多西他賽與奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物治療晚期胃癌的臨床效果對(duì)比研究

周秀芬 劉國(guó)慶

【摘要】 目的 對(duì)比分析多西他賽與奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物治療晚期胃癌患者的臨床效果。方法 125例晚期胃癌患者， 按照隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組（63例）和對(duì)照組（62例）。實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物治療， 對(duì)照組應(yīng)用多西他賽聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物治療。比較兩組患者的近期臨床治療效果、遠(yuǎn)期臨床治療效果、不良反應(yīng)（白細(xì)胞減少、外周神經(jīng)毒性）發(fā)生情況。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組患者近期總有效率為52.38%， 與對(duì)照組的51.61%比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。實(shí)驗(yàn)組中位疾病進(jìn)展時(shí)間為5.25 個(gè)月， 中位生存時(shí)間為12.96 個(gè)月;對(duì)照組中位疾病進(jìn)展時(shí)間為5.26個(gè)月， 中位生存時(shí)間為13.01個(gè)月， 兩組基本無差異。實(shí)驗(yàn)組患者平均疾病進(jìn)展時(shí)間為（5.2±0.3）個(gè)月、平均生存時(shí)間為（12.4±1.7）個(gè)月， 與對(duì)照組的（5.3±0.9）、（12.9±1.4）個(gè)月比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。實(shí)驗(yàn)組患者的白細(xì)胞減少、外周神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為63.49%（40/63）、31.75%（20/63）， 低于對(duì)照組的82.26%（51/62）、64.52%（40/62）， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。結(jié)論 奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物治療晚期胃癌患者的臨床治療效果與多西他賽聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物治療效果相似， 但是， 奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物治療晚期胃癌的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

【關(guān)鍵詞】 多西他賽;奧沙利鉑;氟尿嘧啶類藥物;晚期胃癌;臨床效果

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.25.004

【Abstract】 Objective ? To compare and analyzed the clinical effect of docetaxel and oxaliplatin combined with fluoropyrimidines in the treatment of advanced gastric cancer. Methods ? A total of 125 patients with advanced gastric cancer were divided into experimental group （63 cases） and control group （62 cases） by random numerical table. The experimental group was treated with oxaliplatin combined with fluoropyrimidines， and the ?control group was treated with docetaxel combined with fluoropyrimidines. The short-term efficacy， long-term efficacy， occurrence of adverse reactions （leukopenia and peripheral neurotoxicity） were compared between the two groups. Results ? The short-term total effective rate of the experimental group was 52.38%， which had no statistically significant compared with that of the control group 51.61% （P>0.05）. In the experimental group， the median time to progression was 5.25 months， and the median survival time was 12.96 months; in the control group， the median time to disease progression was 5.26 months， and the median survival time was 13.01 months. There was basically no difference between the two groups. The average time to progression of the experimental group was （5.2±0.3） months， and the average survival time was （12.4±1.7） months， which had no statistically significant difference compared with those of the control group （5.3±0.9） and （12.9±1.4） months （P>0.05）. The incidence of leukopenia and peripheral neurotoxicity of the experimental group was 63.49%（40/63） and 31.75%（20/63） respectively， which was lower than those of the control group 82.26%（51/62） and 64.52%（40/62）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion ? The clinical effect of oxaliplatin combined with fluoropyrimidines in the treatment of patients with advanced gastric cancer is similar to that of docetaxel combined with fluoropyrimidines. However， the incidence of adverse reactions of oxaliplatin combined with fluoropyrimidines in the treatment of advanced gastric cancer is low.

【Key words】 Docetaxel; Oxaliplatin; Fluorouracil; Advanced gastric cancer; Clinical effect

胃癌是臨床中最為常見的一種惡性腫瘤疾病， 死亡率極高， 對(duì)患者的生命健康及安全造成巨大威脅[1]。胃癌是導(dǎo)致全世界惡性腫瘤患者死亡的主要原因之一， 有關(guān)研究顯示， 多數(shù)晚期胃癌患者的3年生存率<5%。由于大部分胃癌患者的早期癥狀不典型， 所以多數(shù)胃癌患者在就診時(shí)已處于晚期階段。

據(jù)相關(guān)資料顯示， 晚期胃癌患者喪失了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)， 因此往往采取藥物治療方式[2]。藥物治療方式目前已經(jīng)成為治療晚期胃癌患者最為理想的治療方法。但是， 對(duì)于晚期胃癌患者的藥物治療效果有限， 目前在臨床中缺乏統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)[3]。隨著化療藥物的不斷研發(fā)， 臨床中所使用的化療藥物有多西他賽、奧沙利鉑及氟尿嘧啶類藥物等。上述藥物的使用能夠增加晚期胃癌患者的生存率， 延緩疾病進(jìn)展時(shí)間?；诖?， 本文采用多西他賽與奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物治療晚期胃癌患者， 探討其臨床效果， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2016年1月～2017年1月本院收治的125例晚期胃癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①以美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì)（AJCC）第八版胃癌TNM分期法作為標(biāo)準(zhǔn)， 根據(jù)患者原發(fā)腫瘤浸潤(rùn)胃壁深度（T）、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（N）、遠(yuǎn)方轉(zhuǎn)移情況（M）確診為Ⅳ期的胃癌患者;②均在近30 d內(nèi)未接受過任何放化療;③均在知情下參與本次研究;④均經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)多西他賽、奧沙利鉑、氟尿嘧啶類藥物等過敏者;②預(yù)計(jì)生存時(shí)間<90 d者;③意識(shí)障礙者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為實(shí)驗(yàn)組（63例）和對(duì)照組（62例）。實(shí)驗(yàn)組男43例， 女20例;平均年齡（45.65±10.26）歲;病理類型：4例高分化腺癌、8例黏液性腺癌、1例印戒細(xì)胞癌、30例低分化腺癌、20例中分化腺癌。對(duì)照組男41例， 女21例;平均年齡（46.26±9.89）歲;病理類型：5例高分化腺癌、6例黏液性腺癌、2例印戒細(xì)胞癌、28例低分化腺癌、21例中分化腺癌。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 兩組患者均肌內(nèi)注射鹽酸苯海拉明注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H12020617， 規(guī)格：1 ml∶20 mg×10支）， 20 mg/次;于化療前15 min、化療后4 h靜脈推注鹽酸昂丹司瓊注射液（國(guó)藥一心制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H200553856，規(guī)格：4 ml∶8 mg）8 mg。對(duì)照組應(yīng)用多西他賽聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物治療。多西他賽（辰欣藥業(yè)股份有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20093648， 規(guī)格：2.0 ml∶80 mg）70～75 mg/m2， 靜脈滴注1 h， 每3周1次。在用藥前1 d口服3 mg地塞米松（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H44024469， 規(guī)格：0.75 mg×100 s）， 2次/d， 連續(xù)服用3 d。氟尿嘧啶類藥物有兩種方式：①口服卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024， 規(guī)格：0.5 g×12 s）， 在餐后30 min內(nèi)用水吞， 1250 mg/（m2·次）， 2次/d， 治療2周后停藥1周， 3周為1個(gè)療程。②靜脈注射亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H32022391）200 mg/m2， 注射時(shí)間≥3 min;之后靜脈注射氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593， 規(guī)格：10 ml∶0.25 g×5支/盒）300～400 mg/m2， 1次/d，?連續(xù)5 d為1個(gè)療程。②實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物治療。奧沙利鉑（賽諾菲圣德拉堡民生制藥， 國(guó)藥準(zhǔn)字J20100064， 規(guī)格：50 mg/瓶）溶于250～500 ml 5%葡萄糖溶液中靜脈滴注， 85 mg/（m2·次）， 每2周重復(fù)1次， 持續(xù)滴注2～6 h。氟尿嘧啶類藥物治療方法同對(duì)照組。

1. 3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者的不良反應(yīng)（白細(xì)胞減少、外周神經(jīng)毒性）發(fā)生情況及近期、遠(yuǎn)期臨床治療效果。近期療效判定標(biāo)準(zhǔn)：按照世界衛(wèi)生組織（WHO）指定的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]分為完全緩解：病變縮小>50%且疾病癥狀顯著減輕或者接近消失;部分緩解：病變縮小25%～50%且疾病癥狀減輕明顯;疾病穩(wěn)定：病變縮小0～24%且疾病癥狀減輕較明顯;疾病進(jìn)展：病變未縮小且疾病癥狀未好轉(zhuǎn)。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。遠(yuǎn)期臨床治療效果包括中位疾病進(jìn)展時(shí)間、中位生存時(shí)間、平均疾病進(jìn)展時(shí)間、平均生存時(shí)間。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者近期臨床治療效果比較 實(shí)驗(yàn)組患者近期總有效率為52.38%， 與對(duì)照組的51.61%比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2. 2 兩組患者遠(yuǎn)期臨床治療效果比較 實(shí)驗(yàn)組中位疾病進(jìn)展時(shí)間為5.25 個(gè)月， 中位生存時(shí)間為12.96個(gè)月;對(duì)照組中位疾病進(jìn)展時(shí)間為5.26 個(gè)月， 中位生存時(shí)間為13.01 個(gè)月， 兩組基本無差異。兩組患者平均疾病進(jìn)展時(shí)間、平均生存時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P>0.05）。見表2。

2. 3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 實(shí)驗(yàn)組患者的白細(xì)胞減少、外周神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為63.49%（40/63）、31.75%（20/63）， 低于對(duì)照組的82.26%（51/62）、64.52%（40/62）， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。見表3。

3 討論

現(xiàn)階段來看， 鉑類藥物、氟尿嘧啶類藥物以及紫杉類藥物是治療晚期胃癌患者的基礎(chǔ)藥物。有研究認(rèn)為， 胃癌發(fā)生率在我國(guó)呈現(xiàn)日益上升發(fā)展趨勢(shì)[5]。我國(guó)胃癌疾病的發(fā)生與多種因素密切相關(guān)， 如幽門螺桿菌感染、飲食不合理、癌前病變、基因等[6]。臨床中治療晚期胃癌患者主要方案有：①以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)聯(lián)合鉑類或者紫杉類藥物化療;②以亞葉酸鈣為基礎(chǔ)聯(lián)合鉑類或者紫杉類藥物化療。本文研究結(jié)果顯示， 實(shí)驗(yàn)組患者近期總有效率為52.38%， 與對(duì)照組的51.61%比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。實(shí)驗(yàn)組中位疾病進(jìn)展時(shí)間為5.25 個(gè)月， 中位生存時(shí)間為12.96 個(gè)月;對(duì)照組中位疾病進(jìn)展時(shí)間為5.26 個(gè)月， 中位生存時(shí)間為13.01 個(gè)月， 兩組基本無差異。實(shí)驗(yàn)組患者平均疾病進(jìn)展時(shí)間為（5.2±0.3）個(gè)月、平均生存時(shí)間為（12.4±1.7）個(gè)月， 與對(duì)照組的（5.3±0.9）、（12.9±1.4）個(gè)月比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。實(shí)驗(yàn)組患者的白細(xì)胞減少、外周神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為63.49%（40/63）、31.75%（20/63）， 低于對(duì)照組的82.26%（51/62）、64.52%（40/62）， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。與卜曉倩等[7]研究結(jié)果保持高度一致。氟尿嘧啶類藥物的抗腫瘤活性日益增強(qiáng)， 不良反應(yīng)日益減輕。目前來看， 臨床對(duì)氟尿嘧啶類藥物的研究進(jìn)入快速發(fā)展階段， 大量研究結(jié)果顯示氟尿嘧啶類藥物顯示出廣闊應(yīng)用前景。市面上陸續(xù)上市的氟尿嘧啶類藥物有卡培他濱、亞葉酸鈣、替加氟等。氟尿嘧啶類藥物被廣泛用于實(shí)體腫瘤（乳腺癌、胃癌以及消化系統(tǒng)腫瘤等）患者的治療中?？ㄅ嗨麨I口服后能夠被迅速吸收， 能夠以完整藥物形式經(jīng)過腸黏膜進(jìn)入到肝臟組織中， 卡培他濱具有三步激活機(jī)制， 對(duì)腫瘤具有較高選擇性。有關(guān)研究結(jié)果顯示， 卡培他濱單藥治療晚期胃癌患者的治療效果顯著[8]。

多西他賽聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物治療的外周神經(jīng)毒性不良反應(yīng)比較常見， 臨床實(shí)踐研究結(jié)果顯示， 諸多學(xué)者表明多西他賽藥物的常見不良反應(yīng)有骨髓抑制和過敏反應(yīng)等[8]。多西他賽藥物的主要作用表現(xiàn)為：通過加強(qiáng)微管蛋白聚合作用以及抑制微管積聚， 最終起到破壞細(xì)胞有絲分裂的效果。多西他賽是一種細(xì)胞周期特異性藥物， 從上個(gè)世紀(jì)九十年代開始應(yīng)用在進(jìn)展期胃癌患者的治療過程中。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示， 多西他賽治療晚期胃癌患者的緩解率可達(dá)18%～35%[6]。國(guó)內(nèi)外推薦多西他賽的藥物單用劑量為35～40 mg/m2，?1次/周， 連續(xù)使用6周， 再停用2周。亞葉酸鈣緩解率高達(dá)50%。奧沙利鉑是鉑類藥物， 與氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合使用能夠發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)， 顯著抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。除此之外， 奧沙利鉑具有毒副作用輕優(yōu)勢(shì)， 但是外周神經(jīng)毒性較為常見。外周神經(jīng)毒性不良反應(yīng)一旦發(fā)生， 極易導(dǎo)致晚期胃癌患者出現(xiàn)化療強(qiáng)度下降和化療時(shí)間推遲等情況， 因此需要加強(qiáng)臨床預(yù)防措施。

綜上所述， 多西他賽聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物治療晚期胃癌患者的臨床治療效果與奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物治療效果相似， 但奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物治療不良反應(yīng)發(fā)生率低， 安全性好。

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[收稿日期：2020-05-15]