察，每組切片6個(gè)不同的視野，并通過Image-Pro 6.2軟件處理圖像，統(tǒng)計(jì)分析肝組織中DNA含量的變化。

1.2.7 免疫組化檢測(cè)各組大鼠肝組織中PCNA和Ki-67蛋白的表達(dá) 取出10%大鼠肝組織，固定包埋并切片，用二甲苯和梯度乙醇脫蠟后置于檸檬酸鹽緩沖液中進(jìn)行修復(fù)，以充分暴露抗原決定簇。然后用3%的雙氧水室溫下浸泡10 min，封閉，分別加稀釋好的一抗4 ℃過夜孵育，次日沖洗干凈，分別加入適量生物素標(biāo)記的二抗室溫孵育30 min，清洗。加適量DAB作用2～5 min后用去離子水終止反應(yīng)，蘇木素復(fù)染1.5～2 min，清洗后于乙醇梯度脫水，二甲苯浸泡并干燥后用中性樹膠封片，鏡檢觀察并記錄實(shí)驗(yàn)結(jié)果，每個(gè)樣本獨(dú)立重復(fù)測(cè)量3次。

1.2.8 Western blot檢測(cè)各組大鼠肝組織中PCNA和Ki-67蛋白的表達(dá)水平 從冰箱中取出10%各組大鼠肝組織，采用常規(guī)方法提取目標(biāo)蛋白PCNA和Ki-67，經(jīng)BCA試劑盒測(cè)定蛋白濃度后，準(zhǔn)確量取50 μg，進(jìn)行十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE），結(jié)束后，將樣品蛋白經(jīng)濕轉(zhuǎn)法轉(zhuǎn)至PVDF轉(zhuǎn)膜上，加入10%脫脂奶粉封閉3 h，以1∶1 500比例稀釋后，維持4 ℃過夜孵育，洗滌加入辣根過氧化物酶（HRP）標(biāo)記的二抗孵育3 h，增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光ELC顯色30 min，經(jīng)曝光、顯影、定影后，以GAPDH為內(nèi)參來表示蛋白的表達(dá)水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用軟件SPSS 16.0，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，P<0.05表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 各組大鼠營(yíng)養(yǎng)學(xué)指標(biāo)比較

如圖1所示，與對(duì)照組相比，觀察組大鼠血清中Hb、TC、TG、LDL含量明顯升高（P<0.05），說明觀察組大鼠營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)明顯改善。

2.2 各組大鼠免疫指標(biāo)的比較

如圖2所示，與對(duì)照組相比，觀察組大鼠血清中細(xì)胞免疫指標(biāo)CD4+和CD8+，體液免疫指標(biāo)IgG和IgM含量明顯升高（P<0.05），說明觀察組大鼠免疫性能明顯改善。

2.3 HE染色觀察各組大鼠肝組織病理改變

如圖3所示，對(duì)照組大鼠肝細(xì)胞性狀不規(guī)則，排列呈蜂窩狀或網(wǎng)狀，細(xì)胞內(nèi)大量脂滴填充，核仁形狀不規(guī)則，核膜或凹陷或缺失，細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)水樣變性或氣球樣變性，細(xì)胞出現(xiàn)點(diǎn)狀壞死或小灶點(diǎn)壞死;觀察組大鼠肝細(xì)胞形狀趨于規(guī)則，肝細(xì)胞水樣變性或氣球樣變性明顯減輕，小灶點(diǎn)壞死面積明顯減小。

2.4 Fuelgen染色檢測(cè)各組大鼠肝組織中DNA的含量變化

如圖4所示，與對(duì)照組相比，觀察組大鼠肝組織中DNA含量明顯升高（P<0.05），表明觀察組大鼠肝組織再生良好。

2.5 各組大鼠肝組織中PCNA和Ki-67蛋白的表達(dá)

如圖5所示，與對(duì)照組相比，觀察組大鼠肝組織中PCNA和Ki-67的表達(dá)明顯升高（P<0.05）。

3 討論

肝臟是具有強(qiáng)大再生能力的器官。肝切除是治療DHC的首選手段，但研究表明，肝硬化誘發(fā)的肝損傷嚴(yán)重影響術(shù)后患者的免疫狀態(tài)、肝功能和肝再生，以及由肝硬化導(dǎo)致的較為嚴(yán)峻的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)（尤其是蛋白質(zhì)能量代謝不良）會(huì)誘發(fā)不同程度的危及生命的并發(fā)癥出現(xiàn)[8]。因此，研究DHC術(shù)后的營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)促進(jìn)患者術(shù)后肝功能的恢復(fù)和肝臟再生具有重要意義。

進(jìn)行肝切除手術(shù)時(shí)，患者不可避免出現(xiàn)大量出血現(xiàn)象，同時(shí)在術(shù)中的缺血再灌注損傷和部分肝組織的切除會(huì)導(dǎo)致機(jī)體進(jìn)行應(yīng)激反應(yīng)，如全身炎癥反應(yīng)綜合征等，一方面導(dǎo)致患者物質(zhì)、能量代謝加劇，蛋白質(zhì)被急劇消耗，另一方面患者由于攝入不足、消化吸收障礙導(dǎo)致的蛋白質(zhì)合成能力下降，致使患者出現(xiàn)嚴(yán)重的低蛋白血癥、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不佳，嚴(yán)重影響患者的術(shù)后康復(fù)[9]。如果不能及時(shí)糾正，補(bǔ)充蛋白質(zhì)的攝入量，極有可能導(dǎo)致患者的多器官衰歇危及生命。術(shù)后針對(duì)患者進(jìn)行必要而及時(shí)的營(yíng)養(yǎng)支持能有效地減輕患者機(jī)體內(nèi)的負(fù)氮現(xiàn)象，維持患者主要器官的必要功能，降低術(shù)后感染、出血、免疫低下等并發(fā)癥的出現(xiàn)概率[10]。Raghupathi S[11]研究得出，對(duì)圍術(shù)期的胃腸道腫瘤患者進(jìn)行富氨基酸營(yíng)養(yǎng)支持有助于其免疫以及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的改善。Tajiri K等[12]研究證實(shí)，對(duì)肝硬化患者術(shù)后添加BCAA的PN支持能明顯促進(jìn)患者的肝功能的恢復(fù)和肝臟再生。本研究通過對(duì)DHC大鼠進(jìn)行Higgins手術(shù)切除肝中葉后進(jìn)行添加BCAA營(yíng)養(yǎng)支持，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，觀察組大鼠血清的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)、免疫學(xué)指標(biāo)、肝組織學(xué)病理均明顯改善。

肝再生過程是一個(gè)十分復(fù)雜的生理過程。DNA的合成、細(xì)胞的有絲分裂等過程均需要消耗體內(nèi)大量的能量。研究顯示，正常肝臟切除70%在1周后即可恢復(fù)原有體積，但是肝硬化肝臟則需35 d以上[13]。研究顯示，肝硬化肝癌患者的肝組織存在代謝異常（尤其是氨基酸代謝）的現(xiàn)象，再加上患者術(shù)后進(jìn)食以及消化困難、腫瘤細(xì)胞的消耗導(dǎo)致患者以體質(zhì)量明顯下降的營(yíng)養(yǎng)不良，體內(nèi)殘肝再生緩慢[14]。劉發(fā)強(qiáng)等[15]研究顯示，及時(shí)的營(yíng)養(yǎng)支持能明顯推動(dòng)圍術(shù)期的肝再生。研究顯示，BCAA主要進(jìn)行肝外代謝，能有效地緩解肝臟負(fù)擔(dān)，同時(shí)又能高效地進(jìn)行蛋白質(zhì)的合成[16]。Holeek M[17]研究證實(shí)，對(duì)肝硬化患者進(jìn)行部分肝切除術(shù)后給以富含BCAA的營(yíng)養(yǎng)支持能促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)和再生過程，降低復(fù)發(fā)率，增強(qiáng)患者的免疫功能，明顯抑制肝癌等惡性事件的發(fā)生。PCNA是參與增殖細(xì)胞合成DNA的效應(yīng)蛋白，Ki-67 是一種與細(xì)胞有絲分裂密切相關(guān)的核蛋白[18]。本研究先使用Fuelgen染色檢測(cè)大鼠肝組織中DNA的含量變化，結(jié)果顯示，觀察組大鼠肝組織DNA的含量明顯升高，接著采用免疫組化檢測(cè)PCNA和Ki-67的表達(dá)，結(jié)果顯示，觀察組大鼠肝組織PCNA和Ki-67的表達(dá)的明顯升高，說明觀察組大鼠肝再生明顯強(qiáng)于對(duì)照組。

綜上所述，對(duì)肝硬化肝癌大鼠肝部分切除后添加BCAA的營(yíng)養(yǎng)支持，明顯有助于改善其營(yíng)養(yǎng)和免疫狀態(tài)，促進(jìn)肝再生。但如何將BCAA的營(yíng)養(yǎng)支持應(yīng)用到臨床上對(duì)肝硬化肝癌的治療還待更深入的研究?！?/p>

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Effects of BCAA Parenteral Nutrition on Nutritional Status，Immune Function and Liver Regeneration of Rats with Hepatic Cirrhosis and Hepatic Carcinoma After Partial Hepatectomy

XU Peng，LIU Hai-ying，HUANG Yu-fang，YANG Qing-ling

（Department of Nutrition，Cancer Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University，Guangzhou 510095，China）

Abstract：Objective To study the effect of branch chain amino acid（BCAA）parenteral nutrition on nutritional status，immune function and liver regeneration of rats with hepatic cirrhosis and hepatic carcinoma after partial hepatectomy.Method Totaly 30 SD rat models with hepatic cirrhosis and hepatic carcinoma were successfully replicated.Partial hepatectomy was performed by Higgins method.Randomly divided into observation group and control group.The control group was given parenteral nutrition of 8.5% compound amino acid injection（18AA-Ⅱ）（Novamin）based on basic feed after operation，the observation group was given parenteral nutrition 10% compound amino acid（Anping）injection（Hepa）based on basic feed.After 5 days，the serum was taken to detect changes in nutritional and immunological indicators，hematoxylin eosin（HE）staining was used to observe the pathological changes of liver tissue and Fuelgen staining was used to detect the changes of DNA content in the liver tissue.The protein expression of PCNA and Ki-67 in liver tissue of each group were detected by immunohistochemistry and Western blot.Result Compared with the control group，the serum nutritional，immunological indicators and histopathology of the observation group were significantly improved.The DNA content and the expression levels of PCNA and Ki-67 protein were also significantly increased，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion The nutritional support of BCAA after partial hepatectomy of hepatic cirrhosis and hepatic carcinoma rats can obviously improve the nutrition and immune status，and promote liver regeneration.

Keywords：branched chain amino acid;cirrhotic liver cancer;partial liver resection;nutritional status;immune function;liver regeneration