早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑聯(lián)合谷氨酰胺、低分子肝素對(duì)老年重癥肺炎患者炎癥程度、T淋巴細(xì)胞亞群分布及并發(fā)癥發(fā)生率的影響

孫欣 于曉鈞 歐永健 毛得斌

摘?要：目的：探討早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑聯(lián)合谷氨酰胺、低分子肝素對(duì)老年重癥肺炎患者炎癥程度、T淋巴細(xì)胞亞群分布及并發(fā)癥發(fā)生率的影響。方法：選取2017年2月—2019年2月本院收治的老年重癥肺炎患者90例作為研究對(duì)象，經(jīng)隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組、研究組各45例。對(duì)照組患者在常規(guī)治療同時(shí)接受早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑，研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加入谷氨酰胺、低分子肝素，持續(xù)1周后評(píng)估療效。對(duì)比兩組患者的治療效果、血清炎癥介質(zhì)[高遷移率族蛋白（HMGB?1）、白介素?17（IL?17）、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP?1）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）]及外周血T淋巴細(xì)胞亞群[CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+比值]分布水平的差異，記錄治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)、嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生情況。結(jié)果：治療1周后，研究組患者的總有效率高于對(duì)照組患者（P<0.05）;血清中HMGB?1、IL?17、MCP?1、CRP、PCT的水平低于對(duì)照組患者;外周血中CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞分布水平及CD4+/CD8+比值大于對(duì)照組，CD8+T淋巴細(xì)胞分布水平低于對(duì)照組（P<0.05）。治療期間，兩組惡心嘔吐、頭暈頭痛、腹瀉便秘、皮疹水泡發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;研究組患者的彌散內(nèi)血管內(nèi)凝血、膿毒癥發(fā)生率低于對(duì)照組患者（P<0.05）;兩組間心力衰竭、死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：老年重癥肺炎患者在早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑應(yīng)用同時(shí)采用谷氨酰胺、低分子肝素進(jìn)行聯(lián)合干預(yù)，可積極提升療效并均衡機(jī)體炎癥反應(yīng)、免疫紊亂，一定程度減少嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

關(guān)鍵詞：老年重癥肺炎;早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑;炎癥反應(yīng);T淋巴細(xì)胞亞群

重癥肺炎是呼吸系統(tǒng)重癥，指普通肺炎逐步進(jìn)展并導(dǎo)致嚴(yán)重低氧血癥、呼吸衰竭、休克及其他器官功能障礙出現(xiàn)，若不及時(shí)采取合理高效的救治方案，患者可在短時(shí)間內(nèi)死亡[1?2]。重癥肺炎患者處于全身炎癥及應(yīng)激狀態(tài)，蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)大量損耗導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不足，可進(jìn)一步削弱機(jī)體抗病原菌能力及重要臟器功能，老年重癥肺炎患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)尤其不理想，在對(duì)癥治療同時(shí)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)是十分必要的。早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)在諸多研究[3?4]中被證實(shí)可優(yōu)化重癥患者治療預(yù)后，近年來(lái)，谷氨酰胺、低分子肝素也是備受關(guān)注的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物，在具體干預(yù)時(shí)病患若缺乏前述營(yíng)養(yǎng)素的營(yíng)養(yǎng)支持則可能對(duì)患者的病情及預(yù)后等產(chǎn)生一定影響。本研究探討不同腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)老年重癥肺炎患者病情的影響，以期為營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案制定提供科學(xué)依據(jù)。

1?資料與方法

1.1?一般資料

以2017年2月—2019年2月本院收治的老年重癥肺炎患者90例作為研究對(duì)象，重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì)制定的《中國(guó)急診重癥肺炎臨床實(shí)踐專家共識(shí)》：（1）需行氣管插管機(jī)械通氣治療、膿毒癥休克經(jīng)液體復(fù)蘇后仍需血管活性藥物維持;?（2）呼吸頻率≥30/min、氧合指數(shù)≤250mmHg、多肺葉浸潤(rùn)、患者意識(shí)障礙、收縮壓<90mmHg[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次確診重癥肺炎，既往無(wú)相關(guān)病史、無(wú)他院或者自主治療史;（2）年齡60～79周歲;（3）入院前2周內(nèi)未使用抗凝藥物;（4）直系親屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并基礎(chǔ)性嚴(yán)重心肝腎功能不全;?（2）合并精神疾患;（3）合并急性肺栓塞;（4）治療期間發(fā)生藥物嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)、治療被迫中斷者。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，90例重癥肺炎患者均符合上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組、研究組各45例。兩組患者的性別、年齡、急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHE II）、病變位置、合并癥的分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

1.2?治療方法

兩組患者入院后均常規(guī)行心電監(jiān)護(hù)、開放靜脈補(bǔ)液、監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓，對(duì)伴呼吸衰竭患者經(jīng)口氣管插管連接呼吸機(jī)支持通氣。對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上給予常規(guī)抗感染、祛痰、糾正酸堿失衡及水電解質(zhì)紊亂，同時(shí)鼻飼腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液（紐迪希亞制藥有限公司，批號(hào)20171820），滴注速度：d1，20mL/h，d2開始每天增加20mL（最大滴注劑量不超過(guò)125mL/h）。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予谷氨酰胺、低分子肝素：谷氨酰胺注射液（武漢大安制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20180512）按照1∶5的比例融入氨基酸溶液（濃度≤3.5%），靜脈滴注，1次/d;低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20171219）4kU/kg，皮下注射，1次/d，持續(xù)治療1周后評(píng)估療效。

1.3?觀察指標(biāo)

1.3.1?臨床療效?治療1周后，根據(jù)患者的癥狀體征及血?dú)庵笜?biāo)改善情況判定療效，具體包括顯效：患者癥狀大幅好轉(zhuǎn)，肺部聽診啰音消失、影像學(xué)檢查基本正常，血?dú)庵笜?biāo)水平顯著改善;有效：患者癥狀較治療前減輕，肺部聽診啰音仍存在但較治療前減少、影像學(xué)檢查仍發(fā)現(xiàn)斑片狀肺部影，但密度及面積均較治療前減少，血?dú)庵笜?biāo)水平較治療前改善;無(wú)效：患者癥狀體征及血?dú)庵笜?biāo)水平均無(wú)改善甚至加重?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2?指標(biāo)測(cè)定?用藥前、治療結(jié)束時(shí)，分別留取兩組患者的外周靜脈血標(biāo)本3～5mL，采用流式細(xì)胞儀直接測(cè)定T淋巴細(xì)胞亞群分布情況，包括CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞，以及CD4+/CD8+比值。進(jìn)一步分離血清并采用酶聯(lián)免疫試劑盒（購(gòu)自上海西唐生物科技公司）測(cè)定炎癥介質(zhì)高遷移率族蛋白（HMGB?1）、白介素?17（IL?17）、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP?1）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等水平。

1.3.3?用藥不良反應(yīng)?營(yíng)養(yǎng)干預(yù)期間，記錄兩組患者發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)的情況，包括惡心嘔吐、頭暈頭痛、腹瀉便秘、皮疹水泡等。

1.3.4?并發(fā)癥發(fā)生情況?治療期間，記錄嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生情況，包括彌散內(nèi)血管內(nèi)凝血、膿毒癥、心力衰竭、死亡。

1.4?統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

選用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（?±s）表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，同組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)、組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn);等級(jí)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用U檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果與分析

2.1?兩組臨床療效比較

治療1周后，兩組患者的療效分級(jí)存在差異，且研究組患者的總有效率高于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.2?兩組血清炎癥介質(zhì)水平比較

治療前，兩組血清中HMGB?1、IL?17、MCP?1、CRP、PCT水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組血清中HMGB?1、IL?17、MCP?1、CRP、PCT水平均低于治療前，且研究組血清中上述指標(biāo)的水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.3?兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群分布情況比較

治療前，兩組外周血中CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞分布水平及CD4+/CD8+比值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組外周血中CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞分布水平及CD4+/CD8+比值均大于治療前，CD8+T淋巴細(xì)胞分布水平低于治療前;且研究組外周血中CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞分布水平及CD4+/CD8+比值大于對(duì)照組，CD8+T淋巴細(xì)胞分布水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（表4）。

2.4?兩組用藥不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

營(yíng)養(yǎng)干預(yù)期間，兩組惡心嘔吐、頭暈頭痛、腹瀉便秘、皮疹水泡發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表5）。

2.5?兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較

研究組患者的彌散內(nèi)血管內(nèi)凝血、膿毒癥發(fā)生率低于對(duì)照組患者（P<0.05），兩組間心力衰竭、死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表6）。

3?討論

老年重癥肺炎患者存在免疫力低下、抗菌藥物敏感

性差等特點(diǎn)，持續(xù)炎癥反應(yīng)的存在使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，蛋白質(zhì)分解代謝增強(qiáng)并導(dǎo)致機(jī)體營(yíng)養(yǎng)不足、免疫力下降、呼吸機(jī)耐力減弱，最終加重呼吸衰竭[6?7]。在常規(guī)抗菌治療同時(shí)給予長(zhǎng)期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是十分必要的，具體腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑的選擇對(duì)營(yíng)養(yǎng)支持有效性及患者最終治療結(jié)局也有一定影響。谷氨酰胺是哺乳動(dòng)物的非必需氨基酸，病理狀態(tài)下機(jī)體對(duì)其需求量增加，外源性補(bǔ)充谷氨酰胺可增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能、優(yōu)化腸道屏障結(jié)構(gòu)、提高機(jī)體抗氧化能力[8?9]。低分子肝素是一種應(yīng)用廣泛的抗凝劑，也屬于新型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，具有抗炎抗凝、預(yù)防凝血功能障礙等作用[10?11]。本試驗(yàn)研究組患者在常規(guī)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑應(yīng)用同時(shí)加入谷氨酰胺、低分子肝素，發(fā)現(xiàn)其治療總有效率得到大幅提升，從整體上明確了該腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案的有效性。

重癥肺炎患者的病理基礎(chǔ)為病原菌感染所致全身炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，大量炎癥介質(zhì)的合成釋放攻擊重要組織臟器并進(jìn)一步激發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致呼吸功能嚴(yán)重?fù)p傷、多器官功能障礙。HMGB?1/IL?17炎癥軸在機(jī)體炎癥反應(yīng)進(jìn)展過(guò)程中扮演重要角色，其中HMGB?1刺激單核巨噬細(xì)胞并導(dǎo)致多種促炎因子合成，延長(zhǎng)、維持炎癥反應(yīng)[12]，IL?17趨化中性粒細(xì)胞進(jìn)入感染部位并導(dǎo)致過(guò)度炎癥反應(yīng)出現(xiàn)，加重局部組織損傷[13]。MCP?1與IL?17作用相似，通過(guò)趨化白細(xì)胞至局部炎癥部位并加重局部炎癥反應(yīng)、導(dǎo)致炎癥擴(kuò)散。CRP、PCT均是反映機(jī)體炎癥嚴(yán)重程度的最常見指標(biāo)，其在外周血中的水平與炎癥程度呈正比[14?15]。文中不同腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案實(shí)施后老年重癥肺炎患者的全身炎癥反應(yīng)程度均呈下降趨勢(shì)，其中研究組下降更顯著，說(shuō)明谷氨酰胺、低分子肝素營(yíng)養(yǎng)干預(yù)后可進(jìn)一步增強(qiáng)機(jī)體抗炎能力[16]，這與其本身抗炎能力相關(guān)，可能也與其改變機(jī)體免疫力相關(guān)，關(guān)于這一點(diǎn)下文將進(jìn)一步展開闡述。

免疫力低下是重癥肺炎病情持續(xù)進(jìn)展的重要原因，細(xì)胞免疫在細(xì)菌感染中發(fā)揮主要作用，諸多研究證實(shí)，重癥肺炎循環(huán)血中CD8+T淋巴細(xì)胞分布占優(yōu)，CD4+T淋巴細(xì)胞功能相對(duì)受抑制[17?18]。文中兩組患者經(jīng)干預(yù)后CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞分布水平及CD4+/CD8+比值均有所提升，而CD8+T淋巴細(xì)胞分布比例呈下降趨勢(shì)，其中研究組患者的上述變化幅度更大，說(shuō)明谷氨酰胺、低分子肝素腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可有效增強(qiáng)老年重癥肺炎患者的細(xì)胞免疫功能，這也是該營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案減弱機(jī)體炎癥反應(yīng)程度、提升整體療效的重要免疫學(xué)原因。

本試驗(yàn)對(duì)用藥安全性及治療后并發(fā)癥發(fā)生情況進(jìn)行記錄，發(fā)現(xiàn)兩組患者惡心嘔吐、頭暈頭痛、腹瀉便秘、皮疹水泡等常見藥物不良反應(yīng)發(fā)生率均較低且組間差異不顯著。干預(yù)后，研究組彌散內(nèi)血管內(nèi)凝血、膿毒癥的發(fā)生率較低，這與低分子肝素調(diào)節(jié)機(jī)體出凝血功能、谷氨酰胺優(yōu)化腸道屏障功能的作用密切相關(guān)。兩組間心力衰竭、死亡率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)這類嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生與否主要取決于疾病本身嚴(yán)重程度，還可能與文中納入病例數(shù)相對(duì)較少引起的數(shù)據(jù)偏倚相關(guān)。

綜上得出，老年重癥肺炎患者接受早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑聯(lián)合谷氨酰胺、低分子肝素，可有效提升患者的治療效果，具體與其抗炎、增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能等作用相關(guān)，且該營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方式在減少?gòu)浬?nèi)血管內(nèi)凝血、膿毒癥等并發(fā)癥發(fā)生方面也有積極作用。文中主要針對(duì)患者的近期干預(yù)療效進(jìn)行討論，關(guān)于此類患者的遠(yuǎn)期生存狀態(tài)有待長(zhǎng)期隨訪分析展開。

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Effect of Early Enteral Nutrition Combined with Glutamine and Low Molecular Weight Heparin on Inflammatory Degree，Distribution of T Lymphocyte Subsets and Incidence of Complications in Elderly Patients with Severe Pneumonia

SUN Xin?1，YU Xiao?jun?1，OU Yong?jian?2，MAO De?bin?3

（1 Emergency Department，Wuzhou Red Cross Hospital，Wuzhou 543002，China;

2 Pharmacy Department，Wuzhou Red Cross Hospital，Wuzhou 543002，China;

3 Laboratory Medicine，Wuzhou Red Cross Hospital，Wuzhou 543002，China）

Abstract：?Objective To investigate the effects of early enteral nutrition combined with glutamine and low molecular weight heparin on the degree of inflammation，distribution of T lymphocyte subsets and incidence of complications in elderly severe pneumonia patients.Method Totally 90 cases of elderly severe pneumonia patients admitted to our hospital during February 2017 to February 2019 were selected as research subjects.?They were randomly divided into control group and study group each with 45 cases.?Patients in control group were treated with early enteral nutrition preparations based on routine treatment，those in study group were added glutamine and low molecular weight heparin based on control group，the curative effect was evaluated after 1 week.?The therapeutic effect，distribution of serum inflammatory mediators[high mobility group protein （HMGB?1），interleukin?17 （IL?17），monocyte chemoattractant protein?1 （MCP?1），C?reactive protein （CRP），procalcitonin （PCT）]and peripheral blood T lymphocyte subsets[CD3+，CD4+，CD8+T lymphocyte，CD4+/CD8+ratio）]were compared between two groups，and adverse drug?related reactions and the occurrence of severe complications during treatment were recorded. Result After one week of treatment，total effective rate of study group was higher than that of control group（P<0.05），levels of HMGB?1，IL?17，MCP?1，CRP and PCT in serum of study group were lower than those of control group，levels of CD3+，CD4+T lymphocyte distribution and CD4+/CD8?+ ratio in peripheral blood were higher than those of control group，level of CD8+T lymphocyte distribution was lower than those of control group（P<0.05）.?There were no significant difference in the incidence of nausea，vomiting，dizziness，headache，diarrhea，constipation and rash blisters between two groups during treatment（P>0.05），incidence of disseminated intravascular coagulation and sepsis in study group were lower than those in control group（P<0.05）.?There were no significant difference in heart failure and mortality between two groups（P>0.05）. Conclusion The combined intervention of glutamine and low molecular weight heparin in the early enteral nutrition preparation for elderly patients with severe pneumonia can actively improve the curative effect，balance the inflammatory reaction and immune disorder，and reduce the occurrence of serious complications to a certain extent.

Keywords：senile severe pneumonia;early enteral nutrition preparation;inflammatory reaction;T lymphocyte subsets