mTOR信號通路在皮膚惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

許功軍　沈珍　蘭燕琴　許經(jīng)綸

【摘要】 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在細(xì)胞生長、增殖、分化、細(xì)胞周期調(diào)控等多個方面起到重要作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)mTOR在皮膚惡性腫瘤（基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、黑色素瘤、皮膚淋巴瘤、隆突性皮膚纖維肉瘤、血管肉瘤等）中異常表達(dá)，并通過影響腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移和血管生成等，廣泛參與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過程。mTOR的異常表達(dá)有望為皮膚惡性腫瘤的診斷和治療提供新的方法。

【關(guān)鍵詞】 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 信號通路 皮膚惡性腫瘤

[Abstract] Mammalian target of rapamycin （mTOR） is a serine/threonine protein kinase that is centrally involved in the control of cell growth proliferation differentiation and cell cycle regulation. Recent studies indicate that mTOR is aberrantly expressed in cutaneous malignant tumors （basal cell carcinoma， squamous cell carcinoma， melanoma， cutaneous lymphoma， dermatofibrosarcoma protuberant， angiosarcoma， etc.）， which is associated with cell proliferation， apoptosis， invasion， metastasis， and angiogenesis. mTOR is widely participated in the regulating tumor initiation， progression and metastasis， and its abnormal expression is expected to provide a new method for diagnosis and therapy of cutaneous malignant tumors.

[Key words] Mammalian target of rapamycin Signaling pathway Cutaneous malignancy

First-author’s address： Jinhua Fifth Hospital， Jinhua 321000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.19.043

雷帕霉素靶蛋白（target of rapamycin，TOR）于1991年在芽殖酵母中被鑒定出來，與酵母TOR結(jié)構(gòu)和功能相應(yīng)的哺乳動物的TOR稱為哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）。mTOR是一種相對分子量289 000的非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，定位于1p36.2染色體，屬于磷酸肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）超家族成員，進(jìn)化上保守。mTOR是細(xì)胞生長、增殖、脂質(zhì)合成和蛋白質(zhì)翻譯的調(diào)節(jié)劑，通過兩種不同的信號復(fù)合物發(fā)揮作用：mTOR復(fù)合體1（mTOR complex 1，mTORC1）和mTOR復(fù)合體2（mTOR complex 2，mTORC2）[1]。mTOR及其信號通路的異常表達(dá)和活化常常發(fā)現(xiàn)于一些惡性腫瘤中，并已被證明與多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，如肝癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、食管鱗癌等，是腫瘤靶向治療的一個熱點[2]。目前已發(fā)現(xiàn)mTOR信號通路參與各種皮膚腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，現(xiàn)作一綜述。

1 mTOR與基底細(xì)胞癌

SOX9是Hh/GLI信號通路的一種調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子，由GLI轉(zhuǎn)錄調(diào)控。Kim等[3]研究發(fā)現(xiàn)，紫外線照射Ptch1+/-/SKH-1無毛小鼠誘發(fā)的BCC中，與非腫瘤區(qū)域相比，SOX9水平顯著升高;SOX9與mTOR啟動子結(jié)合，并誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄活性;敲除SOX9及抑制SMO會降低mTOR的表達(dá)和下游靶向因子的磷酸化，最終降低BCC細(xì)胞的增殖能力，Hh和mTOR信號通路之間存在驅(qū)動BCC生長的機(jī)制;同時研究發(fā)現(xiàn)雷帕霉素抑制了Ptch1+/-/SKH-1小鼠紫外線誘導(dǎo)的BCC的生長，顯著降低了腫瘤負(fù)荷。這些表明Hh信號通過SOX9在mTOR上交匯，并顯示SOX9-mTOR軸是SMO下游的靶蛋白，可增強(qiáng)BCC患者的腫瘤清除。

氧合不足與腫瘤的發(fā)展、生長、轉(zhuǎn)移和對治療反應(yīng)不佳密切相關(guān)。mTORC1通過缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子1α（HIF1α）增強(qiáng)HIF的蛋白質(zhì)水平，從而增強(qiáng)HIF靶基因的表達(dá)[4]，還通過HIF1a依賴的和獨立機(jī)制介導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF-A）的表達(dá)[5]。在營養(yǎng)缺乏條件下LKB1/AMPK軸被激活，下調(diào)mTOR信號傳導(dǎo)。Byekova等[6]研究發(fā)現(xiàn)LKB1在紫外線誘導(dǎo)的小鼠BCC中表達(dá)上調(diào)，但p-4E-BP1、p-S6K和p-S6蛋白水平增加，表明小鼠BCC中mTOCCR信號是增強(qiáng)的，故在BCC中激活的LKB1/AMPK通路不能下調(diào)mTOR信號。

2 mTOR與鱗狀細(xì)胞癌

E-鈣黏蛋白（E-cadherin，Ecad）是一種細(xì)胞-細(xì)胞黏附糖蛋白，Ecad下調(diào)與大多數(shù)上皮源性的惡性腫瘤發(fā)生相關(guān)。Brouxhon等[7]研究發(fā)現(xiàn)，sEcad通過基質(zhì)金屬蛋白酶-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-9的激活進(jìn)而激活下游PI3K/Akt/mTOR信號傳導(dǎo)，促進(jìn)CSCC細(xì)胞的生長、運動和侵襲。AP1家族成員ATF3的激活是CSCC發(fā)展的一個重要途徑。Katrin等[8]研究發(fā)現(xiàn)，mTOR抑制劑西羅莫司可下調(diào)人角質(zhì)形成細(xì)胞中CNI和UV誘導(dǎo)的ATF3表達(dá)，但對CNI刺激的SCC細(xì)胞系的ATF3表達(dá)沒有影響。LY3023414是一種新型、強(qiáng)效、可口服生物利用的PI3K-AKT-mTOR抑制劑。Zou等[9]研究發(fā)現(xiàn)，LY3023414能在A431細(xì)胞中誘導(dǎo)G0/1-S阻滯，抑制SCC細(xì)胞增殖，同時能增加CC細(xì)胞的凋亡。進(jìn)一步體內(nèi)試驗證實LY3023414可抑制嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（SCID）小鼠中A431細(xì)胞異種移植的SCC生長，但對正常人皮膚細(xì)胞（黑素細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞）既無細(xì)胞毒性，也無促凋亡作用。這些都進(jìn)一步證實mTOR信號通路參與了CSCC的發(fā)生及進(jìn)展。

在陰莖癌（PSCC）發(fā)展過程中存在兩條致病途徑，一條與HPV感染有關(guān)的途徑和另一條與HPV無關(guān)的途徑。Ferrandiz-Pulido等[10]研究發(fā)現(xiàn)，與鄰近正常組織相比，PSCC組織中pmTOR、p4E-BP1、eIF4E和peIF4E的表達(dá)顯著增加，相反，pERK在二者組織之間的表達(dá)沒有差異，提示mTOR信號通路在PSCC的發(fā)生中被激活。Chaux等[11]評估PSCC中mTOR信號通路相關(guān)生物標(biāo)志物（PTEN、磷酸化AKT、磷酸化mTOR和磷酸化S6）的免疫組化表達(dá)，發(fā)現(xiàn)PSCC中mTOR途徑的激活與HPV感染無關(guān)，同時PSCC中mTOR途徑的激活主要是通過PTEN失活和p-S6激活引起。Azizi等[12]對57例侵襲性PSCC組織進(jìn)行免疫組化染色，檢測3種mTOR信號通路蛋白：PTEN、AKT和S6，發(fā)現(xiàn)PI3K-AKT-mTOR信號通路上調(diào)和PSCC的HPV共感染與PSCC發(fā)病有關(guān)。同時Zi?ba等[13]證實了91%的外陰鱗狀細(xì)胞癌（VSCC）組織中均存在mTOR，在癌前病變中mTOR染色陽性率較低，在原發(fā)性和復(fù)發(fā)性VSCC組織中較高，提示mTOR表達(dá)增加與VSCC的進(jìn)展相關(guān)。

3 mTOR與惡性黑素瘤

惡性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）細(xì)胞的一個重要特征是它具有遷移和侵襲能力，從而獲得高度的侵襲性。Zhang等[14]通過免疫印跡試驗發(fā)現(xiàn)，在敲除LKB1的MM的A375細(xì)胞中，基質(zhì)金屬蛋白酶-2、p-Akt和p-mTOR的表達(dá)水平明顯增加，這表明缺失LKB1的MM的A375細(xì)胞能通過PI3K/Akt/mTOR信號通路上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-2的表達(dá)，從而增加細(xì)胞的侵襲性。

kindlin是FERM（fourpointone、ezrin、radixin、moesin）結(jié)構(gòu)域蛋白，包含三個進(jìn)化上保守的成員（kindlin1、2和3），其中由FERMT2基因編碼的kindlin2分布最廣。文獻(xiàn)[15]研究發(fā)現(xiàn)，kindlin2的高表達(dá)促進(jìn)了p-mTOR表達(dá)，而kindlin2的低表達(dá)減弱了p-mTOR表達(dá);mTOR通路抑制劑雷帕霉素能抑制kindlin2誘導(dǎo)的MM遷移、侵襲和血管形成，同時還能抑制kindlin2高表達(dá)誘導(dǎo)的p-mTOR和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子分泌，所以mTOR途徑能被Kindlin2激活，進(jìn)而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管生成和MM進(jìn)展。

Yang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，用鈉離子通道抑制劑河豚毒素（TTX）和雷帕霉素處理后，WM266細(xì)胞中Na+電流被TTX顯著抑制，但沒有被雷帕霉素抑制，TTX和雷帕霉素都抑制Ca2+電流內(nèi)流，與TTX相比，雷帕霉素顯著抑制Ca2+電流，提示mTOR信號通路介導(dǎo)了鈉/鈣交換，并證實鈉離子通道的失活抑制了介導(dǎo)Na+/Ca2+交換的mTOR信號通路;同時TTX顯著促進(jìn)MM的WM266細(xì)胞凋亡，而雷帕霉素誘導(dǎo)早、晚和全程的細(xì)胞凋亡，提示mTOR介導(dǎo)的Na+/Ca2+交換失活誘導(dǎo)了MM細(xì)胞凋亡。

羥氯喹是一種自噬抑制劑，Xie等[17]研究發(fā)現(xiàn)，羥氯喹能阻止mTOR抑制劑引起自噬量增加，mTOR抑制劑和自噬抑制劑在MM細(xì)胞中表現(xiàn)出協(xié)同細(xì)胞毒性，能使MM細(xì)胞死亡，表明mTOR信號通路介導(dǎo)的自噬也在MM的發(fā)病中起一定作用。

與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞顯示出活性氧水平的增加，導(dǎo)致氧化應(yīng)激的升高，并隨后激活有利于其存活的生長信號通路，由于對高活性氧的依賴使癌細(xì)胞對氧化應(yīng)激的進(jìn)一步增加更敏感，尤其是在MM中[18]。NexrutineR能使MM細(xì)胞中氧化應(yīng)激標(biāo)記物水平升高，該氧化應(yīng)激標(biāo)記物能被N-乙酰半胱氨酸（N-acetyl cysteine，NAC）所清除。Hambright等[19]研究發(fā)現(xiàn)，NexrutineR抑制了Akt磷酸化，進(jìn)而抑制了mTORC1下游靶蛋白p70S6K（Thr）的磷酸化，并進(jìn)一步證實NexrutineR在MM細(xì)胞中以活性氧依賴的方式抑制了PI3K/AKT/mTOR信號。同時文獻(xiàn)[20]研究發(fā)現(xiàn)，通過敲除或抑制人MM中iNOS，體內(nèi)mTOR信號途徑的激活被下調(diào)，同時iNOS介導(dǎo)TSC2的S-亞硝基化，進(jìn)而調(diào)節(jié)TSC2/TSC1二聚化和mTOR激活的GTPase的活性，參與MM的發(fā)生。

4 mTOR與皮膚淋巴瘤

皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma，CTCL）中常見的是蕈樣肉芽腫（mycosis fungoides，MF），CCL21（C-C motif chemokine ligand 21）與MF的入侵和進(jìn)展有關(guān)，Hong等[21]研究發(fā)現(xiàn)，MF細(xì)胞系MyCL細(xì)胞中CCL21介導(dǎo)的遷移依賴于mTOR激活和轉(zhuǎn)移相關(guān)性肺腺癌轉(zhuǎn)錄子（Metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）表達(dá)。阻止MALAT1表達(dá)并不影響mTOR介導(dǎo)的CCL21激活，但是雷帕霉素阻止了CCL21介導(dǎo)的MALAT1表達(dá)，提示mTOR信號途徑通過CCL21參與了MF細(xì)胞的遷移。

Sezary綜合征（Sezary syndrome，SS）是CTCL的白血病變異體，文獻(xiàn)[22]研究發(fā)現(xiàn)，皮膚來源的SS細(xì)胞比循環(huán)系統(tǒng)來源的SS細(xì)胞具有更高的增殖指數(shù)，并顯示更高的mTOR激活水平，SDF-1和CCL21趨化因子通過激活mTORC1途徑，促進(jìn)SS細(xì)胞增殖，同時SS患者中存在多個PI3K/AKT/mTORC1途徑成員的基因組拷貝數(shù)變化，進(jìn)一步證實了mTOR信號途徑參與了SS腫瘤的發(fā)生。

Li等[23]對18例皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤（subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma，SPTCL）病例進(jìn)行基因測序發(fā)現(xiàn)，有8例（44%）在編碼PI3K/AKT/mTOR信號通路成分的基因中發(fā)現(xiàn)了反復(fù)突變，免疫組化染色顯示，與沒有突變的SPTCL腫瘤相比，具有PI3K/AKT/mTOR突變的SPTCL腫瘤顯示出更高的AKT1和4E-BP1磷酸化水平，表明這些基因突變可能參與SPTCL腫瘤中PI3K信號的激活。

Kawada等[24]研究發(fā)現(xiàn)，EBV陽性和陰性NK/T細(xì)胞系均顯示Akt/mTOR信號途徑的激活，并且能用mTOR抑制劑抑制NK/T細(xì)胞系中mTOR信號的激活，mTOR抑制劑在NK/T細(xì)胞系中誘導(dǎo)G1細(xì)胞周期停滯，并抑制細(xì)胞增殖，表明mTOR信號通路也參與了NK/T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生。

5 mTOR與隆突性皮膚纖維肉瘤

隆突性皮膚纖維肉瘤（dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP）是一種罕見的向成纖維細(xì)胞或成肌纖維母細(xì)胞分化的皮膚軟組織腫瘤。Park等[25]對44例DFSP和92例皮膚纖維瘤進(jìn)行臨床病理和免疫組化分析，Akt、mTOR和ERK在DFSP中表達(dá)比在皮膚纖維瘤中表達(dá)強(qiáng)，Akt、mTOR和ERK蛋白可能參與DFSP的發(fā)生，并促其進(jìn)展。向纖維肉瘤（FS）分化成分是DFSP的低分化形式。DFSP和FS成分之間的致癌機(jī)制差異尚不清楚。有研究檢測了65例DFSP標(biāo)本，通過免疫組化染色并經(jīng)Western印跡證實，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)Akt-mTOR途徑蛋白（p-Akt、p-mTOR、p-4EBP1和p-S6RP）的磷酸化之間存在顯著正相關(guān)，PDGFRβ與普通的DFSP成分和FS-DFSP成分的Akt-mTOR途徑蛋白的磷酸化密切相關(guān)，但在FS成分中這些相關(guān)性較弱，表明Akt-mTOR途徑和PDGFR的激活與DFSP向FS的發(fā)展有關(guān)[26]。

6 mTOR與血管肉瘤

mTOR信號通路在血管肉瘤（angiosarcoma，AS）中的作用存在爭議。Lahat等[27]研究發(fā)現(xiàn)，p-AKT、p-4EBP1、eIF4E在血管肉瘤組織中陽性表達(dá)，提示Akt/mTOR途徑在人類血管肉瘤中表達(dá)上調(diào)。Italiano等[28]研究發(fā)現(xiàn)，mTORC1的下游靶點pS6K和p-4EBP1在人血管肉瘤中呈陽性過表達(dá)，提示血管肉瘤中PIK3CA/Akt/mTOR信號通路頻繁激活。但Du等[29]通過對嬰兒血管瘤標(biāo)本和血管肉瘤標(biāo)本免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，mTORC-S6K信號通路在血管腫瘤中被激活，血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞中p-S6K低于正常內(nèi)皮細(xì)胞，而p-S6水平較正常內(nèi)皮細(xì)胞高;并評估了mTORC1和mTORC2的另外兩個下游靶蛋白4EBP1和PKCa的激活狀態(tài)。血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞中的p4EBP1水平?jīng)]有變化，血管肉瘤細(xì)胞中的p-EBBP1水平略有下降，提示4EBP1在血管腫瘤細(xì)胞中沒有發(fā)揮主要作用，同時血管腫瘤細(xì)胞中觀察到S657（mTORC2磷酸化位點）PKCa磷酸化增加。

以上回顧了mTOR信號通路的傳導(dǎo)機(jī)制以及它與皮膚基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、皮膚淋巴瘤、隆突性皮膚纖維肉瘤、血管肉瘤的關(guān)系。mTOR信號通路受到人們越來越多的關(guān)注，多項研究提示在這些皮膚惡性腫瘤中存在mTOR信號通路的異常，但其中的許多機(jī)制仍不清楚，非常復(fù)雜，存在相互矛盾及信號通路間串?dāng)_的情況。隨著對mTOR信號通路研究的進(jìn)一步深入，必將為皮膚惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制提供新的認(rèn)識，為治療提供更多可靠的依據(jù)，有力的推動皮膚腫瘤分子靶向治療的應(yīng)用。

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（收稿日期：2020-08-31） （本文編輯：張爽）