基于臨床、血清學(xué)及CT 特征列線圖預(yù)測甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值

劉文華，施 洋，李 敏，耿興東，任國強，張 衡，唐志洋，蔣 敏

（江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院影像科，江蘇 鎮(zhèn)江 212001）

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)一種常見的惡性腫瘤，而乳頭狀癌（Papillary thyroid carcinoma，PTC）是其中最常見的原發(fā)甲狀腺癌病理類型，約占所有甲狀腺癌病理類型中的84%。PTC 生長緩慢，惡性程度較低，但發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較早，其預(yù)后良好[1-2]，10 年生存率達80%以上。雖然早期及時的手術(shù)切除并不能影響患者的生存時間，但甲狀腺PTC 術(shù)后復(fù)發(fā)率約10.9%，其復(fù)發(fā)最主要的原因為殘留的頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[3]。如早期預(yù)測早期發(fā)現(xiàn)并清除頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，能夠顯著降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率、改善患者的生存質(zhì)量。當(dāng)然清除中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)過程會增加損傷喉返神經(jīng)和甲狀旁腺等并發(fā)癥的風(fēng)險，因此是否行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃成為當(dāng)前爭論的焦點。因為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（Central lymph nodemetastasis，CLNM） 是PTC 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的第一站；CT為頸部CLNM 重要影像學(xué)檢查方法，但其敏感性低，而且轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)較??；超聲具有高分辨率、無輻射、操作簡便、價格適宜，但受操作者主觀因素影響大，而且受胸骨及氣道氣體影響大；MRI 軟組織分辨率高、無輻射，但檢查時間長，鈣化檢出不敏感。因此探討PTC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測因素很有必要。影響甲狀腺PTC 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素較多，目前關(guān)于PTC 發(fā)生CLNM 相關(guān)因素的研究結(jié)果多樣[4-7]，主要由于樣本量及分析特征相對較少，且樣本納入標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。本研究納入較全面的臨床、血清學(xué)及CT特征，所有病例均行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，目的在于找出CLNM 的獨立因素，建立模型預(yù)測術(shù)前CLNM 的獨立風(fēng)險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017 年1 月—2019 年5 月于甲乳外科手術(shù)的患者329 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前已行甲狀腺CT平掃及增強檢查（且圖像無偽影）、甲狀腺激素血清學(xué)全套檢查；②甲狀腺PTC 病灶在CT 圖像上直徑≥5 mm；③首次發(fā)現(xiàn)甲狀腺PTC 且未經(jīng)過任何治療；④免疫組織化學(xué)結(jié)果為PTC；各項臨床資料完整。329 例中最終126 例入選，其中CLNM 陽性組65 例，其中男18 例，女47 例，平均年齡（43.2±12.1）歲，腫瘤最大徑5～68（12（10，18）） mm；CLNM 陰性組61 例，其中男11 例，女50 例，平均年齡（50.0±11.6）歲，腫瘤最大徑5～30（10（8，15））mm。所有患者手術(shù)過程中均常規(guī)行頸部中央?yún)^(qū)的淋巴結(jié)清掃，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均經(jīng)術(shù)后病理證實。

1.2 儀器與方法

采用Siemens sensation 64 排螺旋CT 機掃描。掃描參數(shù)：120 kV，200～250 mA，矩陣512×512，螺距1.0，層厚及層距均為3 mm；增強掃描經(jīng)肘靜脈注射非離子型對比劑碘海醇60～80 mL，流率3.0 mL/s，2～4 mL/kg，注射對比劑后45～55 s 行單期掃描。檢查過程患者取仰臥位，頭盡量后仰，雙肩盡量向足側(cè)拉伸，充分暴露頸部。掃描范圍從顱底至主胸廓入口水平，掃描過程不要做吞咽動作。

由2 名具有10 年以上經(jīng)驗醫(yī)師盲法閱片及資料整理，記錄患者年齡、性別、腫瘤最大徑（冠狀位和橫斷面最大層面中的最大徑見圖1）、位置、病灶數(shù)目、包膜侵犯（“咬餅征”，圖2）、鈣化、平掃CT 值（測量方法見圖1）、靜脈期CT 值、術(shù)前血清促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺球蛋白（Tg）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）及是否合并橋本甲狀腺炎。病灶數(shù)目最終按病理結(jié)果為準(zhǔn)，最大徑、平掃CT 值及靜脈期CT 值最終結(jié)果取兩名醫(yī)師平均值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

圖1 男，60 歲，甲狀腺左葉下極乳頭狀癌伴頸部中央?yún)^(qū)多發(fā)淋巴結(jié)（箭頭所示），一淋巴結(jié)周邊見鈣化。Figure 1.Male,60 years old,multiple lymph nodes in the central cervical region of left lobe papilla thyroid carcinoma (shown by arrow),calcification around lymph node.

圖2 女，11 歲，甲狀腺左葉乳頭狀癌，平掃左葉中下極不規(guī)則結(jié)節(jié)“咬餅征”，增強后病灶范圍縮小/模糊，內(nèi)見囊變；頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)（箭頭所示）。Figure 2.Female,11 years old,papillary carcinoma of the left lobe of the thyroid,the “bite sign” of the middle and lower most irregular nodes in the left lobe of the plain scan,the reduction/blurring of the focal extent after the enhancement,cyst change.Lymph nodes in the central area of the neck(shown by arrows).

數(shù)據(jù)采用R 語言（版本R3.5.1）進行統(tǒng)計學(xué)分析，用Bootstrap1000 次重采樣的方法來進行校正，并使用Bootstrap 重采樣程序進一步內(nèi)部校準(zhǔn)列線圖。校正曲線顯示列線圖與實際臨床觀察的CLNM預(yù)測具有較好的一致性。兩組之間比較時，若變量是數(shù)值變量，滿足正態(tài)分布或近似正態(tài)分布時用t 檢驗，為非正態(tài)分布時用秩和檢驗；若變量為分類變量用χ2檢驗。采用Logistic 逐步回歸模型分析甲狀腺PTC 淋巴轉(zhuǎn)移的影響因素，根據(jù)赤池信息準(zhǔn)則（Akaike information criterion，AIC） 納入影響因素，經(jīng)模型優(yōu)化，將獨立危險因素納入到預(yù)測模型。采用列線圖對預(yù)測模型結(jié)果進行可視化展示，并采用ROC 曲線對預(yù)測模型進行評估。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

納入研究的126 例患者中156 個PTC 病灶（測量病灶選擇中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移側(cè)最大病灶進行測量）。CLNM 陽性組術(shù)前Tg 0.1～239.71 ng/mL，TPOAb 0.2～741.7 Iu/mL，TGAb 0～263.5 Iu/mL，TSH 0.36～44.12 uIU/mL。CLNM 陰性組術(shù)前Tg 0.01～496 ng/mL，TPOAb 0.1～1 013 Iu/mL，TGAb 0～1 738.3 Iu/mL，TSH 0.02～6.89 uIU/mL。

把臨床、血清學(xué)及CT 影像特征經(jīng)統(tǒng)計學(xué)方法分析后，根據(jù)赤池信息準(zhǔn)則（AIC）納入年齡、腫瘤最大徑、腫瘤部位、CT 值（靜脈期）、多病灶、微鈣化、包膜侵犯、Tg 和TSH 為CLNM 的相關(guān)危險因素 （P＜0.05）（表1）。經(jīng)模型優(yōu)化，即剔除無意義的變量Tg、TSH 和腫瘤最大徑后，最終將年齡OR（95% CI）值0.951 （0.914～0.986）、腫瘤部位OR （95% CI）值4.353（1.328～15.548）、CT 值（靜脈期）OR（95% CI）值0.971 （0.945～0.996）、多病灶OR （95% CI）值3.172（1.202～9.023）、微鈣化OR（95% CI）值3.112（1.346～7.513） 和包膜侵犯OR （95% CI） 值3.616（1.206～12.049）納入到預(yù)測模型（表2）。

采用列線圖對預(yù)測模型結(jié)果進行可視化展示，并采用ROC 曲線對預(yù)測模型進行評估。每個研究對象都可根據(jù)危險因素首先在每條分值軸上（第2～7）從上到下讀取所得評分，然后把所有單項得分匯總在一起，得出總分，根據(jù)最后一條風(fēng)險軸預(yù)測CLNM的風(fēng)險。該模型預(yù)測價值為AUC 0.806，準(zhǔn)確性0.738，特異性0.705，敏感性0.769。

3 討論

甲狀腺PTC 的生物習(xí)性生長緩慢，惡性程度較低，但發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較早，轉(zhuǎn)移率約為30%～80%[8]，其預(yù)后良好。在影像檢查方法中[9]，超聲、CT 及MRI因自身原因及條件限制，對于早期轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的發(fā)現(xiàn)率均較低；因此建立一項PTC 發(fā)生CLNM 的預(yù)測模型為臨床術(shù)前淋巴結(jié)清掃評估提供客觀依據(jù)具有重要的臨床實用價值。多數(shù)文獻在研究預(yù)測模型過程中納入的相關(guān)參數(shù)特征相對較少，而且臨床、血清學(xué)及CT 影像特征相結(jié)合進行列線圖統(tǒng)計分析的文獻也較少。列線圖的優(yōu)勢在于可以直接利用圖形讀取研究變量的取值，常用的有百分位列線圖和概率列線圖等。概率列線圖是確定研究對象特定事件的發(fā)生概率，特定事件可以是疾病的發(fā)生、復(fù)發(fā)以及預(yù)后（如死亡）等。故本研究納入將甲狀腺PTC CLNM這一特定事件的CT 平掃及增強影像特征、實驗室血清指標(biāo)、臨床特征多個參數(shù)采用Logistic 逐步回歸模型分析，并用列線圖對預(yù)測模型結(jié)果進行可視化展示，并采用ROC 曲線對預(yù)測模型進行評估，為臨床甲狀腺術(shù)前評估頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供借鑒幫助。

表1 患者的臨床特征分析

表2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Logistic 逐步回歸分析

本次研究所納入研究因素包括年齡、性別、腫瘤最大徑、位置、病灶數(shù)目、包膜侵犯、鈣化、平掃CT 值、靜脈期CT 值、術(shù)前TSH、Tg、TPOAb、TGAb及是否合并橋本甲狀腺炎。文獻報道[7，10-11]年齡＜40歲、年齡＜55 歲或＜45 歲是PTC 頸部CLNM 的獨立危險因素，本次研究沒有對年齡進行二分類統(tǒng)計分析，但結(jié)果年齡也是其中的獨立危險因素，而且年齡越小列線圖分值越高，預(yù)測頸部淋巴結(jié)概率越大。甲狀腺PTC 一般好發(fā)于女性，部分文獻報道男性是預(yù)測CLNM 陽性的獨立危險風(fēng)險因素存在爭議[4-5]。本研究結(jié)果綜合分析顯示性別不是CLNM 的獨立危險因素，造成這一結(jié)果的原因可能是資料選擇偏倚造成的。眾所周知，腫瘤最大徑越大，其CLNM 概率越大，文獻報道[6-7，10]腫瘤最大徑在二分類前提下（最大徑＞5 或＞10 或＞20 mm） 也是一項獨立危險因素，本文研究過程中腫瘤的最大徑在單因素分析中是一項危險因素，但經(jīng)過Logistic 逐步回歸模型分析過程中綜合分析將其剔除獨立危險因素。筆者認(rèn)為隨著檢查技術(shù)的發(fā)展及人們平時健康體檢的普及病灶早期就被發(fā)現(xiàn)可能是影響其成為獨立危險因素的原因，本組126 例患者中103 例是在平時無癥狀的體檢中發(fā)現(xiàn)的；而且本組樣本數(shù)量少容易對統(tǒng)計結(jié)果造成偏倚。甲狀腺癌灶位置對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響也存在爭議。研究[10]認(rèn)為腫瘤位于甲狀腺中部或下極時CLNM 的風(fēng)險增加。本研究得出癌灶位于中部是獨立危險因素與其報道相符合。腫瘤多灶性也是甲狀腺PTC CLNM 的獨立危險因素因素，有研究闡明多灶性病變其實是多個獨立病灶特征的綜合表現(xiàn)；2015 美國甲狀腺協(xié)會指南[8]多個＞10 mm 與只有單個且＞10 mm 的結(jié)節(jié)，其中獨立具備惡性風(fēng)險；因此，多灶性腫瘤CLNM 有可能與單個腫瘤病灶特征更加相關(guān)。

CT 特征分析[12-16]，選擇腫瘤病灶最大徑≥5 mm的納入研究對象，主要是對于病灶觀察更清楚，CT值測量更準(zhǔn)確，最大徑＜5 mm 容易對結(jié)果造成更大的誤差；微鈣化在惡性結(jié)節(jié)診斷中的重要價值已得到很多學(xué)者的認(rèn)同，超聲和CT 上多認(rèn)同≤2 mm 的為微鈣化，其病理基礎(chǔ)是砂粒體，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是微鈣化，與原發(fā)病灶同源；包膜侵犯在CT 圖像上表現(xiàn)形態(tài)不規(guī)則、“咬餅征”及增強后病灶范圍縮小/模糊（圖2）；平掃CT 值兩組間無統(tǒng)計學(xué)意義；增強后兩組間CT 值有統(tǒng)計學(xué)意義并且是獨立危險因素，從病理學(xué)分析正常甲狀腺組織是由大量的甲狀腺濾泡組成，CT 平掃兩者之間CT 值差別無統(tǒng)計學(xué)意義，CT 增強后濾泡間有豐富的毛細血管是其明顯強化的基礎(chǔ)，而甲狀腺PTC 乳頭內(nèi)含纖維血管間質(zhì)，間質(zhì)內(nèi)包含同心圓樣的砂粒體，占據(jù)濾泡間的毛細血管，增強后強化程度減低，與之相對應(yīng)本組預(yù)測模型顯示靜脈期CT 值越低分值越高。2015 美國甲狀腺協(xié)會指南[8]甲狀腺結(jié)節(jié)患者強烈建議進行TSH 檢查，Tg 不是甲狀腺癌的特異、敏感性指標(biāo)，不推薦常規(guī)檢查。本研究認(rèn)為TSH 及Tg 與甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定的相關(guān)性，但不是獨立危險因素。眾所周知，在橋本甲狀腺炎基礎(chǔ)上發(fā)生的結(jié)節(jié)，其惡變率較一般結(jié)節(jié)高，本研究將橋本納入研究對象經(jīng)過統(tǒng)計其不在獨立危險因素中，可能是因為樣本選擇原因。

本研究采用Logistic 逐步回歸模型得出的獨立危險因素制作列線圖模型來預(yù)測CLNM 的概率，以此幫助影像科醫(yī)生在圖像觀察中對淋巴結(jié)的關(guān)注度提高，為臨床術(shù)前決策是否進行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃提供客觀依據(jù)。將每位PTC 患者獨立危險因素的值定位在相關(guān)的數(shù)值軸得出分值，最后將所有的評分相加得到總分，然后定位于風(fēng)險軸得出對應(yīng)分的CLNM 概率。采用ROC 曲線對預(yù)測模型進行評估得AUC 值為0.806，說明診斷效能高，可以用于臨床。

本研究局限性：①本研究為作為回顧性研究，在納入標(biāo)準(zhǔn)的制定上可能會造成選擇偏倚；②列線圖模型仍需要前瞻性、影像組學(xué)、多中心研究以進一步驗證這些指標(biāo)。