動物體型大小調(diào)控分子機(jī)制研究進(jìn)展

摘要：體型大小的差異是不同動物之間最明顯的表型差異，了解動物體型大小的調(diào)控機(jī)制對于揭示生命的奧秘和保障人類的生命健康安全都具有重要的意義。隨著分子生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)和功能基因組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家們以果蠅、線蟲等模式生物為研究材料，對調(diào)控細(xì)胞、器官和個體尺寸大小的機(jī)理進(jìn)行了大量研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除了環(huán)境、營養(yǎng)等外在因素對體型大小的影響外，內(nèi)在的微觀因素（包括細(xì)胞大小與數(shù)量、DNA含量、激素水平、生長相關(guān)信號通路、特定基因等）起到了決定性作用，這些因素通過調(diào)控細(xì)胞數(shù)量與大小進(jìn)而影響器官乃至個體的大小。對影響動物體型大小的基因及其信號通路進(jìn)行了綜述，目的是為動物體型大小調(diào)控機(jī)制研究提供理論參考。

關(guān)鍵詞：體型大小;調(diào)控機(jī)制;信號通路;microRNA

中圖分類號：Q951+.4;Q344+.5 ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ? ? ?文章編號：0439-8114（2014）20-4783-04

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2014.20.003

Advances in Regulation Mechanisms of Animal Body Size

REN Hong-yan

（Key Laboratory of Aniaml Embryo &Molecular Breeding， Hubei Province/Institute of Veterinary and Animal Science，

Hubei Academy of Agriculture Science， Wuhan 430064， China）

Abstract： The most obvious difference among animal species is the difference of body size. Understanding the mechanisms of controlling body size is very important for revealing the mysteries of life and protecting the safety of human life and health. With the development of molecular biology， developmental biology and functional genomics， the regulation mechanisms for cell， organ and body size were studied using model organisms as research material. It was found that except external factors including environmental and nutritional factors， the internal factors including cell size and number， DNA content， hormone level， growth related signals and special genes played a decisive role in controlling body size. These factors regulated the organ and body size through controlling the cell number and size. The genes and pathways regulating animal body size were reviewed to provide theoretical basis for studying the regulating mechanism of animal body size.

Key words：body size; regulating mechanism; signaling pathway; microRNA

在五彩繽紛的生物世界中，各種生物的體型差異是生物在形態(tài)學(xué)上最明顯、最重要的特征[1]。體型特征具有豐富的生物學(xué)內(nèi)涵，它幾乎對所有的生物學(xué)特征都具有重要的影響。然而動物體型大小控制是一個極其復(fù)雜的過程，目前對其了解非常有限。那么到底是什么機(jī)制控制著個體的大小呢，有研究表明，個體大小的控制不僅僅是對細(xì)胞數(shù)量或細(xì)胞大小的控制，而是由一系列復(fù)雜的信號通路構(gòu)成的，這些信號通路將細(xì)胞大小和細(xì)胞數(shù)量協(xié)調(diào)起來，共同作用實(shí)現(xiàn)器官大小的穩(wěn)定。隨著分子生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)和功能基因組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，研究者以果蠅、線蟲、小鼠等模式動物為研究對象，對動物體型大小調(diào)控的機(jī)制有了初步認(rèn)識，為人們研究大動物體型大小的控制開辟了思路。通過對果蠅等模式生物的研究發(fā)現(xiàn)，除了營養(yǎng)、激素等外在因素對體型大小有影響外，內(nèi)在的一些機(jī)制也對調(diào)控發(fā)育過程中器官的大小起著重要作用。目前已發(fā)現(xiàn)多個調(diào)控體型大小的信號通路，例如胰島素信號通路、Wnt信號通路和Hippo信號通路等，這些通路都是通過調(diào)控細(xì)胞生長、分化和細(xì)胞凋亡過程來影響細(xì)胞大小或細(xì)胞數(shù)量?；诖?，本文對動物體型尺寸大小調(diào)控通路的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述分析，旨在為揭示不同動物體型大小的控制機(jī)制提供理論參考。

1 ?胰島素信號通路

胰島素信號通路（亦稱為生長信號通路），是調(diào)控動物體型大小的重要機(jī)制。胰島素信號通路調(diào)控個體發(fā)育始于胰島素與胰島素受體的結(jié)合，并由此引發(fā)細(xì)胞內(nèi)一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終到達(dá)各效應(yīng)器官發(fā)揮作用[2]。當(dāng)胰島素與其受體結(jié)合后，胰島素受體被激活，胰島素受體進(jìn)一步激活胰島素受體底物（IRSs）的多級酪氨酸殘基磷酸化。IRSs蛋白中的酪氨酸磷酸化后，與富含SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）結(jié)合，使之激活。激活后能夠促進(jìn)磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）向磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3）的轉(zhuǎn)化，使細(xì)胞內(nèi)PIP3水平升高。PIP3濃度升高后能夠募集更多的磷酸肌醇依賴型蛋白激酶1（PDK1）和Akt到達(dá)細(xì)胞膜上，PDK1能夠磷酸化并激活A(yù)kt。被激活的Akt能夠增加葡萄糖攝入從而提高細(xì)胞內(nèi)能量供給，同時使糖原合成激酶發(fā)生磷酸化，促進(jìn)糖原生成，提高葡萄糖儲存[3]。參與該信號通路調(diào)控的正調(diào)控因子InR、IRS、PI3K、PDK、Akt、TOR和S6K等，這些因子的失活會抑制胰島素信號通路功能的發(fā)揮，從而減少細(xì)胞、器官乃至個體的大小;相反，負(fù)調(diào)控因子（如PTEN、TSC1或TSC2）發(fā)生突變則會顯著增加細(xì)胞或器官的大小[4]。

2 ?TOR信號通路

雷帕酶素靶蛋白（Target of rapamycin， TOR）屬于非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，該蛋白在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖和存活方面具有重要作用。TOR細(xì)胞通路在物種間高度保守，它能感知外界的營養(yǎng)、激素和壓力變化來調(diào)控細(xì)胞的生長與代謝，亦稱為營養(yǎng)敏感性信號通路。TOR蛋白的發(fā)現(xiàn)起源于對雷帕霉素的研究。20世紀(jì)70年代，科學(xué)家用雷帕霉素處理酵母細(xì)胞和哺乳動物淋巴細(xì)胞后會發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖被阻滯于G1期，證明雷帕霉素在控制細(xì)胞生長方面有一定作用。1991年，Inoki等[5]首次在釀酒酵母中鑒定出了雷帕霉素靶標(biāo)，稱為TOR-1和TOR-2，隨后在哺乳動物中也發(fā)現(xiàn)了酵母TOR的同源物，統(tǒng)稱為mTOR（Mammalian target of rapamycin，mTOR）。mTOR以兩種形式的復(fù)合物參與細(xì)胞生長和增殖調(diào)控，分別為mTORC1（mTOR ?Complex 1）和mTORC2（mTOR ?Complex 2）。mTORC1由mTOR、Raptor、PRAS40、mLST8和DEPTOR組成，對雷帕霉素敏感，能夠與底物核糖體S6蛋白激酶（p70S6K）和4E-結(jié)合蛋白（4E-BP1）結(jié)合后參與細(xì)胞內(nèi)蛋白合成過程[6-8]。其中，Raptor是TORC1功能發(fā)揮的必需亞基，它參與mTORC1復(fù)合物的形成及其與底物結(jié)合過程[9，10];PRAS40是mTORC1的負(fù)調(diào)控因子，當(dāng)它與TORC1結(jié)合后能夠抑制mTOR激活[11，12]。mTORC2由mTOR、DEPTOR、mLST8、Rictor、Sin1和Protor組成，對雷帕霉素耐受[13]，具有調(diào)控細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞黏附和細(xì)胞遷移的作用。

mTOR在調(diào)控細(xì)胞生長方面功能的發(fā)揮主要依賴于mTORC1。mTORC1能夠感受各種細(xì)胞內(nèi)外因素的變化，例如氮源、可用氨基酸、生長激素、細(xì)胞能量、氧氣水平和毒性壓力[14]，通過調(diào)控上、下游因子的表達(dá)來刺激核糖體合成和蛋白質(zhì)翻譯從而調(diào)控細(xì)胞生長。PI3K-Akt通路是mTORC1的上游調(diào)節(jié)因子，其調(diào)控作用的發(fā)揮依賴于TSC復(fù)合體。TSC復(fù)合體是異源二聚體，由TSC1和TSC2組成，是AKT蛋白的靶標(biāo)，同時也是TORC1激酶的抑制因子。當(dāng)上游的PI3K激活A(yù)KT蛋白后，TSC2被AKT磷酸化，TORC1活性被激發(fā)[15]。在果蠅中的研究發(fā)現(xiàn)，TSC1或TSC2敲除會導(dǎo)致器官和個體過度生長[16]。此外，AKT還可通過磷酸化PRAS40從而激活TORC1活性。在下游，mTORC1通過與靶標(biāo)基因的互作調(diào)控下游一系列mRNA轉(zhuǎn)錄本的翻譯。目前研究較為清楚的靶標(biāo)有p70S6K和4EBP1[17，18]。p70S6K是核糖體合成蛋白激酶，mTORC1可以直接磷酸化p70S6K的Thr389，激活該蛋白促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成的作用，p70S6K基因的缺失會引起胚胎期小鼠體型變小;4E-BP1是真核生物轉(zhuǎn)錄起始結(jié)合蛋白，mTORC1能夠使4E-BP1蛋白發(fā)生磷酸化從而促使細(xì)胞內(nèi)蛋白的轉(zhuǎn)錄起始。當(dāng)外界生長條件不適宜時，與mTORC1結(jié)合的4E-BP被釋放出來，4E-BP抑制eIF4E功能的發(fā)揮從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)翻譯被減少[19]。此外，mTORC1還能夠促進(jìn)核糖體合成和tRNA生成過程中關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的調(diào)控來促進(jìn)核糖體合成和tRNA生成。

mTORC2調(diào)控細(xì)胞生長功能的發(fā)揮主要依賴于其關(guān)鍵成分Rictor的作用。Rictor是mTORC2的重要組成成分，能夠磷酸化并激活A(yù)kt從而調(diào)控脂肪、肝臟和肌肉中葡萄糖和脂類代謝。脂肪組織中特異性敲除Rictor的純合子小鼠表現(xiàn)出體型尺寸變大以及心臟、腎臟、脾臟及骨骼等器官尺寸增加，血液中IGF1升高，呈現(xiàn)高胰島素血癥但葡萄糖耐受良好[20]。這一研究結(jié)果表明，mTORC2參與調(diào)控個體生長和代謝過程。

3 ?Hippo信號通路

Hippo信號通路是近年來在果蠅中發(fā)現(xiàn)的負(fù)向調(diào)控個體生長的重要信號通路，通過調(diào)控細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化過程來影響器官大小及個體大小。Hippo通路在物種間高度保守，通路上包含的Warts（Wts）、Salvador（Sav）、Hippo（Hpo）和Mats等成員形成了一個激酶級聯(lián)反應(yīng)鏈，這是Hippo通路的核心，其中的任何一個基因發(fā)生突變都會導(dǎo)致該通路失活并引起組織過度生長。

Hippo通路在物種間高度保守。研究表明，果蠅Hippo通路中的Hpo、Sav、Wts、Mats、Yki（Yorkie）和Sd（Scalloped）等在哺乳動物中都能找到其同源基因[21]，且哺乳動物Hippo通路與動物細(xì)胞的生長、增殖、凋亡以及器官大小和組織再生密切相關(guān)。2007年Dong等[21]通過對Yap（Yes-associated protein，果蠅Yki的同源基因）條件轉(zhuǎn)基因小鼠的研究首次確定了哺乳動物Hippo信號通路的傳遞順序，即在上游信號因子的作用下，MST1/2被活化后啟動hSAV1、LATS1/2與MOB1的磷酸化，三者相互聚合形成聚合物后促進(jìn)靶基因YAP/TAZ磷酸化，之后細(xì)胞進(jìn)入促凋亡過程。如果這一系列磷酸化過程被阻斷或失活，YAP/TAZ無法進(jìn)入細(xì)胞核，細(xì)胞則啟動促增殖和抗凋亡過程。

Hippo信號通路受多種上、下游蛋白的調(diào)控。上游調(diào)控因子主要是含有FERM-結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞骨架蛋白Merlin（Mer）和銜接蛋白Expanded（Ex），當(dāng)這兩種蛋白發(fā)生突變時，Hippo通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受到抑制[22]。Hippo通路下游的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子是Lats和YAP1，Lats基因（Large tumor suppressor gene），又稱Wts基因，是Hippo通路中位于Mst基因下游的關(guān)鍵基因。YAP1（Yes-associated protein 1）是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，又名YKI，它既可以作為共激活因子，也可以作為輔阻遏物。YAP1被Lats1/2磷酸化，抑制其易位進(jìn)入細(xì)胞核，是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、細(xì)胞死亡及細(xì)胞遷移的重要因子。YAP1的過度表達(dá)會造成組織器官增大，失活則會導(dǎo)致組織器官萎縮。Hippo通路中其他因子通過磷酸化負(fù)性調(diào)控YAP1水平。與YAP1過度表達(dá)類似，Hippo通路中其他因子的突變能增加YAP1的活性，導(dǎo)致下游轉(zhuǎn)錄因子CTGF等表達(dá)增加，促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡。

Hippo通路在器官尺寸決定和腫瘤抑制方面的功能已經(jīng)在遺傳修飾的小鼠模型上得到了驗(yàn)證。例如肝臟肥大的小鼠，在肝臟特異性過表達(dá)YAP后，肝臟尺寸恢復(fù)正常。削弱Hippo通路中Mer和Sav的表達(dá)或者雙敲Mst1/2能導(dǎo)致小鼠肝臟肥大和腫瘤形成。在人類多種癌癥中可觀察到Y(jié)AP的表達(dá)量下降，因此YAP的表達(dá)量變化已經(jīng)作為某些癌癥的前期診斷標(biāo)志之一[23]。

4 ?Wnt信號通路

Wnt信號通路通過抑制脂肪生成調(diào)控動物器官大小。Wnt信號通路是一種在生物進(jìn)化過程中高度保守的信號通路，該通路的開啟或關(guān)閉控制著大量生長和代謝相關(guān)基因的表達(dá)，并與其他體型和器官大小調(diào)控通路例如PI3K、TGFbeta/BMP等互作，從而直接或間接地影響著生長、發(fā)育、代謝和干細(xì)胞維持等多個生物學(xué)過程。目前關(guān)于Wnt信號通路對器官大小調(diào)控影響機(jī)制報(bào)道最多的是Wnt信號維持脂肪前體細(xì)胞未分化狀態(tài)、抑制脂肪細(xì)胞分化過程[24]，該抑制過程已經(jīng)在細(xì)胞和動物體內(nèi)試驗(yàn)中得到了證實(shí)。Longo等[25]將Wnt10b連入帶有FABP4啟動子的載體中，制備了脂肪組織中高表達(dá)Wnt10b的轉(zhuǎn)基因小鼠，該轉(zhuǎn)基因小鼠體重較正常小鼠大，但脂肪量只有正常小鼠的50%，造成其體重增大的原因是內(nèi)臟中非脂肪性器官增重及皮膚增厚。這些結(jié)果表明，Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能夠通過影響脂肪形成過程調(diào)控動物器官大小。

5 ?miRNA對動物器官及個體大小的影響

關(guān)于編碼基因在動物器官及體長大小的研究已有很多，而有關(guān)非編碼miRNA與體長大小的研究較少。microRNA（miRNA）是廣泛存在于動植物體內(nèi)的一類長度約為19～25個核苷酸的單鏈非編碼RNA，miRNA功能的發(fā)揮是通過抑制靶標(biāo)翻譯或降解靶標(biāo)mRNA，miRNA功能豐富，它幾乎參與了生物體生長、發(fā)育和代謝等每個過程。目前已報(bào)道的參與生物個體體長控制非編碼miRNA有果蠅miR-8、miR-278、miR-14等。miR-8敲除果蠅體型變小，脂肪量減少，原因是miR-8與靶標(biāo)FOG2互作影響了PI3K胰島素信號通路最終抑制了果蠅生長[26];miR-200s是miR-8在哺乳動物中的同源基因，脂肪組織中敲除了miR-200s基因家族中3個成員（miR-200a、200b和429）的小鼠體重明顯小于對照組，但體長、骨密度、骨礦物質(zhì)含量及心、肝、脾、腎等非脂肪型組織重量都未發(fā)生明顯變化，只有脂肪重量明顯減少，因此說造成敲除鼠體重減輕的原因是脂肪量變少[27，28];miR-278突變的果蠅出現(xiàn)體重減少，原因是脂肪體變小，甘油三酯濃度降低，miR-278敲除小鼠體型較瘦，體脂減少，出現(xiàn)胰島素抵抗和高血糖癥[29]。

6 ?展望

動物體型大小調(diào)控是一個復(fù)雜的過程，營養(yǎng)、溫度等外界環(huán)境因素通過各種基因和信號途徑作用于細(xì)胞增殖和凋亡等多個過程，最終通過影響體內(nèi)細(xì)胞數(shù)量和細(xì)胞大小控制著動物體型尺寸大小。多年來，科學(xué)家們以果蠅、線蟲等模式生物為研究對象，從細(xì)胞、器官到個體水平對尺寸控制分子機(jī)制進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)了多個相關(guān)的基因和信號通路，也對低等生物的體型大小控制機(jī)制有了初步了解，而對大動物的尺寸控制機(jī)制研究較少。大動物體型調(diào)控機(jī)制研究之所以難，是因?yàn)楦鞣N影響因素交織在一起共同作用的結(jié)果，人們無法在排除其他因素的情況下單獨(dú)研究某個因素對于體型控制的效應(yīng)，也缺乏一個綜合各種因素的系統(tǒng)模型能夠?qū)Ω鱾€因素的作用進(jìn)行綜合評價(jià)，因此，要解析大動物體型大小調(diào)控機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

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