基于數(shù)據(jù)挖掘孟如教授治療類風濕關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律研究

羅昊 孟如 林麗 曹惠芬

摘要：目的?應用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，分析全國名中醫(yī)孟如教授治療類風濕關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律。方法?將全國名中醫(yī)孟如教授自1997年4月—2010年12月期間診治的類風濕關(guān)節(jié)炎患者共計62例、263診次所涉及的503首處方錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5），采用關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘方法，分析孟如教授治療類風濕關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律。結(jié)果?503首處方、205味中藥中高頻使用藥物依次有甘草、防風、薏苡仁、蒼術(shù)、當歸、川芎、忍冬藤、赤芍、羌活、牛膝、姜黃、黃柏;中藥類別以補虛、清熱、活血藥為常用。核心藥物組合有蒼術(shù)-薏苡仁，防風-羌活，黃柏-蒼術(shù)，黃柏-牛膝-蒼術(shù)-薏苡仁，赤芍-姜黃-當歸等;推出由當歸、赤芍、姜黃、茯苓、白芍、羌活等藥物組成的可能新方7首。結(jié)論?孟如教授治療類風濕關(guān)節(jié)炎立足病機，以補氣血、養(yǎng)肝腎、強筋骨治本，以祛風散寒、除濕清熱、活血通絡(luò)治標;善用名方組合，靈活妙用，標本同治，反映出其組方用藥的經(jīng)驗特色及規(guī)律性，對臨床具有一定的指導意義。

關(guān)鍵詞：類風濕關(guān)節(jié)炎;痹病;數(shù)據(jù)分析;名醫(yī)經(jīng)驗;孟如

中圖分類號：R593.22?文獻標志碼：A?文章編號：1007-2349（2020）08-0017-06

類風濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種以炎癥性的滑膜關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的自身免疫病，具有慢性、對稱性、全身性的特點，后期又可累及多系統(tǒng)[1]，屬難治性疾病。中醫(yī)古籍中與之相類似的病癥如“鶴膝風”、“白虎歷”等，歸屬中醫(yī)“痹病”范疇。

全國名中醫(yī)、云南省國醫(yī)名師孟如教授擅治RA等自身免疫性疾病，具有極為豐富的臨床經(jīng)驗及特色。本研究應用中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)（V2.5）軟件，進一步對孟如教授1997年4月—2010年10月間診治RA病例中所用的中藥通過頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、復雜系統(tǒng)熵聚類等方法進行數(shù)據(jù)分析，深入研究孟如教授治療RA的用藥規(guī)律及經(jīng)驗特色。

1?資料與方法

1.1?處方資料來源?本研究處方資料均為孟如教授學術(shù)繼承人于1997年4月—2010年12月間跟師隨診收集保存的病例資料，共計62例、263診次，處方共503首。資料真實可靠。

1.2?分析軟件?采用中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)（V2.5）軟件，由中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供。[2]

1.3?數(shù)據(jù)規(guī)范?參照《中華人民共和國藥典》[3]（2015年版）及《中藥學》[4]對中藥名稱進行規(guī)范，如“懷牛膝”統(tǒng)一為“牛膝”，“杭芍”統(tǒng)一為“白芍”，“歸尾”統(tǒng)一為“當歸”，“苡仁”統(tǒng)一為“薏苡仁”，“旱蓮草”統(tǒng)一為“墨旱蓮”等。

1.4?建立數(shù)據(jù)庫?上述數(shù)據(jù)規(guī)范化后，將病案資料中的處方用藥信息錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)（V2.5），建立數(shù)據(jù)庫。錄入完成后，請他人進行檢查，以保證數(shù)據(jù)的準確性。

2?結(jié)果

2.1?用藥頻數(shù)統(tǒng)計結(jié)果?所涉及的503首處方中，共有中藥205味，用藥總頻數(shù)為5917，使用頻數(shù)>20的中藥有64味，詳見表1。

2.2?中藥類別頻數(shù)分析結(jié)果?參照《中藥學》[4]對503首處方中的205味中藥功效進行歸類和頻數(shù)統(tǒng)計，結(jié)果詳見表2。

2.3?基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的用藥規(guī)律分析結(jié)果?對503條處方中205味中藥設(shè)置“支持度個數(shù)”為100（支持度約為20%）時得到核心中藥組合71個，詳見表3;將“置信度”設(shè)為>0.95，得到關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果33條，詳見表4;得到可視網(wǎng)絡(luò)化展示圖，詳見圖1。

2.5?基于熵方法的組方規(guī)律分析結(jié)果

2.5.1?基于復雜系統(tǒng)熵聚類的中藥組合分析結(jié)果?將相關(guān)度設(shè)置為“8”，懲罰度設(shè)置為“2”，進行復雜系統(tǒng)熵聚類分析，得到3～5味中藥的組合有14個，詳見表5。

2.5.2?基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新方分析結(jié)果?在上述關(guān)聯(lián)度分析基礎(chǔ)上進一步通過無監(jiān)督熵層次聚類法，推算出7個可能新處方，詳見表6。

3?小結(jié)

本研究從用藥頻數(shù)統(tǒng)計結(jié)果（如表1）得出，孟如教授治療RA的用藥范圍較廣，所納入的503首處方中涉及中藥205味，用藥總頻數(shù)為5917次;其中使用頻數(shù)>20的中藥共64味，常用高頻用藥如甘草、防風、薏苡仁、蒼術(shù)、當歸、川芎、忍冬藤、赤芍、羌活、牛膝、姜黃、黃柏等，所用藥物多具祛風散寒、除濕清熱、活血通經(jīng)、補氣養(yǎng)血、強筋補腎等之效。由此說明孟如教授治療RA的用藥具有一定方向性，對中藥的選擇相對固定，而且重點突出。甘草在本研究中用藥頻數(shù)最高，結(jié)合孟老臨床用藥經(jīng)驗看，該藥在治療RA的組方中多作為使藥以調(diào)和諸藥、和中緩急之用，從而減輕或緩解祛風除濕、活血通經(jīng)類藥等對胃腸的不良刺激，以顧護脾胃之正氣。對所用中藥的類別頻數(shù)統(tǒng)計結(jié)果如表2所示，補虛藥應用頻率最高，其次為清熱藥、解表藥、活血化瘀藥、祛風濕藥。補虛藥中補氣藥、補血藥最常用，補陰藥、補陽藥次之。補氣、補血藥以黃芪、白術(shù)、當歸、白芍等為代表，補陰、補陽藥以淫羊藿、肉蓯蓉、墨旱蓮、女貞子等為代表。清熱藥中黃柏、黃芩、忍冬藤、連翹等最為常用;解表藥中桂枝、荊芥、防風、細辛等最為常用;活血化瘀藥中川芎、牛膝、姜黃、雞血藤、土鱉蟲等最為常用;祛風濕藥中威靈仙、豨薟草、伸筋草、桑枝等最為常用。孟如教授認為，人體的陰陽氣血不足及臟腑虧虛是RA發(fā)生的內(nèi)在因素，風寒濕熱之邪乘虛而入，痹阻經(jīng)絡(luò)，不通則痛發(fā)為本病;本虛標實是本病的病機特點，多為肝腎虧虛為本、風寒濕熱為標的本虛標實證。臨床辨證應分辨寒熱、虛實、痰阻、血瘀等[5]。統(tǒng)計結(jié)果說明，孟如教授臨證思辨用藥準確，注重補益氣血、滋養(yǎng)肝腎治本，祛風散寒、除濕清熱、活血通絡(luò)等治標。其中，清熱藥的高頻次使用反映出本病熱痹較為常見，這可能與云南地處西南高海拔地區(qū)、氣溫偏高，有風夾濕夾熱等易發(fā)有一定關(guān)系。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果如表3所示，孟老治療RA的常用藥物核心組合有蒼術(shù)-薏苡仁;防風-羌活;黃柏-蒼術(shù);黃柏-牛膝-蒼術(shù)-薏苡仁;赤芍-姜黃-當歸;姜黃-防風-羌活等;將“置信度”設(shè)為>0.95的藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則如表4所示，前4組依次為：赤芍、羌活->防風;姜黃、羌活->防風;羌活、當歸->防風;赤芍、姜黃、羌活->防風等。這些藥物組合中兩藥或兩藥以上之間多為相須配伍或相使配伍，增強了藥效。如防風與羌活相須配伍，加強祛風除濕、散寒止痛之功;黃柏與蒼術(shù)相使配伍，二藥互制其苦寒或溫燥之性，協(xié)同發(fā)揮清熱燥濕之力;赤芍配伍姜黃、當歸以加強活血、通經(jīng)、止痛之功等。從圖1的可視化網(wǎng)絡(luò)展示圖得出孟老治療RA的核心處方為“蠲痹湯”、“四妙丸”。“蠲痹湯”出自《百一選方》，由羌活、防風、姜黃、當歸、赤芍、黃芪、甘草組成，具有益氣和營、祛風除濕之功，為治痹良方，孟老臨床常用治RA屬氣血不足、兼風濕痹阻之證;四妙丸源于《成方便讀》，由黃柏、蒼術(shù)、牛膝、薏苡仁組成，具有清熱利濕、宣痹舒筋之功，孟老臨床常用治RA屬肝腎不足、兼濕熱痹阻之證。處方用藥靈活配伍、加減運用，具體情況具體分析，體現(xiàn)出孟老的臨證組方特點[6]。通過應用復雜熵聚類法的組方規(guī)律分析，推出可能新處方7首，如表6所示。其中一些新方能夠挖掘出孟老的用藥規(guī)律和特點，對臨床具有參考意義。如第③組新方中有“四妙丸”之方義，第⑦組新方中有“蠲痹湯”之方義，二者均為孟如教授治療RA的核心處方，一定程度上反映出孟如教授組方用藥的規(guī)律性。而第④、⑤、⑥三組新方中也分別有“骨質(zhì)增生丸”、“麻辛附子湯合麻杏薏甘湯”、“活絡(luò)效靈丹”之方義，均為孟如教授臨床常用處方[7]。此外，第③組新方中的土鱉蟲也是孟老臨床上最擅長應用的蟲類藥，常用于RA后期出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛變形，活動受限等癥狀，并獲顯效[7]。

從現(xiàn)代中藥藥理研究看，本研究中所有中藥的有效性和安全性具有中藥藥理學依據(jù)。如用藥頻數(shù)在前20位的藥物中，甘草對多種炎癥因子和致炎因子具有的影響作用對炎癥發(fā)揮抑制和增強作用[8]，還有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用、能抑制體液免疫功能、鎮(zhèn)痛作用[9]。防風、羌活、姜黃、豨薟草、威靈仙均有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，其中，豨薟草還能通過調(diào)整機體免疫功能，改善局部病理反應而達到抗風濕作用;防風、羌活還有解熱作用;姜黃還有神經(jīng)保護、保護胃黏膜和肝細胞作用;薏苡仁除有解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛作用外，還有調(diào)節(jié)免疫作用;牛膝能保肝、護肝;骨碎補、當歸、白芍、赤芍、川芎、威靈仙、伸筋草均有鎮(zhèn)痛作用，而骨碎補的鎮(zhèn)痛作用更明顯;生地黃能促進糖皮質(zhì)激素的釋放[9]，顯著拮抗糖皮質(zhì)激素造成的腎上腺萎縮及功能下降[4]。以上藥物的抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫抑制或調(diào)節(jié)等現(xiàn)代藥理作用，均有利于本病的治療，說明孟如教授的臨床用藥具有明顯的針對性和有效性。另外，用藥頻數(shù)排在第36位的土鱉蟲是所用藥中唯一藥性為“有小毒”的中藥，結(jié)合該臨床病歷資料看其用量一般為10 g，是中藥藥典的標準用量范圍，說明孟老臨床用藥具有較高的安全性。

本研究結(jié)果客觀地反映出孟如教授辨治RA的組方用藥規(guī)律及經(jīng)驗特色，并獲得了既往研究未獲得的新知識、新信息，為進一步傳承研究其學術(shù)經(jīng)驗提供了有益參考。研究發(fā)現(xiàn)的新處方部分反映出孟老辨治RA中方藥運用的潛在隱性規(guī)律，但還需結(jié)合中醫(yī)藥理論，作進一步的臨床驗證。借助中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，可為深入分析、挖掘名老中醫(yī)寶貴的臨床經(jīng)驗，進一步傳承研究名老中醫(yī)學術(shù)思想提供一定的幫助。

參考文獻：

[1]葛均波，徐永健.內(nèi)科學[M].8版..北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：808-814.

[2]楊洪軍，唐仕歡，盧朋.中醫(yī)傳承輔助平臺的開發(fā)與應用[M].福州：福建科學技術(shù)出版社，2013（12）：11-14.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：80.

[4]鐘贛生.中藥學[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2016：8.

[5]詹文濤，孟如.難治病中醫(yī)證治精華[M].昆明：云南科技出版社，2001：47-52.

[6]林麗，曹惠芬.類風濕性關(guān)節(jié)炎中醫(yī)方對運用經(jīng)驗總結(jié)[J].云南中醫(yī)中藥雜志，1999，20（6）：4-5.

[7]林麗，曹惠芬.活血化瘀藥在幾種自身免疫病中的運用[J].實用中醫(yī)藥雜志，1999（2）：52-53.

[8]于魯志.中藥甘草抗炎作用藥理和臨床研究進展[J].光明中醫(yī)，2017，32（19）：2895-2898.

[9]鄭占虎，董澤宏，佘靖.中藥現(xiàn)代研究與應用[M].北京：學苑出版社，1998：1277-1279.

（收稿日期：2020-04-03）