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    SARS CoV-2特征和可能對泌尿及男性生殖系統(tǒng)侵害的研究進展

    2021-07-21 09:38:18李天杰崔慶鵬劉浩林吳汶釗陶搏宇劉孝東
    中國感染與化療雜志 2021年4期
    關(guān)鍵詞:睪丸炎生殖系統(tǒng)泌尿

    李天杰,崔慶鵬,劉浩林,雷 銀,吳汶釗,陶搏宇,劉孝東

    2019冠狀病毒?。╟oronavirus disease 2019, COVID-19)[1],由新型冠狀病毒 (SARS CoV-2)引起。該疾病的部分危重患者可出現(xiàn)蛋白尿、腎功能不全等表現(xiàn)。本文對SARS CoV-2結(jié)構(gòu)、生物學(xué)特點及其可能侵襲泌尿及男性生殖系統(tǒng)進行分析綜述。

    1 病毒特性及可能在體內(nèi)播散路徑

    SARS CoV-2屬于β屬冠狀病毒,有包膜,顆粒呈圓形或橢圓形,常為多形性,直徑60~140 nm[2]。經(jīng)測序顯示,該病毒與SARS-CoV的基因序列相似性為75.0%~80.0%[3-5]。研究表明,SARS CoV-2通過結(jié)合人體內(nèi)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)進入靶細胞,ACE2很可能是SARS CoV-2感染的重要受體[6-8]。

    SARS CoV-2從呼吸道進入肺部引起肺部感染后,全身其他器官系統(tǒng)相關(guān)表現(xiàn)及具體致病機制尚未闡明。病毒若進入血液,繼而隨著血液循環(huán)播散至消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等全身其他系統(tǒng)可引發(fā)相關(guān)病變。早期研究表明SARS-CoV可進入血液中,感染循環(huán)免疫細胞,后者再將病毒攜帶至其他器官系統(tǒng)中[9]。現(xiàn)研究也顯示,在SARS CoV-2感染患者血液、尿液和糞便中檢測到病毒[10-13]。SARS CoV-2極有可能類似SARS-CoV的途徑:飛沫傳播-呼吸系統(tǒng)-血液和循環(huán)免疫系統(tǒng)-播散至泌尿系統(tǒng)及男性生殖系統(tǒng)。

    2 ACE2在泌尿和男性生殖系統(tǒng)中表達及作用

    在人類蛋白質(zhì)表達圖譜(The human protein atlas,HPA) 數(shù)據(jù)庫中對正常人體組織ACE2 mRNA和蛋白表達進行分析,結(jié)果顯示,ACE2 mRNA和蛋白均在小腸、十二指腸等消化道器官中表達最多。ACE2 mRNA在泌尿生殖系統(tǒng)中表達前五位依次為:腎臟、睪丸、附睪、輸精管、精囊腺,肺臟位于其后(見圖1);ACE2 蛋白在泌尿生殖系統(tǒng)中的表達依次為:腎臟、睪丸、腎上腺、精囊腺,肺臟位于其后(見圖2)。其中腎臟和睪丸中ACE2 mRNA和蛋白質(zhì)水平均位于人體所有組織中表達前五位。肺臟組織中ACE2水平遠低于部分消化系器官,以及腎臟和睪丸等部分泌尿生殖器官。

    圖1 HPA數(shù)據(jù)庫人體組織中ACE2 mRNA表達

    圖2 HPA數(shù)據(jù)庫人體組織中ACE2蛋白表達

    Donoghue等[14]研究顯示:ACE2蛋白在腎臟血管內(nèi)皮細胞和腎小管上皮細胞及中等大小血管的平滑肌細胞中表達,且具有調(diào)節(jié)腎血流分布及水、電解質(zhì)平衡的功能。研究發(fā)現(xiàn),ACE2表達于人睪丸的間質(zhì)細胞和支持細胞,認為ACE2是成熟睪丸間質(zhì)細胞的產(chǎn)物,不受激素調(diào)節(jié),以未知的機制參與對睪丸功能的控制[15]。盡管ACE2蛋白在腎上腺中同樣高表達,但其生理作用及具體機制尚不明確??梢夾CE2在腎臟和睪丸中高表達對維持腎功能穩(wěn)定,調(diào)控腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)平衡至關(guān)重要,在男性生殖系統(tǒng)中也發(fā)揮著重要作用。

    3 SARS-CoV和SRAS CoV-2侵害泌尿及生殖系統(tǒng)

    在早期關(guān)于SARS-CoV感染與人體腎臟、腎上腺、睪丸相關(guān)研究中,Gu等[9]對SARS患者進行尸體解剖,在確診患者遠端腎小管上皮細胞中檢測到SARS-CoV病毒顆粒簇,并且8例確診SARS男性患者中7例睪丸顯示發(fā)生局灶性萎縮,在遠端腎小管中發(fā)現(xiàn)SARS-CoV感染,表明腎小管上皮細胞容易感染SARS-CoV,也為在尿液中病毒檢出提供了解釋。趙景民等[16]和Ding等[17]也分別通過病理解剖證實腎上腺實質(zhì)細胞中存在SARSCoV,腎上腺表現(xiàn)為局限性出血壞死性炎[18]。Xu等[19]則通過6例確診SARS-CoV感染死亡患者睪丸病理變化研究,所有患者睪丸均顯示出廣泛的生殖細胞破壞,生精小管中幾乎沒有精子,基底膜增厚和白細胞浸潤。SARS患者睪丸可能受到損傷,猜測睪丸炎是SARS并發(fā)癥,從而影響生精。既往病毒性睪丸炎的研究表明,人類免疫缺陷病毒、乙肝病毒、腮腺炎病毒可能會進入睪丸細胞引起睪丸炎,病毒引起的睪丸組織損傷可能會引起男性不育和腫瘤[20]。然而,同時存在相反的研究結(jié)果和觀點,Ding等[21]研究表明,盡管ACE2在睪丸組織中表達水平很高,但睪丸細胞不能被SARS-CoV感染。Song等[22]也認為睪丸炎主要與患者持續(xù)的高燒和SARS-CoV引起的自身免疫反應(yīng)相關(guān),因此無法確定SARS-CoV是否會直接攻擊睪丸引起睪丸炎。進行相關(guān)文獻搜索,尚未發(fā)現(xiàn)SARS-CoV感染精囊腺等其他泌尿生殖系器官的報道及研究。

    雖然現(xiàn)暫無證據(jù)直接明確SARS CoV-2直接感染攻擊腎臟、腎上腺、睪丸等泌尿和男性生殖器官,但最近Fan等[23]研究認為,SARS CoV-2有引起潛在睪丸損傷可能,其通過研究發(fā)現(xiàn)ACE2在腎小管細胞、睪丸間質(zhì)細胞、睪丸生精管細胞中高表達,且睪丸炎可能是SARS CoV-2感染的晚期并發(fā)癥。Wang等[24]的研究同樣表明,ACE2除了主要富集在生殖系統(tǒng)睪丸間質(zhì)細胞和睪丸支持細胞中,還富集在精原細胞中,而ACE2表達陽性的精原細胞占人所有精原細胞的1.28%,還發(fā)現(xiàn)用于病毒啟動的絲氨酸蛋白酶TMPRSS2表達集中在精原細胞和精子細胞中,人睪丸中SARS CoV-2感染的可能性很高,病毒可能直接靶向感染ACE2陽性精原細胞并破壞精子生成。人腎臟和睪丸可能是SARS CoV-2感染的潛在靶標,從而影響血壓、電解質(zhì)、腎功能等腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相關(guān)指標,以及影響男性患者生殖功能,甚至引發(fā)腫瘤、腎功能衰竭等惡性后果。

    以上研究為SARS CoV-2感染泌尿及男性生殖器官提供了理論依據(jù),也證明了泌尿及男性生殖系統(tǒng)可能成為SARS CoV-2感染的理論傳播途徑。現(xiàn)已報告發(fā)現(xiàn)從患者糞便、尿液和血液中檢出并分離出病毒[10-13],且現(xiàn)有SARS CoV-2感染患者病理解剖發(fā)現(xiàn)腎上腺局灶性壞死[2]。雖然無法明確腎上腺的病理表現(xiàn)是否為病毒感染相關(guān)的損害表現(xiàn),仍需警惕SARS CoV-2感染腎上腺,引起腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì)激素不足,甚至引起腎上腺危象等危急情況和不良后果。最近首次有報道顯示在患者精液中檢測到SARS CoV-2,通過檢測38例證實為SARS CoV-2感染患者的精液標本,最終4例急性期和2例康復(fù)期患者精液標本中SARS CoV-2陽性[25]。其認為當(dāng)血睪屏障功能障礙特別是存在全身性炎性反應(yīng)時,SARS CoV-2便有可能傳播到男性生殖道中,即使SARS CoV-2不能在男性生殖道中復(fù)制擴增,也可能長期持續(xù)存在于男性生殖道中。之前的研究也認為在病毒大量入血情況下,血睪屏障并不能完全阻隔病毒,病毒可能進入到男性生殖道中[26]。另一項研究則為SARS CoV-2感染男性生殖系統(tǒng)提供了間接的證據(jù),其通過比對COVID-19患者和健康男性的激素水平,發(fā)現(xiàn)血清促黃體生成素水平顯著升高,而睪丸激素和促黃體生成素的比例顯著降低,認為在性腺功能受損減退早期,睪丸激素生產(chǎn)受損會刺激促黃體生成素的釋放增多,短暫地維持睪丸激素在正常水平[27]。

    然而另一些相反的研究結(jié)果和觀點則顯示,在COVID-19急性期和康復(fù)期患者精液和睪丸中都未檢測到SARS CoV-2,認為SARS CoV-2可能不會直接感染睪丸和男性生殖道,病毒通過精液和性行為傳播的可能性非常低[22,28-29]。從ACE2在泌尿和男性生殖系統(tǒng)器官及肺臟中表達中分析,盡管ACE2在泌尿和男性生殖系統(tǒng)器官中相對高表達,但此次SARS CoV-2感染患者中仍然以肺部表現(xiàn)為主。這可能與人體泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)免疫保護有關(guān),或者ACE2并非SARS CoV-2感染人體的唯一受體,又或者SARS CoV-2通過直接結(jié)合ACE2感染人體后發(fā)揮作用的途徑中存在其他影響因素。雖然現(xiàn)報道從患者尿液和精液中都檢測到SARS CoV-2,但是由于男性泌尿道和生殖道的重疊,若無法排除尿液和精液經(jīng)過同一管道排泄的干擾,檢測到的SARS CoV-2并不能確切證明其來源。

    現(xiàn)關(guān)于SARS CoV-2的致病機制尚未完全清楚,其侵害泌尿和男性生殖器官的相關(guān)研究仍然十分稀缺,現(xiàn)有部分小樣本量的單中心研究和實驗顯示出相反的結(jié)果,但缺乏大樣本量的權(quán)威多中心研究結(jié)果??傊畯默F(xiàn)有為數(shù)不多的研究證據(jù)來看,尚無可靠的證據(jù)直接明確或否定SARS CoV-2直接攻擊感染腎臟、腎上腺、睪丸等泌尿和男性生殖器官,但泌尿及男性生殖系統(tǒng)的多個器官中ACE2表達遠遠高于肺臟,據(jù)此必須關(guān)注SARS CoV-2可能對泌尿和男性生殖系統(tǒng)侵害及其侵襲路徑、病理機制,為疾病的預(yù)防及治療提供線索。

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