房顫圍術期利伐沙班不間斷與間斷抗凝的有效性及安全性觀察

王鵬宇 郝應祿 李燕萍 楊明 梁梅 趙靜思

【摘要】 目的：探討非瓣膜病性房顫患者導管消融圍術期應用利伐沙班不間斷與間斷抗凝方案的有效性及安全性。方法：選取2018年12月-2019年12月90例在本院行導管消融術的房顫患者，按照隨機數(shù)字生成器法分為不間斷組、間斷組、華法林組，每組30例。觀察術前3周至術后2個月內(nèi)出血事件及具有臨床癥狀的栓塞事件。結果：三組患者圍術期均未發(fā)生具有臨床癥狀的栓塞事件。三組圍術期均無栓塞及卒中事件，無中度及嚴重出血。三組輕度出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：房顫消融圍術期利伐沙班不間斷與間斷抗凝方案均有良好的有效性及安全性，不劣于華法林間斷抗凝，不間斷方案有望被更多的醫(yī)生及患者接受。

【關鍵詞】 利伐沙班 心房顫動 抗凝 導管消融

The Effective and Safe Observation of Rivaroxaban Uninterrupted and Intermittent Anticoagulation during Perioperative Period of Patients with Atrial Fibrillation/WANG Pengyu， HAO Yinglu， LI Yanping， YANG Ming， LIANG Mei， ZHAO Jingsi. //Medical Innovation of China， 2021， 18（32）： -143

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy and safety of Rivaroxaban uninterrupted and intermittent anticoagulant regimens during perioperative catheter ablation in patients with non-valvular atrial fibrillation. Method： A total of 90 patients undergoing catheter ablation of atrial fibrillation in our hospital from December 2018 to December 2019 were selected， and they were divided into uninterrupted group， intermittent group and Warfarin group according to the random number generator method， 30 patients in each group. Bleeding events and embolization events with clinical symptoms were observed from 3 weeks before surgery to 2 months after surgery. Result： No embolism event with clinical symptoms occurred in the three groups during perioperative period. In this study， there were no events of embolism， stroke， and moderate or severe bleeding among the three groups during perioperative period. There was no significant difference in the incidence of mild bleeding events among three groups （P>0.05）. Conclusion： Both Rivaroxaban uninterrupted and intermittent anticoagulation regimens during perioperative atrial fibrillation ablation have good efficacy and safety， and are not inferior to Warfarin intermittent anticoagulation， the uninterrupted regimen is expected to be accepted by more doctors and patients.

[Key words] Rivaroxaban Atrial fibrillation Anticoagulant Catheter ablation

First-author’s address： The Sixth Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Yuxi 653100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.32.035

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床常見的心律失常之一，我國2010年調(diào)查顯示房顫患病率為0.65%，較2004年調(diào)查結果呈增高趨勢[1-2]。房顫患者有著比非房顫患者更高的缺血性腦卒中、體循環(huán)動脈栓塞、心肌梗死發(fā)生風險，能加重心衰癥狀，降低生活質(zhì)量[3]。近年來，房顫導管消融術（catheter ablation，CA）在轉復并維持竇性心律、減少心血管事件和改善生活質(zhì)量等方面有較好的療效，CA成功率高，安全有效[4]。最新指南Ⅰa類推薦CA用于藥物無法控制的陣發(fā)性房顫，但是需要優(yōu)化圍術期抗凝方案，在栓塞及出血風險之間尋找平衡[5]。CA圍術期抗凝方案分為不間斷及間斷兩種，其選擇仍存在爭議[6-7]。本研究以此為背景，探討非瓣膜病性房顫患者導管消融圍術期伐沙班不間斷與間斷抗凝的有效性及安全性，以期對房顫CA患者圍術期抗凝提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月-2019年12月在昆明醫(yī)科大學第六附屬醫(yī)院心內(nèi)科90例CARTO三維電解剖標測系統(tǒng)指導下行房顫射頻消融患者，采用隨機數(shù)字生成器法隨機生成數(shù)字1～3，生成1者入不間斷組，生成2者入間斷組，生成3者入華法林組，每組30例。CHA2DS2-VASc評分標準為：充血性心衰/左心室功能障礙（C）1分;高血壓（H）1分;年齡>75歲（A）2分;糖尿?。―）1分;卒中/短暫性腦缺血/血栓栓塞病史（S）2分;血管疾?。╒）1分;或年齡65～74歲（A）1分;性別（女性）（Sc）1分。納入標準：（1）反復發(fā)作、癥狀性陣發(fā)性房顫患者經(jīng)多種抗心律失常藥物治療無效;（2）癥狀性持續(xù)性房顫患者抗心律失常治療后無效或不能耐受;（3）CHA2DS2-VASc評分≥1的男性或≥2的女性。排除標準：（1）左房內(nèi)徑>55 mm;

（2）術前行食道超聲示左房血栓;（3）需聯(lián)合其他抗血小板藥物治療;（4）近3個月內(nèi)存在外周動脈栓塞;（5）近3個月關鍵部位出血（如顱內(nèi)出血、腹膜后出血、心包填塞及導致血流動力學不穩(wěn)定的出血）;（6）存在利伐沙班使用禁忌證。該研究已經(jīng)倫理學委員會批準，所有患者簽署同意書。

1.2 方法

1.2.1 術前 不間斷組及間斷組患者術前服用利伐沙班（商品名：拜瑞妥，生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準文號：國藥準字J20180075，規(guī)格：10 mg/片）抗凝至少3周，據(jù)肌酐清除率選擇用量，肌酐清除率>50 mL/（min·1.73 m2）時以20 mg/d抗凝，肌酐清除率15～50 mL/（min·1.73 m2）時以15 mg/d抗凝[3]。華法林組術前服用華法林（生產(chǎn)廠家：Orion Corporation Orion Pharma，批準文號：注冊證號H20171095，規(guī)格：3 mg/片）抗凝至少3周，常規(guī)起始3 mg/d，根據(jù)國際標準比值（internation normalized ratio，INR）調(diào)整服用劑量，監(jiān)測并維持INR 2～3。圍術期前存在交叉用藥（服用華法林者轉利伐沙班或服用利伐沙班者轉華法林）情況患者則根據(jù)新型口服抗凝藥（non-vitamin K dependent oral anticoagulants，NOACs）和華法林轉換原則更換用藥[8]。不間斷組術前12 h停服利伐沙班，不需胃腸外抗凝藥物橋接。間斷組及華法林組分別術前48 h停服利伐沙班和華法林，改為低分子量肝素鈉（生產(chǎn)廠家：Alfasigma S.p.A.，批準文號：國藥準字HJ20140281，規(guī)格：0.4 mL︰4 250 IUAXa）4 250 IUAXa，皮下注射，2次/d，進行橋接，至術前6 h停用。

1.2.2 術中 入院后完善相關檢查，評估患者病情，排除手術禁忌證，由本中心同一個消融團隊制定術式，協(xié)作完成手術。術中房間隔穿刺成功后經(jīng)長鞘注射普通肝素（生產(chǎn)廠家：國藥集團容生制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20033326，規(guī)格：

2 mL︰12 500 IU）100 IU/kg，每過1 h追加1 000 IU。所有患者均完成環(huán)肺靜脈前庭電隔離（pulmonary vein vestibular isolation，PVAI），持續(xù)性房顫患者據(jù)術中情況PVAI基礎上聯(lián)合線性消融、上腔靜脈隔離等復合術式。

1.2.3 術后 手術成功后常規(guī)行C臂透視留片，排外心臟壓塞、氣胸等。穿刺點止血確切，加壓包扎，鹽袋壓迫6 h。所有患者術后6 h皮下注射低分子量肝素鈉4 250 IUAXa[9]。三組分別于下一次預定給藥時間（低分子肝素鈉注射后12 h）繼續(xù)服用利伐沙班或華法林。所有患者術后常規(guī)抗凝（繼續(xù)沿用華法林或利伐沙班，服用華法林根據(jù)INR調(diào)整，服用利伐沙班劑量同術前）2個月，2個月后根據(jù)CHS2DS2-VASc評分決定是否繼續(xù)抗凝。圍術期發(fā)生出血及栓塞等事件時根據(jù)治療原則采取診治措施。

1.3 觀察指標 （1）收集患者的基本信息、合并疾病、合并用藥等。（2）觀察圍術期術前3周至術后2個月內(nèi)的療效終點及安全終點。療效終點：圍術期內(nèi)發(fā)生的具有臨床癥狀的栓塞事件，包括顱腦MRI或顱腦CT證實的新發(fā)腦栓塞、TIA，胸部增強CT證實的肺栓塞及血管超聲等檢查證實的外周動脈栓塞形成等。安全終點：圍術期內(nèi)出血事件及嚴重程度：輕微出血（包括鼻衄、皮膚小瘀斑、輕微外傷后出血），中度出血（肉眼血尿、自發(fā)大片瘀斑、假性動脈瘤、無血流動力學障礙而需要輸血治療）和嚴重出血（指具有生命危險的出血，包括關鍵部位出血，如顱內(nèi)出血、腹膜后出血、心包填塞及導致血流動力學不穩(wěn)定的出血）。隨訪：通過專家門診、再住院治療結合電話隨訪患者術前3周至術后2個月內(nèi)的出血事件及具有臨床癥狀的栓塞事件[3]。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 22.0軟件行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗;非正態(tài)分布的資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗，兩兩比較采用秩變換后行SNK檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，多組間比較、組間兩兩比較采用字2檢驗，不滿足條件者采用Fisher確切概率法。取雙側檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較 三組均無既往腦卒中史，既往周圍血管栓塞史。三組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 終點事件

2.2.1 療效終點 所有患者均規(guī)律隨訪，無一失訪，術后隨訪過程中均未發(fā)作房顫。華法林組圍術期監(jiān)測INR（2.3±0.2），均達標。三組患者圍術期均未發(fā)生具有臨床癥狀的栓塞事件。

2.2.2 安全終點 不間斷組有1例患者術后出現(xiàn)牙齦出血，發(fā)生率為3.33%（1/30）;間斷組有1例患者術后出現(xiàn)右上肢血腫，發(fā)生率為3.33%（1/30）;華法林組術后有3例出血患者，發(fā)生率為10.0%（3/30），分別為咽部血腫、穿刺點皮膚淤青、穿刺點血腫，穿刺點血腫患者予重新加壓包扎后血腫消散。三組患者出血事件分級為輕度出血，所有患者均未中斷抗凝，隨訪期間出血無加重，均未出現(xiàn)中、重度出血事件及死亡等嚴重并發(fā)癥。三組輕度出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（字2=1.694，P=0.613）。

3 討論

心房顫動是臨床常見的心律失常之一，應用藥物控制房顫發(fā)生復發(fā)率高，Carto3指導下射頻消融成功率高，復發(fā)率低[10]。接受房顫消融患者即使經(jīng)嚴格抗凝治療，術中及術后血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生率仍超過10%，可見安全有效抗凝仍是關鍵[11]。但目前臨床上CA圍術期抗凝方案選擇仍存在差異。本研究采取隨機分組，以傳統(tǒng)華法林間斷抗凝方案作為標準對照，利伐沙班采用不間斷及間斷抗凝管理，旨在研究利伐沙班用于房顫消融圍術期不間斷與間斷抗凝策略優(yōu)劣[12]。

本研究三組圍術期均無栓塞及卒中事件，無中度及嚴重出血。三組輕度出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。提示利伐沙班不間斷或間斷抗凝療效及安全性相當，兩種方案均不劣于傳統(tǒng)華法林間斷抗凝。眾所周知，應用華法林抗凝需頻繁監(jiān)測INR，其抗凝穩(wěn)定性受合并食物、藥物、甚至起始劑量等多種因素影響，治療窗窄[13-14]。以血栓彈力圖監(jiān)測利伐沙班抗凝效果可能有一定意義，但以INR評估抗凝療效未得到共識，相比華法林其優(yōu)勢在于固定劑量服用、抗凝過程中不用常規(guī)監(jiān)測凝血功能，這能避免抽血帶來的痛苦及減少抽血后皮下淤青等并發(fā)癥，改善患者的依從性。并且，利伐沙班還存在胃腸道吸收迅速、起效快、生物利用度高、不受胃部pH值及食物影響、分布及吸收穩(wěn)定的優(yōu)勢，長期使用也比華法林更具有成本效益，加之不間斷抗凝不用胃腸外橋接，逐漸被指南推薦[15-18]。因此，利伐沙班不間斷抗凝策略有望被更多的醫(yī)生及患者選擇。

目前對于CA術前停用抗凝藥時間仍存在不統(tǒng)一性，本研究界定了術前停藥時間：華法林組、間斷組術前48 h停口服抗凝藥改低分子肝素鈉橋接至術前6 h，不間斷組術前12 h停服利伐沙班。從研究結果證明此種不間斷及間斷抗凝管理是有效安全的。另外，利伐沙班起效迅速，術后需要推遲利伐沙班抗凝，采用橋接治療的情況僅限于：需要再次手術和/或患者對口服抗凝藥不耐受[3]。本次研究一方面為了研究可比性，另一方面臨床工作中發(fā)現(xiàn)術后直接重啟利伐沙班抗凝，部分患者會出現(xiàn)胃腸道反應，包括腹瀉、惡心、嘔吐等[19]。且共識提示術后6～8 h直接服用利伐沙班10 mg相比低分子肝素橋接趨于更多的大出血事件[9]。所以，所有患者術后均采用先低分子肝素胃腸外抗凝再改口服藥抗凝策略，試驗結果也提示安全有效。

本研究尚存一定局限性，利伐沙班不間斷抗凝可能會導致術中首劑肝素相對不足[20]。因本中心無法檢測活化凝血時間（activated coagulation time，ACT），無法排外術中抗凝不達標帶來的影響，但也有研究證據(jù)表明無ACT監(jiān)測情況下服用利伐沙班抗凝房顫患者術中予首劑普通肝素100 U/kg抗凝是安全的[21]。其次，導管消融相關無癥狀腦梗死發(fā)生率高達17.46%，因其不具臨床癥狀而較少被干預，所以未被納為觀察指標，但以后臨床工作中應引起重視[22]。最后，部分患者有加做其他部位線性消融，無法保證每例患者手術時長一致，無法預估其對試驗結果的影響。

綜上所述，利伐沙班抗凝的有效性及安全性不劣于華法林。另外，利伐沙班不間斷、間斷抗凝方案也有相當?shù)寞熜Ъ鞍踩?。由于不間斷方案不用術前胃腸外抗凝橋接、實施方便、并逐漸被指南推薦，因此房顫消融圍術期利伐沙班不間斷抗凝方案有望被更多的醫(yī)生及患者接受。

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（收稿日期：2021-02-02） （本文編輯：張明瀾）