萊姆病相關(guān)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥1例

迪娜?索力提肯，王旖旎，王 昭

1 臨床資料

患者男，21歲。2019年11月15日主因“關(guān)節(jié)疼痛7周，發(fā)熱44 d”入院?；颊?月底野外訓(xùn)練后出現(xiàn)膝、髖關(guān)節(jié)及后腰部疼痛，呈對(duì)稱(chēng)性，性質(zhì)無(wú)法描述，位置固定，無(wú)進(jìn)行性加重，休息后可緩解，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)乏力、肌痛；10月3日出現(xiàn)體溫升高，最高40℃，呈持續(xù)性，無(wú)法自行退熱，伴畏寒、乏力，無(wú)寒戰(zhàn)，無(wú)夜間盜汗、咳嗽、咯痰及咯血，無(wú)其他不適主訴。就診于部隊(duì)衛(wèi)生所，予患者抗炎、退熱藥物（具體不詳）治療后體溫可逐漸降至正常，持續(xù)約4～5 h后體溫再次升高，仍伴有畏寒，無(wú)寒戰(zhàn)；10月6日就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血象WBC 21.02×109/L，粒細(xì)胞占比 92%，ESR 80 mm/1 h，CRP 368 mg/L，胸部CT提示雙肺紋理增深，予頭孢菌素類(lèi)抗生素（具體不詳）抗感染、賴(lài)氨匹林退熱等治療后，仍反復(fù)發(fā)熱，最高可達(dá)41℃，并出現(xiàn)雙下肢凹陷性水腫，予補(bǔ)蛋白、利尿等治療后水腫消退。10月13日就診于上級(jí)醫(yī)院，查血象WBC 29.62×109/L，粒細(xì)胞占比 93%，PCT 5.90 μg/L，CRP 265 mg/L，抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體 （ANCA）、抗核抗體 （ANA）、血培養(yǎng)陰性，鐵蛋白16 067 μg/L，肺部CT提示支氣管炎、雙側(cè)胸腔積液、心包積液；腹盆腔CT提示肝脾增大，盆腔積液，雙側(cè)髖關(guān)節(jié)CT提示雙髖關(guān)節(jié)骨質(zhì)增生、少量積液、皮下軟組織腫脹性滲出。胸水培養(yǎng)提示鉛黃腸球菌?？紤]診斷“膿毒血癥”，予患者美羅培南、利奈唑胺、替加環(huán)素等抗感染治療，效果仍欠佳，且高熱時(shí)間歇新發(fā)紅色散在皮疹，主要分布于頸、胸、腹及背部，按壓不退色，無(wú)瘙癢等不適，熱退后皮疹逐漸消退，高熱時(shí)逐漸出現(xiàn)寒戰(zhàn)，期間查骨穿細(xì)胞學(xué)提示粒系增高，紅系降低，骨髓培養(yǎng)陰性。再次轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院，查血常規(guī)：WBC 7.49×109/L，血紅蛋白 77 g/L，PLT 41×109/L，鐵蛋白86 585 μg/L，三酰甘油2.3 mmol/L，ANA、自 身 抗 體 譜、ANCA均 陰 性，肝 功 能：ALT 236.0 U/L，AST 687.2 U/L，巨細(xì)胞病毒IgG、風(fēng)疹病毒IgG、單純皰疹病毒IgG均陽(yáng)性，予抗感染、保肝、輸血等對(duì)癥治療（具體藥物不詳），同時(shí)予甲潑尼龍并逐漸減量，患者體溫維持在36.0～37.3℃。

11月15日患者因持續(xù)發(fā)熱轉(zhuǎn)至我院，考慮：①發(fā)熱（體溫＞38.5 ℃，持續(xù)＞7 d）；②鐵蛋白升高 （鐵蛋白≥500 μg/L）；③兩系降低 （血紅蛋白＜90 g/L，血小板＜100×109/L）；④脾腫大；⑤骨髓活檢提示偶見(jiàn)噬血現(xiàn)象，考慮診斷為噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH）[1]。患者外院使用甲潑尼龍后雖然體溫一過(guò)性降至正常，就診我院時(shí)血壓下降至＜80/50 mmHg，予兩程DEP方案（脂質(zhì)體阿霉素、依托泊苷、甲潑尼龍）化療后患者體溫下降，同時(shí)予擴(kuò)容、應(yīng)用血管活性藥物等治療后患者逐漸恢復(fù)[2]。血清病原微生物檢測(cè)提示萊姆病IgM抗體陽(yáng)性。用多西環(huán)素 0.1 g口服治療。根據(jù)：①患者發(fā)病前30 d內(nèi)曾有過(guò)疫區(qū)林區(qū)接觸史（患者于吉林省長(zhǎng)春市進(jìn)行拉練）；②臨床表現(xiàn)皮疹、關(guān)節(jié)癥狀；③血清中可以檢測(cè)到萊姆病特異性IgM陽(yáng)性（酶聯(lián)免疫吸附法，ELISA），符合萊姆病診斷，因此該患者診斷萊姆病相關(guān)HLH[3-4]。隨訪(fǎng)該患者在完成兩程DEP方案化療、多西環(huán)素治療1個(gè)月后患者體溫下降，鐵蛋白、sCD25較前下降，且患者萊姆病特異IgM抗體轉(zhuǎn)陰（見(jiàn)圖1）。

圖1 患者治療后抗體變化Figure 1 Evaluation of antibody response to Borrelia burgdorferi after treatment

2 討論

感染相關(guān)HLH是一種繼發(fā)于感染的以淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化失控，以及炎性細(xì)胞因子過(guò)度活化為特征的免疫紊亂狀態(tài)導(dǎo)致的過(guò)度炎癥反應(yīng)綜合征，是繼發(fā)性HLH中最常見(jiàn)的類(lèi)型[5]。感染相關(guān)HLH繼發(fā)于相應(yīng)的病原體感染，本例患者結(jié)合患者的流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果綜合考慮是繼發(fā)于萊姆病的HLH。萊姆病是經(jīng)蜱傳播而反復(fù)發(fā)作的一種螺旋體病。1975年美國(guó)東北部康涅克州萊姆鎮(zhèn)發(fā)生本病流行，因此命名為“萊姆病”[6]。1982年美國(guó)學(xué)者Burgdorfer在蜱體內(nèi)分離出螺旋體，并定名為伯氏疏螺旋體（Borrelia burgdorferi）。這是一種新發(fā)現(xiàn)的自然疫源性疾病和人畜共患病。萊姆病起病緩慢，發(fā)病前曾有去灌木叢、樹(shù)林或草地游玩及工作史。少數(shù)有被蜱叮咬史，臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、皮膚游走性紅斑、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟和關(guān)節(jié)多個(gè)系統(tǒng)損害為特點(diǎn)。傳染源為帶菌的嚙齒類(lèi)動(dòng)物、野生動(dòng)物、鳥(niǎo)類(lèi)和家畜。傳播媒介為硬蜱[7]。人群普遍易感，但居住在萊姆病的流行區(qū)和新進(jìn)入林區(qū)者多見(jiàn)。萊姆病的潛伏期3～30 d，平均1～2周，可侵犯多個(gè)系統(tǒng)，除皮膚病變以外，心臟、關(guān)節(jié)和神經(jīng)系統(tǒng)均可累及，臨床一般分為Ⅲ期：Ⅰ期（皮膚損害期），皮膚出現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)游走性紅斑，這段時(shí)間可能出現(xiàn)WBC增多、血小板減少并肝功能異常；Ⅱ期（感染散播期），感染后數(shù)周至數(shù)月，伯氏疏螺旋體隨血流播散至全身，多伴有神經(jīng)、心臟受累；Ⅲ期多發(fā)生在感染后數(shù)月至數(shù)年，主要表現(xiàn)在膝關(guān)節(jié)[8]。診斷中血清、腦脊液中可檢測(cè)到高滴度（1∶128）的特異性IgG抗體或雙份血清特異性抗體滴度有4倍或4倍以上增高，或血清IgM抗體陽(yáng)性，均具有診斷價(jià)值[9]。本例患者診斷符合HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此，根據(jù)臨床表現(xiàn)：患者發(fā)病前30 d內(nèi)曾有過(guò)疫區(qū)林區(qū)接觸史（患者于吉林省長(zhǎng)春市進(jìn)行拉練），出現(xiàn)紅色皮疹，皮疹不伴瘙癢，伴有關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)熱；血清中可以檢測(cè)到萊姆病特異性IgM陽(yáng)性，首先考慮HLH是由萊姆病所致。同時(shí)完善相關(guān)檢查篩查原發(fā)病排除了原發(fā)性HLH、風(fēng)濕免疫相關(guān)HLH、惡性腫瘤相關(guān)HLH，患者外院胸水培養(yǎng)鉛黃腸球菌、血培養(yǎng)提示人葡萄球菌，予頭孢菌素類(lèi)抗生素、美羅培南、利奈唑胺、替加環(huán)素抗感染治療后似乎有效，WBC下降到正常，但患者細(xì)胞因子風(fēng)暴沒(méi)有得到有效控制，因持續(xù)高熱并出現(xiàn)休克。我院考慮HLH病情進(jìn)展，早期治療選擇DEP方案治療，明確HLH病因后需要采取針對(duì)原發(fā)病治療，在應(yīng)用DEP方案控制HLH后，應(yīng)用多西環(huán)素治療后HLH得到一個(gè)長(zhǎng)期控制，且萊姆病特異性IgM抗體在治療后轉(zhuǎn)陰。伯氏疏螺旋體對(duì)四環(huán)素、青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和頭孢菌素均敏感，但對(duì)環(huán)丙沙星、氨基糖苷類(lèi)和利福平耐藥，后者不宜使用，美國(guó)傳染病協(xié)會(huì)最新的指南是2006年出版的，成年人首先推薦多西環(huán)素[10-11]。因此本例患者是使用多西環(huán)素抗感染治療?；颊呓?jīng)過(guò)抗感染治療后HLH亦得到有效控制，萊姆病IgM抗體轉(zhuǎn)陰，長(zhǎng)期隨訪(fǎng)患者病情穩(wěn)定。

目前國(guó)內(nèi)未檢索到萊姆病相關(guān)HLH的報(bào)道，1993年西班牙報(bào)道了1例19歲女性患者考慮診斷萊姆病相關(guān)HLH，與本病例報(bào)道一致的是患者在野外接觸史后2個(gè)月出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，患者起病時(shí)以HLH的表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，且均是在查找病因時(shí)通過(guò)血清學(xué)抗體陽(yáng)性考慮為萊姆病。與本病例報(bào)道不同的是文獻(xiàn)報(bào)道提到患者在病情進(jìn)展至ICU治療期間發(fā)現(xiàn)腦脊液伯式疏螺旋體抗體陽(yáng)性，該患者應(yīng)用頭孢曲松及糖皮質(zhì)激素后病情好轉(zhuǎn)[12]。

HLH如果未得到及時(shí)治療，致死率很高，初始治療的首要目標(biāo)是通過(guò)應(yīng)用免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑和細(xì)胞毒性藥物，抑制過(guò)度炎性反應(yīng)，并控制淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞過(guò)度增殖。