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    播散性莢膜組織胞漿菌感染繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征1例

    2021-07-21 09:38:16呂小林汪丁枝陳國安
    中國感染與化療雜志 2021年4期
    關(guān)鍵詞:莢膜兩性霉素真菌

    呂小林,汪丁枝,咼 陽,陳國安

    噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS)是由多種因素引起的淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞非惡性過度活化、增殖,并分泌大量炎性因子,進(jìn)而引起機(jī)體一種嚴(yán)重的炎癥反應(yīng),臨床分為原發(fā)性HPS和獲得性HPS[1]。原發(fā)性HPS常見于兒童,繼發(fā)性HPS以成人居多。感染、風(fēng)濕性疾病、腫瘤等是引起繼發(fā)性HPS常見原因。HPS患者若未及時(shí)干預(yù),病死率極高[2]。莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)是一種嗜潮濕環(huán)境的雙相真菌,具有一定的侵襲性,引起組織胞漿菌?。╤istoplasmosis),臨床常見局灶性感染和播散性感染,莢膜組織胞漿菌感染機(jī)體后臨床表現(xiàn)無明顯特異性,極易漏診、誤診[3]。由莢膜組織胞漿菌感染引起的HPS極為少見,現(xiàn)就我院診治的1例該病患者資料報(bào)道如下,以期引起臨床重識(shí)。

    1 臨床資料

    患者男,27歲。于2018年9月無明顯誘因出現(xiàn)畏寒發(fā)熱,體溫多在38.0~39.0℃,最高達(dá)40.5℃,伴全身肌肉酸痛、乏力,多次就診于外院,擬診斷發(fā)熱,予抗感染、補(bǔ)液等治療,效果不佳,仍有反復(fù)發(fā)熱等癥狀,遂2018年10月20日來我院診治。入院查體:體溫38℃,脈搏124次/min,呼吸21次/ min,血壓118/70 mmHg,皮膚、鞏膜輕度黃染,心律齊,無雜音,雙肺呼吸音清,未聞及干濕啰音,腹飽滿,無腹壁靜脈曲張,腹肌軟,全腹輕壓痛,無反跳痛,肝臟平臍,脾肋下未觸及,移動(dòng)性濁音陽性,腸鳴音正常,雙下肢輕度水腫。既往乙型肝炎病史8年,否認(rèn)糖尿病病史,否認(rèn)藥物過敏史,近期無海鮮食用史。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī),白細(xì)胞 3.45×109/L、紅細(xì)胞 3.25×1012/L、血紅蛋白87 g/L、血小板32×109/L,凝血酶原時(shí)間15.3 s、部分凝血活酶時(shí)間32.3 s、凝血酶時(shí)間13.6 s、纖維蛋白原3.6 g/L、D-二聚體 2.27 mg/L,血液生化,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶98.6 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 32.3 U/ L、總蛋白53.0 g/L、白蛋白24.0/L、總膽紅素 55.2 μmol/L、直接膽紅素38.5 μmol/L、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 100 U/L、堿性磷酸酶119.2 U/L、肌酐46.6 μmol/L、乳酸脫氫酶468 U/L、磷酸肌酸激酶49 U/L、磷酸肌酸激酶同工酶38/L、C反應(yīng)蛋白88.0 mg/L、降鈣素原4.53 ng/L、鐵蛋白 1 900.0μg/L,HBV-DNA、HCV-RNA、CMV-DNA、EBDNA均為陰性,抗雙鏈DNA抗體篩查、ANA譜(11項(xiàng))、抗結(jié)核抗體均為陰性,真菌半乳甘露聚糖試驗(yàn)(GM試驗(yàn))陰性,TNFα 125 ng/L;細(xì)菌、真菌多次培養(yǎng)均為陰性;白細(xì)胞介素因子、真菌(1,3)-β-D葡聚糖(GS)結(jié)果見表1;骨髓細(xì)胞學(xué)提示吞噬性組織細(xì)胞占3%(見圖1)、莢膜組織胞漿菌感染;HPS基因突變檢測(cè)(15個(gè)相關(guān)基因)均為陰性;影像學(xué)檢查,胸、腹部CT示兩肺下葉感染、脾腫大、腹膜后及腸系膜區(qū)少許淋巴結(jié)腫大(2.2 cm×2.6 cm);PET/CT示縱隔、肝門區(qū)及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)影,肝臟、脾臟體積增大,兩肺下葉纖維灶。綜合所有檢查及患者體癥診斷為獲得性HPS、莢膜組織胞漿菌感染。入院初期根據(jù)患者體征予左氧氟沙星、美羅培南及替考拉寧抗感染,并補(bǔ)充人血白蛋白、利尿、護(hù)肝等對(duì)癥支持治療;確診莢膜組織胞漿菌后再予頭孢哌酮-舒巴坦抗細(xì)菌感染同時(shí)予卡泊芬凈及兩性霉素B脂質(zhì)體抗真菌治療,1周后患者病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn),但仍存在神志淡漠、發(fā)熱、頭痛、脹痛等癥狀,復(fù)查結(jié)果示噬血相關(guān)指標(biāo)呈上升趨勢(shì),臨床考慮HPS未得到控制,予實(shí)施DEP方案治療(脂質(zhì)體阿霉素40 mg 1次/d;依托泊苷90 mg d1,d8,d15,d22 ;甲潑尼龍250 mg 1~28 d逐漸減量),期間并予以護(hù)肝、護(hù)心、間斷輸血等對(duì)癥治療,4周后患者情況明顯好轉(zhuǎn),順利出院。

    表1 患者治療過程中白細(xì)胞介素因子、真菌(1,3)-β-D葡聚糖檢測(cè)結(jié)果Table 1 Interleukins and (1, 3)-β-D-glucan synthase levels over time during treatment

    圖1 骨髓涂片瑞氏染色像(1000×)Figure 1 Wright's stain of bone marrow smear(1000×)

    2 討論

    HPS是一種由于多種原因造成的淋巴細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)反應(yīng)過度為特點(diǎn)的疾病,其發(fā)病率較低,約1/80萬[4],Scott等[5]1939年首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了1例HPS,并由Strippoli等[6]命名為巨噬細(xì)胞活化綜合征,1952年Farquhar和Claireux首次提出HPS概念[7]。根據(jù)發(fā)病機(jī)制HPS分為原發(fā)性HPS和繼發(fā)性HPS。原發(fā)性 HPS多見于2歲以下嬰幼兒,常伴有常染色體的隱性突變(主要有HPLH1、PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2等基因),繼而影響機(jī)體的NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的功能[8];繼發(fā)性HPS主要由感染、腫瘤、自身免疫性疾病等因素引起,其中以感染因素為主。HPS發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,目前研究認(rèn)為主要是由于NK 細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的穿孔素依賴性細(xì)胞毒作用缺陷所導(dǎo)致的炎性反應(yīng),其缺陷可能導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)抗原物質(zhì)不能及時(shí)被清除,存留機(jī)體的抗原持續(xù)刺激機(jī)體免疫系統(tǒng),繼發(fā)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等功能失控,分泌大量的細(xì)胞因子,進(jìn)而導(dǎo)致“細(xì)胞因子風(fēng)暴”現(xiàn)象,紊亂的免疫系統(tǒng)可攻擊正常的組織、細(xì)胞,引起機(jī)體組織受損和器官衰竭[9]。基于HPS患者機(jī)體的免疫系統(tǒng)紊亂及“細(xì)胞因子風(fēng)暴”發(fā)生,故對(duì)相關(guān)炎性因子的檢測(cè)有助于HPS的診斷及病程判斷,董文淵等[10]、潘晨等[11]研究發(fā)現(xiàn)部分細(xì)胞因子的表達(dá)與HPS的診斷和預(yù)后判斷相關(guān)。本例患者在診斷初期細(xì)胞因子明顯升高,予抗感染治療后疾病未能得到控制時(shí),細(xì)胞因子呈上升趨勢(shì),換用化療方案繼緩解病程后細(xì)胞因子明顯下降,可見動(dòng)態(tài)檢查細(xì)胞因子具有監(jiān)測(cè)病程作用。本例患者就診時(shí)伴有高熱,肝、脾腫大等體征,血常規(guī)示三系降低,細(xì)胞因子、鐵蛋白明顯增高,骨髓細(xì)胞中見3%的吞噬性組織細(xì)胞,HPS基因突變檢測(cè)陰性,根據(jù)指南符合獲得性HPS表現(xiàn)[12],確診后在積極治療原發(fā)病的同時(shí)予DEP方案治療,20余天后患者病程明顯好轉(zhuǎn),各種噬血相關(guān)指標(biāo)明顯下降,復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)未見噬血現(xiàn)象,順利出院。

    莢膜組織胞漿菌是一種嗜潮濕環(huán)境的雙相真菌,具有一定的侵襲性,主要感染免疫力低下人群。2006年Antinori等[13]提出了播散型組織胞漿菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前檢測(cè)莢膜組織胞漿菌感染的方法主要包括直接鏡檢、培養(yǎng)、抗原抗體檢測(cè)及分子生物學(xué)方法等,其中直接鏡檢和培養(yǎng)是診斷金標(biāo)準(zhǔn)[14]。播散性組織胞漿菌病如果沒有得到及時(shí)診療,可累及多個(gè)臟器,死亡率較高,組織胞漿菌病治療指南推薦兩性霉素B相關(guān)制劑及伊曲康唑?yàn)橹饕委煼桨竅15],并建議輕中度患者首選伊曲康唑,重癥患者首選兩性霉素B。本例患者伴發(fā)熱,肝、脾、淋巴結(jié)腫大等體癥,GS試驗(yàn)陽性,骨髓中檢見吞噬莢膜組織胞漿菌的組織細(xì)胞,測(cè)序結(jié)果示莢膜組織胞漿菌基因序列,綜合檢測(cè)結(jié)果及患者病史考慮為播散性莢膜組織胞漿菌感染,確定病程后,予卡泊芬凈聯(lián)合兩性霉素B脂質(zhì)體抗真菌感染治療,1周后患者一般情況良好,GS試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰,骨髓檢測(cè)中未見莢膜組織胞漿菌,考慮治療有效,綜合患者的體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療,臨床診斷:①莢膜組織胞漿菌感染;②HPS。

    播散性莢膜組織胞漿菌感染伴噬血細(xì)胞綜合征是一種少見疾病,起病急,進(jìn)展快,死亡率極高,且臨床特點(diǎn)無特異性,極易引起漏診、誤診,因此應(yīng)盡快完善骨髓細(xì)胞學(xué)、分子學(xué)等相關(guān)檢查,力爭早診斷、早治療。

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