三唑類抗深部真菌藥臨床藥學(xué)進(jìn)展探究

余文飛

【摘要】近年來(lái)，臨床中為滿足抗深部真菌感染實(shí)際需求，抗深部真菌藥物在低毒、高效以及廣譜方面加大了研究力度。在對(duì)兩性霉素B劑型改進(jìn)的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)了脂質(zhì)型制劑的研制，使得腎毒性以及發(fā)熱等即刻反應(yīng)明顯緩解。特別是三唑類抗真菌藥物，實(shí)現(xiàn)了氟康唑等化學(xué)結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，效果確切?；诖耍恼聦⑷蝾惪股畈空婢幾鳛橹饕芯繉?duì)象，重點(diǎn)闡述臨床藥學(xué)的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】三唑類;抗深部真菌藥;臨床藥學(xué);進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R96 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.03.239

1? 三唑類抗深部真菌藥概述

根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，可將唑類劃分成咪唑類與三唑類兩種。而以抗真菌作用為劃分標(biāo)準(zhǔn)則可分成三代，三唑類根據(jù)抗真菌作用則可分成兩代。

1.1咪唑類

目前，三唑類已經(jīng)逐步替代了咪唑類抗深部真菌藥物。咪唑類抗真菌藥物因抗菌活性不高，很多國(guó)家僅在淺部真菌疾病中使用外用劑型，而未將其應(yīng)用于全身[1]。特別是酮康唑，因存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，用于全身治療的情況也十分少見(jiàn)。

1.2三唑類

一般來(lái)講，唑類抗真菌藥物可對(duì)真菌細(xì)胞膜產(chǎn)生直接作用，具體指的就是對(duì)細(xì)胞色素加以抑制產(chǎn)生的羊毛固醇堆積以及缺少麥角固醇，進(jìn)而使得真菌的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)以及功能出現(xiàn)障礙，將抗真菌的功效充分發(fā)揮出來(lái)。在常人體內(nèi)均有細(xì)胞色素 ，而三唑類與咪唑類藥物相比，其選擇 的能力更強(qiáng)，因而肝臟等器官所產(chǎn)生的不良反應(yīng)少。

氟康唑是最常見(jiàn)的三唑類藥物，且被廣泛應(yīng)用于臨床治療中，尤其是防治白色念珠菌感染方面，被作為治療全身白色念珠菌感染疾病最常使用的藥物。與此同時(shí)，針對(duì)葡萄牙念珠菌與熱帶念珠菌等，對(duì)氟康唑使用后可顯著增強(qiáng)抗菌活性。目前，侵襲性曲霉菌病以及非白色念珠菌感染的臨床發(fā)病率顯著提高，在更新第一代三唑類藥物結(jié)構(gòu)后，成功研制了雷氟康唑、伏立康唑等藥物[2]。

伏立康唑在第二代三唑類藥物中應(yīng)用價(jià)值最高，具有極強(qiáng)的抗菌活性，在治療嚴(yán)重侵襲性念珠菌感染方面的效果優(yōu)良。但在白色念珠菌感染治療中，雖使用伏立康唑治療相對(duì)安全，但在藥物互相作用以及不良反應(yīng)方面，與氟康唑相比并不理想。

2? 氟康唑臨床藥學(xué)研究進(jìn)展

2.1 化學(xué)特性

氟康唑?qū)儆诘椭苄运幬?，較之于高脂溶性（伊曲康唑）唑類藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)的分配性理想。究其原因，氟康唑的分子量不大，且2位中心C存在羥基，因而水溶性明顯增加。且2位羥基三唑類的藥效學(xué)能夠使真菌選擇性增強(qiáng)，因而對(duì)于人體的毒性很小，一般經(jīng)過(guò)腎臟即可排泄，較之于其他的三唑類藥物，和藥物發(fā)生作用的情況極少[3]。

2.2 給藥方案

因氟康唑具有較長(zhǎng)的半衰期，所以在給藥方面可使用負(fù)荷量。一般情況下，成人患系統(tǒng)性念珠菌感染以后，首次用藥為400毫克，以后的每天用藥劑量在200～400毫克之間，且每天僅使用一次，治療時(shí)間不少于4周。即便臨床癥狀有所緩解，也必須持續(xù)治療2周。此藥物經(jīng)口服可完全吸收，而且每天的服用劑量和靜脈推注給藥劑量相同，所以可在靜脈給藥以后轉(zhuǎn)為口服給藥。

2.3 藥效學(xué)

氟康唑的廣譜抗真菌效果明顯，特別是在白色念珠菌等方面的抗菌活性突出。此外，對(duì)于皮炎芽生菌以及隱球菌等的抗菌效果也十分理想。

2.4 不良反應(yīng)

在眾多三唑類抗深部真菌藥物中，氟康唑的安全性較高，不良反應(yīng)發(fā)生率一般在10 %? ～ 16%之間。不良反應(yīng)主要體現(xiàn)在消化道反應(yīng)、肝毒性、過(guò)敏反應(yīng)等方面。

3? ?伏立康唑臨床藥學(xué)研究進(jìn)展

3.1 藥動(dòng)學(xué)

伏立康唑分為靜脈給藥與口服兩種形式，口服給藥的生物利用度超過(guò)96%，而吸收情況會(huì)受食物影響，此藥物一般通過(guò)肝臟代謝[4]。

3.2 給藥方案

伏立康唑代謝的可飽和性明顯，因而在調(diào)整臨床給藥方案的時(shí)候，所需注意的是，當(dāng)藥物劑量為200毫克的情況下應(yīng)以米氏動(dòng)力學(xué)為參考。而伏立康唑半衰期和劑量存在一定關(guān)聯(lián)，在服用200毫克以后，其半衰期是六小時(shí)，因而對(duì)患者體內(nèi)蓄積藥量的預(yù)測(cè)不應(yīng)以線性動(dòng)力學(xué)為參考依據(jù)計(jì)算。

對(duì)伏立康唑的使用需每天服用兩次，每次劑量為400毫克。在用藥后的24小時(shí)之內(nèi)，血藥濃度與穩(wěn)態(tài)濃度接近，若不采用負(fù)荷量而是只保證每天服用兩次且每次劑量為200毫克，則需要六天才能夠滿足穩(wěn)態(tài)濃度的標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 藥效學(xué)

與氟康唑、伊曲康唑相比，伏立康唑的抗真菌活性更強(qiáng)，能夠有效殺滅煙曲霉、黃曲霉和黑曲霉等等。在美國(guó)已將伏立康唑作為侵襲性曲霉病的首要治療藥物[5]。

3.4 不良反應(yīng)

將伏立康唑應(yīng)用于臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)主要體現(xiàn)在惡心嘔吐、發(fā)熱、視覺(jué)障礙、頭痛、腹瀉以及皮疹等方面。另外，有接近30%患者在使用伏立康唑以后會(huì)出現(xiàn)視力模糊、視覺(jué)變化、色覺(jué)改變以及畏光等情況。而視覺(jué)障礙一般是輕度，很少有患者因此不良反應(yīng)而停藥。對(duì)于視覺(jué)障礙的不良反應(yīng)則和高血藥濃度以及劑量存在直接關(guān)聯(lián)。

4? 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，在此研究中選擇三唑類抗深部真菌藥作為研究重點(diǎn)，針對(duì)三唑類藥物中使用最多的氟康唑和伏立康唑展開(kāi)了臨床藥學(xué)研究，在了解其化學(xué)特性、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、給藥方案以及不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上，可為臨床使用提供必要幫助。

參考文獻(xiàn)：

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[3]陳青連，姚振，萬(wàn)超.三唑類抗真菌藥物泊沙康唑注射液無(wú)菌檢查方法研究[J].中國(guó)藥業(yè)，2020，29（17）：63-67.

[4]方利敏，汪流偉，熊丹， 等.三唑類農(nóng)藥及其金屬配合物對(duì)病原真菌抑制效果研究[J].生物災(zāi)害科學(xué)，2020，43（1）：19-25.

[5]普文申.他克莫司、環(huán)孢素與三唑類抗真菌藥的代謝及藥物相互作用[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2019，28（1）：63-67.