類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷及其藥物治療研究進(jìn)展

許相洋+張文州

[摘要] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性的炎性難治性自身免疫性關(guān)節(jié)病，其發(fā)病機(jī)制尚未清楚，可能與環(huán)境、遺傳、免疫因素等息息相關(guān)，目前仍無法完全治愈，仍以控制為主。本文綜述了RA臨床常見的診斷方法和治療RA的化學(xué)類藥物（改變病情抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥）、中藥類藥物（單味中藥、復(fù)方中藥等）以及生物類藥物，以期為今后RA的診療提供參考和依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；臨床診斷；化學(xué)類藥物；中藥類藥物；生物類藥物

[中圖分類號(hào)] R593.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）10（c）-0056-04

[Abstract] Rheumatoid arthritis （RA） is a kind of chronic refractory autoimmune inflammatory disease. Its pathogenesis is still unclear. The pathogenesis may closely related to the environmental， genetic and immune factors. RA cannot cure completely and control-oriented at present. This paper reviewed the clinical diagnosis of RA and the durgs of chemical （NSAIDs， GCS， DEMARDs）， traditional Chinese medicine （single Chinese herb， compound Chinese medicine etc） and biological， which hope to provide reference and basis for RA medicine in the future.

[Key words] Rheumatoid arthritis； Clinical diagnosis； Chemical durgs； Traditional Chinese medicine； Biological durgs

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的病變主要有滑膜炎、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、血管炎等，臨床常見癥狀主要有晨僵、關(guān)節(jié)腫脹和關(guān)節(jié)疼痛，后期可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)嚴(yán)重變形，甚至出現(xiàn)畸形、脫位等癥狀。本文主要通過綜合論述近年來國(guó)內(nèi)外對(duì)RA的檢查手段和治療藥物的最新進(jìn)展，以便為RA的治療提供理論依據(jù)。

1 臨床診斷

RA給患者帶來了巨大的傷害，在一定程度上會(huì)導(dǎo)致患者失去勞動(dòng)能力甚至致殘，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。因此，對(duì)類風(fēng)濕患者的及時(shí)治療，能夠有效預(yù)防和控制類風(fēng)濕病情的加重。目前，對(duì)于RA患者主要采用ACR/EULAR2009年的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行診斷。本文主要從實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及特殊檢查三個(gè)方面介紹RA的臨床診斷檢查方法。

1.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

目前，RA診斷的相關(guān)指標(biāo)一般在專門的實(shí)驗(yàn)室完成，其中包括血常規(guī)、尿常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、生化（肝、腎功能，A/G）、免疫球蛋白、自身抗體[類風(fēng)濕因子抗體（RF-IgM）、抗可溶性抗原（ENA）抗體、抗角蛋白抗體（AKA）]等[1]。除此之外，超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、HLA-DR4和HLA-DR1亞型的遺傳標(biāo)記、抗環(huán)狀瓜氨酸（CCP）抗體等也是常見的檢查指標(biāo)。這些指標(biāo)的檢查對(duì)于準(zhǔn)確判斷RA具有重要意義，對(duì)其治療也有重要的指導(dǎo)意義。

研究發(fā)現(xiàn)，綜合評(píng)價(jià)各項(xiàng)指標(biāo)特征可以顯著降低漏診和誤診率，提高檢測(cè)特異度，如采用RF、AKA、抗CCP抗體等指標(biāo)結(jié)合血、尿常規(guī)等特征的檢測(cè)方法提高RA患者早期診斷的準(zhǔn)確性。耿學(xué)麗等[2]的研究結(jié)果表明，活動(dòng)期RA患者血清中的白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-17、IL-23、RF、CRP的水平顯著提高，其中IL-17與RF呈正相關(guān)，可能成為RA臨床診斷的參考指標(biāo)之一。有學(xué)者研究還發(fā)現(xiàn)了誘騙受體3（DcR3）、基因（CD38、E2F2、IL2RG）、幾種新型miRNAs（miRNA-323-3p、miRNA-155等）等因素同RA的發(fā)病有所關(guān)聯(lián)，這些因素為臨床診療RA提供了更多的參考指標(biāo)，對(duì)更準(zhǔn)確的檢查確診RA具有重要意義[3-5]。

1.2 影像學(xué)檢查

1.2.1 X線檢查 臨床上常采用X線檢查結(jié)合傳統(tǒng)診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)RA進(jìn)行臨床診斷。利用X線檢查能夠客觀反映RA對(duì)關(guān)節(jié)的破壞程度，對(duì)判斷關(guān)節(jié)腫脹、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)侵蝕、關(guān)節(jié)脫位等有重要作用。目前，研究人員主要將X線分為四期用于體現(xiàn)RA對(duì)關(guān)節(jié)的破壞程度，為RA的治療提供依據(jù)。何衛(wèi)等[6]從影像學(xué)角度研究發(fā)現(xiàn)，RA患者X線分期隨著關(guān)節(jié)功能分級(jí)的增高而提高。李文強(qiáng)等[7]的研究表明，通過研究RA患者X線的變化，可以有效避免RA和繼發(fā)型肺結(jié)核的混淆，避免誤診的發(fā)生。

1.2.2 CT檢查 利用高分辨CT檢查胸部可以得知肺部的病變情況，根據(jù)病變特征及早做出RA的早期診斷和預(yù)后治療，這對(duì)治療和預(yù)防RA引起的肺間質(zhì)病變等疾病具有重要指導(dǎo)價(jià)值。楊繼團(tuán)等[8]的研究表明通過觀察RA患者胸部CT的特征，有助于RA的確診。利用高分辨率CT對(duì)RA所致肺間質(zhì)病變有很好的診斷價(jià)值，通過高分辨率CT可觀察到RA患者肺內(nèi)及胸膜不同程度的病變[9]。

1.2.3 MRI檢查 磁共振成像（MRI）技術(shù)近年來已被廣泛應(yīng)用于RA的診斷，與X線、CT、超聲等影像技術(shù)相比，MRI具有無輻射、對(duì)患者健康影響小等特點(diǎn)。MRI檢查手和腕關(guān)節(jié)可以觀察到早期滑膜炎病變，它有助于發(fā)現(xiàn)早期RA患者的關(guān)節(jié)破壞。B?yesen等[10]研究發(fā)現(xiàn)，MRI對(duì)早期RA診斷有較好的效果，可有效檢出RA，減少誤診的發(fā)生。郭僑閣等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，利用MRI診斷RA患者有助于早期發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)病變，檢查安全性高，為臨床醫(yī)生的診斷提供了可靠的診斷信息，值得臨床推廣和應(yīng)用。

1.2.4 超聲檢查 近年來超聲技術(shù)也作為診斷RA的有效手段被廣泛應(yīng)用。目前常用的超聲技術(shù)主要有二維超聲、三維超聲、彩色多普勒超聲、實(shí)時(shí)灰階超聲、組織彈性成像技術(shù)、能量多普勒超聲等。Carotti等[12]的研究表明利用頻譜多普勒能檢測(cè)對(duì)RA患者滑膜血流阻力指數(shù)能夠進(jìn)行有效的監(jiān)控。李拾林等[13]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，超聲評(píng)分法作為一種評(píng)估性手段，可作為RA病情判斷、隨訪觀察及療效判斷的一種有效方法。

1.3 特殊檢查

除了以上介紹的幾種RA檢查手段，RA的檢查還可采用其他一些特殊檢查方法手段。例如，利用關(guān)節(jié)穿刺檢查關(guān)節(jié)腔積液中的RF、抗CCP抗體和抗核抗體等；利用關(guān)節(jié)鏡及關(guān)節(jié)滑膜活檢等協(xié)助診斷RA；利用肺泡灌洗液等進(jìn)行檢測(cè)。

2 化學(xué)類藥物治療

2.1 非甾體抗炎藥（NSAIDs）

NSAIDs是最常用的治療RA的藥物，它主要是通過抑制環(huán)加氧酶（COX）的活性，達(dá)到抗炎、抑制疼痛和腫脹的作用。目前，治療RA常用的NSAIDs主要有阿司匹林、雙氯芬酸、塞來昔布、艾拉莫德、沙利度胺等。尚可[14]通過對(duì)艾拉莫德治療RA的臨床療效及安全性研究，結(jié)果表明，艾拉莫德和依托考昔療效無顯著差異，值得臨床推廣。目前，RA患者的治療常采用NSAIDs作為一線治療藥物，但其對(duì)組織損傷、關(guān)節(jié)病變等效果不好，還需結(jié)合其他藥物進(jìn)行綜合治療。

2.2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素在臨床上被廣泛應(yīng)用于免疫抑制劑，具有抗炎、免疫抑制、抗毒素等作用。糖皮質(zhì)激素是雙刃劍，雖然其療效顯著，但可能引起許多不良反應(yīng)，例如引起物質(zhì)代謝紊亂、誘發(fā)或加重感染、骨質(zhì)疏松等。因此，在利用糖皮質(zhì)激素治療RA時(shí)，要做好用藥監(jiān)控，減少用藥副作用。目前，臨床使用的糖皮質(zhì)激素主要有氫化可的松、強(qiáng)的松、甲潑尼松、地塞米松等。Ashwell等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可以下調(diào)體內(nèi)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-α（IFN-α）等的表達(dá)。李其戰(zhàn)[16]的研究表明，糖皮質(zhì)激素可有效減輕患者關(guān)節(jié)的晨僵與腫痛癥狀，有效控制炎癥。

2.3 改變病情抗風(fēng)濕藥（DEMARDs）

DEMARDs的起效較慢，主要起到阻止或延緩對(duì)關(guān)節(jié)的破壞，該類藥物的合理使用，對(duì)改善RA患者的遠(yuǎn)期預(yù)后效果明顯。目前，常用的DEMARDs有甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米諾環(huán)素、羥氯喹、青霉胺等，其中甲氨蝶呤常作為首選藥物之一，用于治療活動(dòng)性RA患者。由于DEMARDs的藥物特點(diǎn)，它常常跟其他藥物聯(lián)合用藥，以達(dá)到更好控制RA的效果。例如：沙利度胺聯(lián)合甲氨喋呤和羥氯喹、甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療RA，對(duì)RA患者的病情均有明顯改善作用[17-18]。陳紅梅[19]研究發(fā)現(xiàn)，DEMARDs聯(lián)合化學(xué)類藥物能有效緩解患者病情，而且對(duì)血脂有較好的調(diào)節(jié)作用。

3 中藥類藥物治療

RA在中醫(yī)治療中被歸屬為痹癥范疇，因目前常用的化學(xué)藥物均存在不同程度的副作用，而中醫(yī)藥副作用較小，臨床效果同樣顯著，正越來越被患者所接受。目前，常用的中藥主要以單味中藥和復(fù)方中藥等形式治療RA患者。

3.1 單味中藥

參照近年來有關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道，治療RA常用的單味中藥有青風(fēng)藤、白芍、獨(dú)活、雷公藤、黃芪、牛膝、秦艽等。臨床上，除利用單味中藥治療RA外，其與某些西藥聯(lián)合對(duì)RA的治療有良好的效果。例如：研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用獨(dú)活祛濕止痛湯聯(lián)合美洛昔康對(duì)RA的治療效果顯著，值得臨床積極推廣應(yīng)用[20]。利用某些中藥提取物對(duì)治療RA也有一定的作用，如秦晴等[21]研究發(fā)現(xiàn)，海風(fēng)藤正丁醇提取物可作為治療RA的潛在開發(fā)藥物，因其具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛效果。劉維等[22]論述了中藥單體成分中黃酮類治療RA的藥理特征，黃酮類中藥單體成分對(duì)T細(xì)胞、細(xì)胞因子、軟骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞、滑膜細(xì)胞等均有作用，是目前研究類風(fēng)濕藥物的熱點(diǎn)。

3.2 復(fù)方中藥

中醫(yī)學(xué)者根據(jù)長(zhǎng)期臨床經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合RA的病癥，辨證施藥，總結(jié)了許多治療RA的藥方，取得了良好的療效，例如：獨(dú)活寄生湯、桂枝芍藥知母加味湯等。嚴(yán)威忠等[23]研究了87例RA確診患者，結(jié)果表明，復(fù)方中藥獨(dú)活寄生湯的療效和甲氨蝶呤療效無顯著差異。任寶娣等[24]的研究表明，桂枝芍藥知母加味湯聯(lián)合常規(guī)療法對(duì)RA的療效滿意，除了顯著緩解患者的臨床癥狀外，還可改善其高同型半胱氨酸血癥，從而可能延緩RA導(dǎo)致心血管進(jìn)一步損害的進(jìn)程。

3.3 其他

除了以上介紹的利用單味和復(fù)方中藥治療RA外，中藥醫(yī)家還根據(jù)各類中藥開發(fā)出了各種治療方法，例如：利用藥酒、針灸配合中藥藥敷、中藥燙療等。張斐等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，利用烏梢蛇等材料制成的藥酒有助于緩解RA患者的病情。朱艷[26]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)針刺配合中藥外敷可作為治療RA的有效方法。王曉冰等[27]在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)中藥燙療聯(lián)合西醫(yī)結(jié)合法治療RA療效顯著、成功率高，值得推廣。

4 生物類藥物治療

近年來隨著生物醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，白介素、腫瘤壞死因子等被開發(fā)成各種生物制劑用于RA的治療。目前，市場(chǎng)上常用的生物制劑有伊納西普、阿巴西普、英夫立昔單抗、托珠單抗、阿達(dá)木單抗、阿那白滯素等，不過生物制劑存在著頭痛、誘發(fā)感染、皮疹等副作用，患者需要結(jié)合自身實(shí)際情況選用相關(guān)藥物。楊兆文等[28]論述了托珠單抗在RA臨床治療中的研究進(jìn)展，研究發(fā)現(xiàn)托珠單抗能夠明顯緩解RA的臨床癥狀，有效防止關(guān)節(jié)破壞。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)如果將生物制劑藥物和其他西藥、中藥等聯(lián)合使用，可以緩解這些副作用，而且療效比單一藥物更顯著。例如，陳瑞林等[29]的研究表明，阿達(dá)木單抗治療RA效果顯著，聯(lián)合甲氨蝶呤效果顯著優(yōu)于單用甲氨蝶呤。

5 小結(jié)

近年來，RA的診療手段有了很大的發(fā)展，新指標(biāo)、新技術(shù)層出不窮，為及時(shí)準(zhǔn)確地治療RA提供了可能，有利于RA的治療。姚血明等[30]研究發(fā)現(xiàn)，外周血Th17細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）兩者同RA的病情息息相關(guān)，有望成為診療RA的新指標(biāo)。李哲等[31]通過對(duì)257例RA患者中醫(yī)證候分析，結(jié)果表明，RA病情主要與患者病情相關(guān)而與患者性別、病程等因素?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此，RA治療時(shí)可結(jié)合患者年齡特征進(jìn)行選擇性用藥。雖然RA治療藥物種類繁多，不過目前仍無法完全治愈。因此，對(duì)RA的治療要做到盡早發(fā)現(xiàn)，盡早治療，防止出現(xiàn)關(guān)節(jié)的不可逆損壞，做好個(gè)體化用藥。由于老年性RA的發(fā)生概率較大，而且往往老年人的身體功能較弱，常常伴隨著其他疾病的發(fā)生，在治療其他疾病的同時(shí)治療RA，增加了治愈難度，對(duì)醫(yī)生也提出了更高的要求。

雖然，RA目前還無法完全治愈，但通過對(duì)患者合理使用藥物治療，做好用藥監(jiān)護(hù)和心理疏導(dǎo)等可以有效控制病情。另外，做好對(duì)病患的用藥監(jiān)控和心理認(rèn)知，對(duì)病情的控制也有重要意義。例如根據(jù)RA患者的實(shí)際情況，有針對(duì)性地進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)和患者教育使臨床藥師可以發(fā)揮應(yīng)有的作用，以此保證良好的醫(yī)患溝通，有意識(shí)地對(duì)住院的RA患者給予認(rèn)知行為干預(yù)，這些對(duì)緩解病情，減輕疼痛等均有所幫助[32-33]。

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（收稿日期：2016-06-30 本文編輯：李亞聰）