入住ICU的醫(yī)院內(nèi)肺炎治療方法的更新與進(jìn)展

發(fā)生醫(yī)院內(nèi)肺炎（nosocomial pneumonia）的危重癥患者通常在醫(yī)院病房中發(fā)生感染，且最終需收入重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）及需要侵入性呼吸機(jī)輔助通氣。目前已有大量文獻(xiàn)報(bào)道這些患者的治療方法，本文就最近發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)從ICU中醫(yī)院內(nèi)肺炎的流行病學(xué)、對(duì)預(yù)后的影響、風(fēng)險(xiǎn)因素、影響預(yù)后的因素以及現(xiàn)在和未來(lái)的診療方法做一概述和總結(jié)。

本 文利用MEDLINE/PubMed和Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)檢索了2009年至2019年10月有關(guān)ICU患者醫(yī)院內(nèi)肺炎的診斷和治療的相關(guān)文獻(xiàn)，尤其關(guān)注隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究、系統(tǒng)性綜述、薈萃分析和專家共識(shí)。治療方案的優(yōu)先順序是根據(jù)疾病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素和預(yù)后因素制訂的。

1 流行病學(xué)

呼吸道感染是ICU中最常見(jiàn)的醫(yī)院感染。一項(xiàng)全球性的多中心研究表明，半數(shù)患者在入組觀察時(shí)就已發(fā)生感染且65%感染源于呼吸系統(tǒng)。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)183所醫(yī)院的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）占醫(yī)院感染的22%。10%～40%患者在接受機(jī)械通氣48 h后會(huì)發(fā)展為VAP。這個(gè)比例因不同國(guó)家和不同類型的ICU而異。

2 對(duì)預(yù)后的影響

一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，與非HAP患者相比，發(fā)生HAP患者的死亡率更高（19%對(duì)3.9%）、轉(zhuǎn)入ICU的比例更高（56.3%對(duì)22.8%）、住院天數(shù)更長(zhǎng)（15.9 d對(duì)4.4 d）?？傮w而言，HAP患者比非HAP患者的死亡率OR值高8.4倍。最近一項(xiàng)納入超過(guò)14 000例患者的多中心研究發(fā)現(xiàn)ICU中VAP與HAP患者的30 d死亡風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)均很高[VAP患 者HR1.38（1.24～1.52），HAP患 者HR1.82（1.35～2.45）]。

另有報(bào)道顯示：HAP患者一次發(fā)病的死亡率為13%，住院天數(shù)為4～16 d，治療費(fèi)用約40 000美元。VAP患者的粗死亡率為24%～72%，其中因銅綠假單胞菌感染而引發(fā)VAP的死亡率最高。這類耐藥菌感染的ICU內(nèi)肺炎的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，首先要評(píng)估各病原體的風(fēng)險(xiǎn)因素（表1）。一項(xiàng)數(shù)據(jù)更新的研究預(yù)估，VAP患者歸因死亡率為13%，高于中等嚴(yán)重程度的患者和外科患者。

表1 引起HAP的多重耐藥菌的相關(guān)主要變量

3 HAP的風(fēng)險(xiǎn)因素

一般而言，HAP有三類風(fēng)險(xiǎn)因素：患者自身?xiàng)l件、感染預(yù)防措施和診療過(guò)程。患者相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括急慢性危重癥、昏迷、營(yíng)養(yǎng)不良、住院時(shí)間延長(zhǎng)、低血壓、代謝性酸中毒、吸煙和各種并發(fā)癥（尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、酒精中毒、慢性腎衰竭、呼吸衰竭等）。感染預(yù)防措施相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括不注意手部衛(wèi)生和呼吸機(jī)維護(hù)不當(dāng)。診療過(guò)程相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素包括鎮(zhèn)靜劑、糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑的使用、長(zhǎng)時(shí)間的手術(shù)（尤其是喉部和腹部手術(shù)）和長(zhǎng)時(shí)間的抗菌藥物不合理使用。近期研究還報(bào)道了住院期間使用抑制胃酸藥物也會(huì)提高患HAP的風(fēng)險(xiǎn)[OR： 1.3 （1.1～1.4） ]。圖1從病理生理學(xué)角度分析了醫(yī)院內(nèi)肺炎的發(fā)展進(jìn)程。

圖1 從病理生理學(xué)角度分析了HAP的疾病進(jìn)展

4 預(yù)后因素

許多因素都與HAP的預(yù)后不良有關(guān)，包括各種并發(fā)癥、患者狀態(tài)、感染的嚴(yán)重程度以及患者對(duì)感染的應(yīng)答能力。然而，有研究表明，無(wú)論是否合理使用抗菌藥物治療，死亡率沒(méi)有顯著性差異。選擇與多重耐藥菌出現(xiàn)直接相關(guān)的抗菌藥物治療，很可能是改變潛在預(yù)后因素的最重要原因。實(shí)際上，治療不當(dāng)可能會(huì)增加重癥感染患者的死亡。

5 現(xiàn)在與未來(lái)的解決方案

膿毒癥的快速診斷有助于臨床調(diào)整經(jīng)驗(yàn)性抗感染用藥的選擇，以有效改善HAP的診斷與治療。多重聚合酶鏈反應(yīng)（multiplex polymerase chain reaction，MPCR）是有效的檢測(cè)方法。該方法對(duì)于檢測(cè)支氣管肺泡灌洗液標(biāo)本的靈敏度高達(dá)89.2%，特異度高達(dá)97.1%。而對(duì)于氣道吸引物標(biāo)本的檢測(cè)靈敏度為71.8%和特異度96.6%（范圍為95.4%～97.5%）。

在MAGIC-BULLET研究中，F(xiàn)ilmarray?的靈敏度為78.6%，特異度為98.1%。對(duì)于呼吸道標(biāo)本，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為78.6%，陰性預(yù)測(cè)值為96.6%。CarbaSCORE是一種新的評(píng)分系統(tǒng)，有助于臨床判斷危重癥患者是否需要使用碳青霉烯類抗生素治療。另外一些關(guān)鍵研究報(bào)道了某些新型抗菌藥物因其潛在優(yōu)勢(shì)，可以取代一些老抗菌藥物。為此圖2設(shè)計(jì)針對(duì)重癥患者的經(jīng)驗(yàn)性和目標(biāo)性抗菌藥物治療流程圖用以指導(dǎo)臨床上的診療。

圖2 ICU中HAP經(jīng)驗(yàn)性和針對(duì)病原菌的目標(biāo)治療抗菌藥物的選擇和治療流程圖

抗菌藥物管理和療程也值得關(guān)注。面對(duì)臨床表現(xiàn)嚴(yán)重的疑似VAP患者，ICU會(huì)盡快使用廣譜的抗菌藥物，但實(shí)際上，許多患者并沒(méi)有發(fā)生HAP。因此，臨床評(píng)分系統(tǒng)，如臨床肺部感染評(píng)分（CPIS），或非特異性的生物標(biāo)志物，如降鈣素原和C反應(yīng)蛋白，可用于評(píng)估抗菌藥物治療起始及結(jié)束的時(shí)機(jī)。延長(zhǎng)抗菌藥物療程會(huì)增加耐藥的發(fā)生。歐洲指南推薦抗菌藥物治療HAP不超過(guò)7 d。然而，對(duì)于多重耐藥菌的治療時(shí)長(zhǎng)尚未有明確的指導(dǎo)。目前，一項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)（iDIAPASON）表明，對(duì)于銅綠假單胞菌引起的VAP，較短的療程更為安全，且不會(huì)增加致死率和復(fù)發(fā)率。這樣的治療策略可以降低入住ICU時(shí)抗菌藥物的暴露，從而減少多重耐藥菌的獲得和傳播。

6 結(jié)論

確定醫(yī)院內(nèi)肺炎的風(fēng)險(xiǎn)因素才能有效選擇抗菌藥物。由于患者病情嚴(yán)重程度各不相同，且病原菌可能存在抗菌藥物耐藥。因此抗菌藥物的使用必須盡早且適當(dāng)，這對(duì)VAP患者的臨床結(jié)局至關(guān)重要。

專家點(diǎn)評(píng)（周發(fā)春教授，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

在我國(guó)HAP/VAP的發(fā)生也占醫(yī)院獲得性感染的首位，尤其是在ICU中VAP發(fā)生率很高，其常見(jiàn)病原菌以革蘭陰性菌為主，包括肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌等，影響患者預(yù)后的同時(shí)，帶來(lái)醫(yī)療成本的大幅增加。值得注意的是，該綜述在HAP中強(qiáng)調(diào)了需要呼吸機(jī)輔助通氣的HAP（vHAP）這一分型，也提及了vHAP是最為嚴(yán)重的HAP類型。該類患者預(yù)后更差，主要由于患者的基礎(chǔ)情況以及病原菌的耐藥所致。vHAP與VAP的不同之處在于，vHAP是HAP患者因呼吸系統(tǒng)疾病進(jìn)展需要使用呼吸機(jī)進(jìn)行輔助通氣，而VAP是指氣管插管或氣管切開(kāi)患者接受機(jī)械通氣48 h后發(fā)生的肺炎；機(jī)械通氣撤機(jī)、拔管后48 h內(nèi)出現(xiàn)的肺炎也屬于VAP范疇。

新一代抗菌藥物頭孢洛扎-他唑巴坦的全球多中心Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，在vHAP亞組，頭孢洛扎-他唑巴坦對(duì)比美羅培南臨床應(yīng)答更好，因此在該文的治療流程中建議選擇頭孢洛扎-他唑巴坦聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類藥物用于vHAP和治療失敗者的經(jīng)驗(yàn)性治療。

由于HAP/VAP/vHAP較高的死亡率（15.5% ～43.2%）及病原菌耐藥的嚴(yán)峻形勢(shì)[產(chǎn)ESBL 63.9%～53.5%，碳青霉烯類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB） 63.9%～59.8%，碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌（CRPA） 41.0%～34.4%，碳青霉烯類耐藥肺克雷伯菌（CRKP） 26.4%]。面對(duì)這一現(xiàn)狀，除了加強(qiáng)感控管理，有效減緩耐藥菌的產(chǎn)生以外，也期待已有的一些新藥，例如頭孢洛扎-他唑巴坦、亞胺培南-瑞樂(lè)巴坦、頭孢地爾、美羅培南-法硼巴坦等能盡早在中國(guó)上市，可能為臨床治療耐藥菌引起的HAP/VAP/vHAP提供更多選擇。

致謝：感謝上海北翱醫(yī)藥科技有限公司對(duì)本文翻譯提供的服務(wù)，默沙東（中國(guó)）投資有限公司給予的學(xué)術(shù)支持。

版權(quán)聲明：本文原著“Update of the treatment of nosocomial pneumonia in the ICU”，首次發(fā)表在Critical Care，2020，24（1）：383，遵循CC BY 4.0協(xié)議（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）進(jìn)行出版。