子宮內(nèi)膜病變的疾病分類特征和“異病同治”共性發(fā)病機(jī)制的思考＊

師 偉，張 芳，李盼盼，葛曉晨，石雅馨，張緒丹，程文秀，孫孟瑤，徐 麗

（1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科 濟(jì)南 250014；2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院濟(jì)南 250014；3. 山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院中醫(yī)科 濟(jì)南 250021）

子宮內(nèi)膜病變疾病是由女性內(nèi)分泌免疫失調(diào)、局部創(chuàng)傷感染等因素誘發(fā)的內(nèi)膜結(jié)構(gòu)異常及其功能紊亂疾病，臨床可表現(xiàn)為崩漏、痛經(jīng)、腹痛、不孕、癥瘕等。筆者在研究課題支撐下，根據(jù)子宮內(nèi)膜生理機(jī)能亢進(jìn)、減退或或局部創(chuàng)傷的常見主要特征，提出子宮內(nèi)膜疾病的類病概念，共3種分類方法：①子宮內(nèi)膜功能亢進(jìn)性疾?。虎谧訉m內(nèi)膜功能減退性疾?。虎圩訉m內(nèi)膜功能損傷性疾病。

1 子宮內(nèi)膜功能亢進(jìn)性疾病

1.1 疾病概念

子宮內(nèi)膜功能亢進(jìn)性疾病是女性子宮內(nèi)膜生理機(jī)能超過正常生理狀況，以月經(jīng)不調(diào)、不孕、子宮出血異常等主要臨床表現(xiàn)的一類疾病?；谖墨I(xiàn)回顧梳理，主要有子宮內(nèi)膜息肉（Endometrial Polyp，EP）、無排卵性異常子宮出血（Abnormal Uterine Bleeding Ovulatory dysfuncation，AUB-O）、子宮內(nèi)膜異位癥（Endomentriosis，EMs）、子宮腺肌病（Adenomyosis，AM）、子宮內(nèi)膜癌（Endometrial Carcinoma，EC）皆屬于子宮內(nèi)膜功能亢進(jìn)性疾病范疇。

1.2 中醫(yī)病因病機(jī)

祖國醫(yī)學(xué)無“子宮內(nèi)膜功能亢進(jìn)性疾病”的記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可將其大體分為“婦科痛證”及“婦科血證”，主要涵蓋以下幾個(gè)病種：“癥瘕”“崩漏”“五色帶”。子宮內(nèi)膜息肉雖有多種月經(jīng)異常的臨床表現(xiàn)，目前主要對(duì)應(yīng)于中醫(yī)婦科學(xué)的“癥瘕”，病因?yàn)閮?nèi)外寒熱濕邪與血相搏，瘀阻胞宮；氣虛無以運(yùn)血而成瘀；氣滯則血行不暢而至瘀；痰阻胞宮而日久成瘀[1]。EP 的核心病機(jī)為“痰瘀互結(jié)”。AUB-O 目前對(duì)應(yīng)于中醫(yī)婦科學(xué)的“崩漏”，或因虛（腎虛、脾虛）或因?qū)崳ㄑ獰?、血瘀）損傷沖任不能固攝經(jīng)血[4]。從實(shí)際臨床表現(xiàn)分類，病程短急者以熱、瘀為主，發(fā)病日久者以“虛、瘀”為重。EMs、AM亦同屬“癥瘕”范疇，其關(guān)鍵病理因素為“瘀血”，其基本病機(jī)為“瘀血阻滯胞宮、沖任”。研究表明[2]“活血化瘀法”以內(nèi)分泌、免疫功能、血管生成為紐帶，調(diào)控內(nèi)膜（異位）的生長——說明“血瘀”立論的可靠性。亦有報(bào)道根據(jù)其內(nèi)膜特點(diǎn)（遠(yuǎn)隔種植轉(zhuǎn)移、侵襲性生長），提出從“瘀毒”理論進(jìn)行了化瘀消癥、解毒涼血治療，臨床療效可靠[3]。EC歸屬于中醫(yī)學(xué)“癥瘕”“崩漏”“五色帶”范疇，常見病因是脾虛濕盛、素體陰虛、脾腎陽虛，主要病機(jī)為實(shí)邪（痰濁、濕熱、瘀毒）蘊(yùn)結(jié)胞宮，損傷沖任，久則暗耗氣血，敗損臟腑[1]，關(guān)鍵病機(jī)以“痰濁、濕熱、瘀毒”為主導(dǎo)而兼臟腑虧虛，化痰祛瘀、清熱解毒兼以扶助正氣是辨證施治的治療方向。

分析子宮內(nèi)膜功能亢進(jìn)性疾病的5 個(gè)代表病種，共性病機(jī)為“血瘀”，屬于始發(fā)且貫穿全程核心病機(jī)，“痰濁”為病程演進(jìn)伴發(fā)病機(jī)，是否兼有“熱毒”決定了病情的輕重和預(yù)后，病勢轉(zhuǎn)歸為早期以實(shí)為主而發(fā)展為由實(shí)致虛的虛實(shí)夾雜特征。通過“異病同治”的病機(jī)歸納，“瘀”“痰”“熱毒”是內(nèi)膜亢進(jìn)性類病機(jī)不同階段演進(jìn)發(fā)展和中醫(yī)診治機(jī)理研究的中軸線。

1.3 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

1.3.1 病種關(guān)聯(lián)性

源于子宮內(nèi)膜亢進(jìn)狀態(tài)的病種，在臨床上存在合病或并病率高的特征，體現(xiàn)了其共同的內(nèi)膜異常機(jī)制，更容易通過合病的組合方式，發(fā)現(xiàn)局部調(diào)控的共性通路，既有關(guān)聯(lián)性也有差異性。一項(xiàng)回顧性研究表明卵巢型EMs 患者（105 例）的子宮內(nèi)膜病理特征；易發(fā)生內(nèi)膜病變（28.57%），EP（21.90%）明顯高于子宮內(nèi)膜單純?cè)錾?.67%）[5]。卵巢型和腹膜型患者的EP 發(fā)生率明顯低于深部浸潤型EMs[6]，這可能與不同類型的EMs 發(fā)病機(jī)制不同有關(guān)。就對(duì)內(nèi)膜（在位）的影響而言，深部浸潤型EMs 影響更為深遠(yuǎn)[7]。在病種關(guān)聯(lián)性方面，AM 與子宮內(nèi)膜單純?cè)錾P(guān)系密切。一項(xiàng)大型回顧性研究顯示年齡、子宮腺肌病、高空腹血糖水平、高血壓與EP 顯著相關(guān)，而多發(fā)EP 單獨(dú)與AM 有關(guān)[8]。同時(shí)，宮腔鏡下所見結(jié)合組織病理，發(fā)現(xiàn)EP 是復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜增厚（絕經(jīng)期和圍絕經(jīng)期）的主要原因[9]。在進(jìn)展為EC方面，AUB-O 患者可能性高于正常女性，在EC（雌激素依賴型）癌前病變方面，子宮內(nèi)膜增生、EP是其主要表現(xiàn)形式[10]。

1.3.2 機(jī)制關(guān)聯(lián)性

性激素靶點(diǎn)失調(diào)是子宮內(nèi)膜功能亢進(jìn)的先導(dǎo)機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)[11]，EP 發(fā)病的主要機(jī)制為雌激素不斷刺激局部內(nèi)膜組織過度增生：孕激素受體異常沉默無抵抗增值作用；Ems、AM 的發(fā)病機(jī)制主要為雌激素促進(jìn)內(nèi)膜（異位）的粘附、侵襲和血管生成：β-catenin 與核轉(zhuǎn)錄因子TCF3/LEF1 結(jié)合，啟動(dòng)下游靶基因VEGF、MMP9[12]；同時(shí)，內(nèi)膜增生與雌激素過度刺激密切相關(guān)，Nwachukwu JC 等[13]認(rèn)為子宮內(nèi)膜增生異常誘發(fā)EC 的關(guān)鍵因素為雌孕激素失衡——雌激素作用增加和或孕激素作用減少。關(guān)鍵靶基因“PTEN”異常表達(dá)是發(fā)生子宮內(nèi)膜功能亢進(jìn)疾病的始動(dòng)因素。PIEN 與子宮內(nèi)膜息肉關(guān)系密切：EP 形成中存在PTEN 蛋白低表達(dá)[14]；Ems 發(fā)生與PTEN 突變或表達(dá)缺失密切相關(guān)：miRNAs 可通過上調(diào)PTEN 促進(jìn)內(nèi)異癥的發(fā)病；PTEN的水平下調(diào)可提高在位、異位內(nèi)膜的增生和抗凋亡能力，致使AM 病灶不斷進(jìn)展；PIEN 亦與子宮內(nèi)膜增生關(guān)系密切：PIEN 基因缺失可對(duì)抗孕激素，繼而進(jìn)展為持續(xù)性病變[15,16]。

分析子宮內(nèi)膜功能亢進(jìn)性疾病的5 個(gè)代表病種，雖為不同病種，但從中醫(yī)病機(jī)演進(jìn)的思路提示了這5種疾病具有內(nèi)在的共性病理生理機(jī)制，比對(duì)分析5 個(gè)病種的各自研究熱點(diǎn)通路，即共同發(fā)病機(jī)制集中在雌孕激素靶點(diǎn)失調(diào)，其中的PTEN 通路可能是細(xì)胞增殖/凋亡失衡的代表性信號(hào)通路，圍繞PTEN 通路的交叉通路及其關(guān)鍵靶點(diǎn)，可能放大了子宮內(nèi)膜細(xì)胞失控狀態(tài)，反映了疾病的病情程度和進(jìn)展轉(zhuǎn)歸，這一結(jié)論對(duì)于尋找和確定這5 個(gè)病種的各自關(guān)鍵靶點(diǎn)、有效藥物的研究靶點(diǎn)選擇，起到了持簡御繁的指導(dǎo)作用。

2 子宮內(nèi)膜功能減退性疾病

2.1 疾病概念

子宮內(nèi)膜功能減退類疾病是指因內(nèi)分泌免疫失調(diào)、宮腔操作、局部創(chuàng)傷感染等因素導(dǎo)致子宮內(nèi)膜功能較正常出現(xiàn)不同程度減退的一類疾病?；谖墨I(xiàn)回顧梳理，薄型子宮內(nèi)膜、宮腔粘連（Intrauterine Adhesion，IUA）、子宮內(nèi)膜容受性低皆屬于子宮內(nèi)膜功能減退類疾病范疇。

2.2 中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)古籍雖無“子宮內(nèi)膜功能減退性疾病”描述，對(duì)應(yīng)于中醫(yī)婦科學(xué)的“月經(jīng)過少”“閉經(jīng)”“不孕癥”的臨床表現(xiàn)。薄型子宮內(nèi)膜對(duì)應(yīng)于“月經(jīng)過少”，以先天稟賦不足腎精乏源和后天脾胃虛弱氣血化生不足為本，沖任氣血瘀滯失和為標(biāo)。IUA 常對(duì)應(yīng)于中醫(yī)婦科學(xué)的“閉經(jīng)”“痛經(jīng)”及“不孕”等，以腎虛為本，以血瘀為標(biāo)。一方面IUA 多有宮腔操作史，易耗先后天之精，此為“虛”。另一方面術(shù)后護(hù)理失宜導(dǎo)致余血未凈，邪氣與血搏結(jié)阻滯沖任，此為“瘀”。子宮內(nèi)膜容受性降低對(duì)應(yīng)于中醫(yī)婦科學(xué)的“不孕”等范疇，目前雖然對(duì)其病因病機(jī)無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，但是其主要病因病機(jī)可歸納為虛實(shí)兩個(gè)面，虛者以腎虛、氣血兩虛為主，實(shí)者以血瘀為主。

分析子宮內(nèi)膜功能減退性疾病的3 個(gè)代表病種，共性病機(jī)為“腎虛血瘀”，屬于始發(fā)且貫穿全程核心病機(jī)。子宮內(nèi)膜功能減退性疾病以腎精虧虛為本，以“氣滯、血瘀、痰濁”阻滯為標(biāo)。須注意的是，亦可兼有虛實(shí)夾雜之證。“虛”為貫穿疾病始終的病機(jī)，“血瘀”是疾病發(fā)生的關(guān)鍵，氣血運(yùn)行通暢程度決定了疾病預(yù)后與輕重?！疤摗薄梆觥笔莾?nèi)膜功能減退機(jī)制密切關(guān)聯(lián)病機(jī)。

2.3 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

2.3.1 病種關(guān)聯(lián)性

宮腔操作史、繼發(fā)感染均可引起薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)生與發(fā)展。一方面，患者子宮內(nèi)膜過于脆弱或術(shù)者操作不當(dāng)，易損傷子宮內(nèi)膜基底層，嚴(yán)重者可造成內(nèi)膜不可逆性損傷，而導(dǎo)致薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)生。另一方面，繼發(fā)感染（急慢性宮腔感染、生殖系統(tǒng)結(jié)核、自然流產(chǎn)引起）可改變子宮內(nèi)膜微環(huán)境，以子宮內(nèi)膜干細(xì)胞為紐帶，以抑制子宮內(nèi)膜增殖為靶點(diǎn)，誘發(fā)薄型子宮內(nèi)膜[17]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，宮腔感染是IUA 發(fā)病的高危因素，病理證實(shí)，慢性炎細(xì)胞和及其分解產(chǎn)物在IUA患者的子宮內(nèi)膜組織中表達(dá)過多[18]。Richter 等報(bào)道[19]，當(dāng)子宮內(nèi)膜超過1.4 cm 時(shí)，臨床妊娠率明顯下降。另有研究表明，當(dāng)內(nèi)膜過厚、過薄均會(huì)影響胚胎的植入，故一個(gè)適宜范圍內(nèi)的子宮內(nèi)膜厚度方可滿足妊娠所需[20]。

基于以上研究，推測薄型子宮內(nèi)膜患者的子宮內(nèi)膜容受性低于正常婦女。IUA亦可從多方面導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低[21]，現(xiàn)研究證實(shí)，宮腔粘連后，纖維組織取代正常的內(nèi)膜組織，發(fā)生纖維化降低子宮內(nèi)膜容受性。

2.3.2 機(jī)制關(guān)聯(lián)性

Garcia 等研究顯示[22]，薄型子宮內(nèi)膜與雌激素受體表達(dá)異常關(guān)系密切，在子宮內(nèi)膜増殖修復(fù)過程中，雌激素受體起至關(guān)重要作用，研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜受損后，雌激素受體活性下降甚至表達(dá)量減少。一旦子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素的敏感性下降，則其再生能力降低，從而形成薄型子宮內(nèi)膜。然而，雌激素受體表達(dá)異常是否為薄型子宮內(nèi)膜的核心發(fā)病機(jī)制，有待進(jìn)一步研究：雌激素和降低螺旋動(dòng)脈阻力的藥物的應(yīng)用尚未獲得明確臨床療效。有研究表明，ER是誘發(fā)IUA的核心內(nèi)分泌因素：IUA 中ER 水平增高而PR 水平無明顯變化[23]。研究表明，ER、PR 降調(diào)節(jié)是保持良好的內(nèi)膜容受性的關(guān)鍵[24]：在內(nèi)膜與胚胎發(fā)育過程中，二者同步化程度在一定程度上決定了子宮內(nèi)膜容受性，ER、PR 降調(diào)節(jié)異常以“內(nèi)膜與胚胎發(fā)育非同步化”為紐帶，降低子宮內(nèi)膜的容受性。在信號(hào)通路方面，“表達(dá)于內(nèi)膜細(xì)胞中的PI3K/AKT 信號(hào)通路異常”是薄型子宮內(nèi)膜發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。一方面，一項(xiàng)臨床研究通過對(duì)比薄型內(nèi)膜與正常內(nèi)膜，發(fā)現(xiàn)AKT、p-AKT 及PI3K 蛋白三者呈正相關(guān)[25]。另一方面，Le 也進(jìn)行了對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)三者在增殖期的薄型子宮內(nèi)膜中呈低表達(dá)[26]。研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路可能是提高子宮內(nèi)膜容受性的潛在靶點(diǎn)，PAPPA 通過PI3K/Akt信號(hào)通路可上調(diào)FUT1/4/8 的表達(dá)，一方面可提高人子宮內(nèi)膜細(xì)胞在體外的接受度[27]，另一方面促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖和粘附[28]，進(jìn)而提高子宮內(nèi)膜的接受性。

分析子宮內(nèi)膜功能減退疾病的3個(gè)代表病種，“腎虛血瘀”以虛為主的共性病機(jī)將這類病種聯(lián)系起來，共同指向雌激素靶點(diǎn)失調(diào)是基本的發(fā)病機(jī)制，PI3K/AKT 信號(hào)通路可能是蛋白激活/沉默的代表性信號(hào)通路，圍繞此信號(hào)通路的交叉通路及其關(guān)鍵靶點(diǎn)，可能放大了子宮內(nèi)膜功能蛋白失控狀態(tài)，反映了疾病的病情程度和進(jìn)展轉(zhuǎn)歸，對(duì)PI3K/AKT 信號(hào)通路的深入研究可能是開發(fā)內(nèi)膜功能減退類疾病有效藥物的成功大概率研究方向。

3 子宮內(nèi)膜功能損傷性疾病

3.1 疾病概念

子宮內(nèi)膜損傷性疾病是指因子宮位置、宮腔兼容性、體質(zhì)等生理因素或因機(jī)械性損傷、局部創(chuàng)傷感染、內(nèi)分泌免疫失調(diào)等病理因素導(dǎo)致子宮內(nèi)膜局部形態(tài)創(chuàng)傷及功能紊亂的一類疾病。現(xiàn)依據(jù)各疾病共同的病因病機(jī)和臨床表現(xiàn)，可將子宮內(nèi)膜炎、IUD出血副反應(yīng)、瘢痕憩室（Cesarean scar diverticulum，CSD）歸于子宮內(nèi)膜損傷性疾病。

3.2 中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)古籍雖無“子宮內(nèi)膜功能損傷性疾病”記載，其臨證表現(xiàn)對(duì)應(yīng)于中醫(yī)婦科學(xué)的“婦人腹痛”“帶下病”“經(jīng)期延長”“月經(jīng)量多”。急性子宮內(nèi)膜炎以熱毒壅盛、濕熱阻滯的病機(jī)多見，常伴有氣血壅滯；慢性子宮內(nèi)膜炎具有“難消、難潰、難斂”的發(fā)病特點(diǎn)，遷延難愈，其核心病機(jī)主要表現(xiàn)為以下2 個(gè)方面：氣滯血瘀、正氣虧損兼有濕熱[29]。IUD 出血副反應(yīng)的核心發(fā)病因素是“金刃損傷，經(jīng)血不固”，其核心病機(jī)為“血瘀”，具有瘀久化熱耗氣傷陰的致病特點(diǎn)[30]。CSD 的主要的發(fā)病機(jī)制表現(xiàn)為“內(nèi)外”兩個(gè)方面。在內(nèi)因方面，或子宮內(nèi)膜在“濕熱與瘀血搏結(jié)”的作用下蝕瘡成腔，或術(shù)后患者“氣陰兩傷”，陰虛則子宮切口失于濡養(yǎng)，氣虛傷口則失于收斂，瘢痕遷延難愈。在外因方面，邪毒由表入里，化熱與瘀血互結(jié)則經(jīng)漏不止。故CSD 病機(jī)以“瘀熱互結(jié)”為標(biāo)，“氣虛”為本[31,32]。

分析子宮內(nèi)膜功能損傷性疾病的3 個(gè)代表病種，中醫(yī)對(duì)本病的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)，以“實(shí)虛夾雜”為主，邪氣實(shí)為氣滯血瘀兼以濕熱，正氣虛為氣陰兩虛，邪氣實(shí)是疾病起始階段的主導(dǎo)病機(jī)，實(shí)邪貫穿于整個(gè)疾病過程，且由“瘀、熱、濕”演變?yōu)椤皾?、熱、瘀”，其與氣陰兩虛之虛的比例決定了病程的長短和預(yù)后，與病情輕重程度、復(fù)發(fā)次數(shù)和治愈效果成正比，常見之“瘀熱濕兼氣陰兩虛”。

3.3 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

3.3.1 病種關(guān)聯(lián)性

子宮內(nèi)膜損傷性疾病的病種關(guān)聯(lián)性在于外界侵入性因素造成的內(nèi)膜炎癥及其局部增殖修復(fù)性的共性改變[33]。在內(nèi)膜炎癥方面，三者皆出現(xiàn)內(nèi)膜充血（局灶或彌漫性），間質(zhì)水腫，宮腔鏡可見內(nèi)膜增厚、發(fā)白、表面不規(guī)則等炎性改變。在子宮內(nèi)膜刺激性增生方面，出現(xiàn)有蒂且小于1 mm 的息肉，并伴有局灶或彌漫性改變。宮腔鏡下亦證實(shí)了內(nèi)膜充血與間質(zhì)水腫是微小息肉存在的必要前提，三者具有共性存在的關(guān)系。

3.3.2 機(jī)制關(guān)聯(lián)性

免疫因子如金屬基質(zhì)蛋白酶-9、白細(xì)胞介素的減少是子宮內(nèi)膜炎發(fā)生發(fā)展的核心因素之一，發(fā)病機(jī)制主要與以下幾個(gè)通路關(guān)系密切：TGF-β/Smads 信號(hào)傳導(dǎo)通路[34]、Shh 信號(hào)通路[35]、VEGF 信號(hào)通路及Notch 信號(hào)通路。在TGF-β 方面，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與修復(fù)參與子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生，在VEGF方面，通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞的肉芽組織修復(fù)[36]參與子宮內(nèi)膜炎的發(fā)展，研究亦證實(shí)，在子宮內(nèi)膜損傷修復(fù)中，notch 蛋白存在過度激活現(xiàn)象，并過度積累于內(nèi)膜損傷位置處。IUD 出血副反應(yīng)主要發(fā)病機(jī)制表現(xiàn)在以下3 個(gè)方面：宮內(nèi)節(jié)育器機(jī)械壓迫、宮腔局部微環(huán)境/生化物質(zhì)改變、內(nèi)膜局部受體（以雌孕激素受體為主）變化[37]。在調(diào)控通路方面，主要與ERK1/2和PI3K 信號(hào)通路、TGF-β信號(hào)通路密切相關(guān)。在ERK1/2 和PI3K 信號(hào)通路方面，或通過調(diào)節(jié)ERK1/2 磷酸化水平促進(jìn)血小板聚集、修復(fù)血管，或通過調(diào)控PI3K 的磷酸化水平增強(qiáng)細(xì)胞的抗炎和增殖作用。在TGF-β 方面，證實(shí)宮腔植入IUD 后，內(nèi)膜受局部壓迫產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，且患者腹腔產(chǎn)生大量TGF-β。筆者查閱近十年的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)瘢痕憩室相關(guān)通路的研究報(bào)導(dǎo)較少。目前研究多數(shù)圍繞其發(fā)病高危因素展開，剖宮產(chǎn)的次數(shù)、切口位置、子宮位置、切口縫合技術(shù)、感染與瘢痕憩室的發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)關(guān)系[38]。

分析子宮內(nèi)膜損傷類疾病的3 個(gè)代表病種，“瘀、熱、濕”的中醫(yī)共性病機(jī)共同指向內(nèi)膜損傷導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，是局部內(nèi)膜炎癥狀態(tài)的演化過程，這其中的纖維細(xì)胞過度活化是基本發(fā)病機(jī)制，TGF-β 通路可能是子宮內(nèi)膜損傷類疾病的代表性信號(hào)通路，圍繞TGF-β 通路的交叉通路及其關(guān)鍵靶點(diǎn)，可能放大了子宮內(nèi)膜損傷失控狀態(tài)，本質(zhì)上是一種人體最為基本的損傷修復(fù)過程，但涉及到局部免疫狀態(tài)，這關(guān)系到疾病的病情程度和進(jìn)展轉(zhuǎn)歸，抗炎及調(diào)控局部免疫TGF-β通路等是藥物研發(fā)的重點(diǎn)。

4 討論

子宮內(nèi)膜組織是人體內(nèi)唯一以典型的外在表現(xiàn)周期性自我更新（剝脫/修復(fù)）實(shí)現(xiàn)其生理功能的特殊器官，承載了女性的生殖功能，更反映著女性內(nèi)分泌免疫狀態(tài)。中醫(yī)婦科學(xué)對(duì)子宮內(nèi)膜病變疾病的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)主要依據(jù)臨床癥狀的分類，集中涵蓋了月經(jīng)病的血證和痛證，雜病的癥瘕、不孕、婦人腹痛等。婦產(chǎn)科學(xué)由于超聲、婦科檢查及局部手術(shù)診治的常規(guī)應(yīng)用，以病因病理進(jìn)行疾病分類，子宮內(nèi)膜病變病種不僅具有高發(fā)病率，更具有高復(fù)發(fā)率，屬于治療周期長、單一方案不能應(yīng)對(duì)的疑難病種[39]，由于中醫(yī)病因病機(jī)的抽象概念化和西醫(yī)病理生理通路的復(fù)雜性，明確該類病種的共性發(fā)病機(jī)制和關(guān)鍵干預(yù)環(huán)節(jié)仍是防治難點(diǎn)。

筆者根據(jù)子宮內(nèi)膜生理機(jī)能亢進(jìn)或減退或局部創(chuàng)傷的特征，率先提出子宮內(nèi)膜疾病的類病概念。根據(jù)對(duì)子宮內(nèi)膜病變類疾病的文獻(xiàn)梳理，可以清晰總結(jié)出中西醫(yī)診治關(guān)聯(lián)靶點(diǎn)：①內(nèi)膜功能亢進(jìn)性疾病的5個(gè)代表性病種，中醫(yī)病機(jī)以“血瘀、痰濁、熱毒”為演進(jìn)核心，西醫(yī)發(fā)病機(jī)制的共性調(diào)控靶點(diǎn)為“雌孕激素受體、PTEN 信號(hào)通路”[15,16]；②內(nèi)膜功能減退性疾病的3個(gè)代表性病種，中醫(yī)病機(jī)以“腎虛、血瘀”為核心演進(jìn)，西醫(yī)發(fā)病機(jī)制的共性調(diào)控靶點(diǎn)為“雌激素受體、PI3K/AKT信號(hào)通路”；③內(nèi)膜功能損傷性疾病的3個(gè)代表性病種，中醫(yī)病機(jī)以“瘀熱濕兼氣陰兩虛”為演進(jìn)核心，西醫(yī)發(fā)病機(jī)制的共性調(diào)控靶點(diǎn)為“炎癥反應(yīng)、TGF-β調(diào)控通路”[34]。

內(nèi)膜是性激素的主要靶器官，但均以雌孕激素受體數(shù)量和狀態(tài)為基礎(chǔ)，可以看到，內(nèi)膜功能亢進(jìn)和減退類疾病，與雌孕激素受體狀態(tài)密切相關(guān)，功能亢進(jìn)類疾病反映了雌孕激素受體數(shù)量增多和或敏感性增強(qiáng)，從復(fù)雜的通路機(jī)制研究中歸納出了PTEN 信號(hào)通路指向，對(duì)應(yīng)中醫(yī)病機(jī)實(shí)證為主且以血瘀為始發(fā)貫穿，PTEN 信號(hào)通路的上下游分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)展，可能演進(jìn)為痰濁和熱毒內(nèi)膜亢進(jìn)性相應(yīng)病種。內(nèi)膜功能減退反映了雌激素受體數(shù)量降低和或敏感性下降，從機(jī)制研究歸納出PI3K/AKT 信號(hào)通路指向，對(duì)應(yīng)中醫(yī)病機(jī)腎虛為主，該信號(hào)通路的不同狀態(tài)可能反映了兼有血瘀的特征。內(nèi)膜損傷疾病反映了局部的慢性炎癥狀態(tài)，從機(jī)制研究歸納出TGF-β 調(diào)控通路指向，慢性炎癥對(duì)應(yīng)中醫(yī)病機(jī)的氣陰兩虛，TGF-β 通路調(diào)控的組織過度修復(fù)可能反映了瘀熱濕兼氣陰兩虛病機(jī)內(nèi)涵。筆者以“異病同治”為紐帶，從子宮內(nèi)膜疾病的類病角度探討共性病機(jī)，率先提出中醫(yī)病機(jī)與調(diào)控環(huán)節(jié)的關(guān)聯(lián)性，為選擇關(guān)鍵調(diào)控通路和靶點(diǎn)提供參考。

中醫(yī)學(xué)“異病同治”理論以病機(jī)為核心，能夠突破病種診治限制，這對(duì)西醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制研究的各種重點(diǎn)通路選擇提供了指導(dǎo)方向，可能提高關(guān)鍵調(diào)控靶點(diǎn)揭示的成功率，以子宮內(nèi)膜病變的類病分類為嘗試，通過內(nèi)膜病變類病分類的中醫(yī)共性病機(jī)和西醫(yī)調(diào)控靶點(diǎn)比對(duì)，將從“異病同治、同病異治”的類病概念和跨病種的病機(jī)演進(jìn)，闡釋和豐富中醫(yī)婦科學(xué)理論內(nèi)涵，更對(duì)采用現(xiàn)代技術(shù)尋找有效藥物的研發(fā)靶點(diǎn)能提供比對(duì)結(jié)論，提供該類病種干預(yù)措施和新藥研發(fā)篩選方向的精準(zhǔn)性，可能對(duì)中西醫(yī)認(rèn)識(shí)互參，發(fā)揮中西醫(yī)互補(bǔ)優(yōu)勢，提供子宮內(nèi)膜病變疾病防治研究新思路。