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      miRNA-29c在喉癌組織中的表達(dá)及對喉癌Hep-2細(xì)胞增殖、侵襲的影響

      2020-09-06 13:14:22張朝暉金巧智馬志超
      中國現(xiàn)代醫(yī)生 2020年20期
      關(guān)鍵詞:喉癌空白對照腫瘤

      張朝暉 金巧智 馬志超

      [摘要] 目的 觀察miRNA-29c在喉癌組織和喉癌Hep-2細(xì)胞株中的表達(dá)情況,研究其與腫瘤臨床分期、淋巴轉(zhuǎn)移及預(yù)后等臨床病理參數(shù)的關(guān)系,并探討miRNA-29c對喉癌Hep-2細(xì)胞增殖、侵襲的影響。 方法 選取2006年1月~2016年12月在我院確診的86例喉癌患者的蠟塊標(biāo)本,利用實(shí)時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測喉癌組織和癌旁正常喉黏膜上皮組織中miRNA-29c的表達(dá),并分析其與臨床病理學(xué)特征的關(guān)系;通過Q-RT-PCR檢測轉(zhuǎn)染后每組細(xì)胞中miRNA-29c的表達(dá);CCK-8檢測細(xì)胞增殖能力變化情況;Transwell實(shí)驗(yàn)檢測跨膜細(xì)胞數(shù)量的變化。 結(jié)果 miRNA-29c在喉癌組織中相對表達(dá)量明顯低于癌旁組織(P<0.01),其表達(dá)量與不同臨床分型、TNM分期、淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)(P<0.05);轉(zhuǎn)染miRNA-29c模擬物組細(xì)胞中的miRNA-29c表達(dá)水平顯著高于無關(guān)序列組和空白對照組(P<0.01),并可抑制喉癌Hep-2細(xì)胞的增殖和侵襲力(P<0.01)。 結(jié)論 在喉癌中,miRNA-29c是一個抑制性miRNA,miRNA-29c低表達(dá)可能是影響喉癌預(yù)后的重要因素;過表達(dá)miRNA-29c可顯著降低喉癌Hep-2細(xì)胞的增殖和侵襲能力,miRNA表達(dá)水平的下調(diào)可能參與了喉癌的發(fā)生發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移過程。

      [關(guān)鍵詞] miRNA-29c;喉癌;預(yù)后;增殖;侵襲

      [Abstract] Objective To observe the expression of miRNA-29c in the tissue of laryngeal carcinoma and laryngeal carcinoma Hep-2 cell line, to study its relationship with clinical pathological parameters such as clinical staging, lymphatic metastasis and prognosis, and to investigate the effect of miRNA-29c on proliferation and invasion of laryngeal carcinoma Hep-2 cells. Methods Paraffin-embedded specimens of a total of 86 patients with laryngeal cancer who were diagnosed in our hospital from January 2006 to December 2016 were selected. Real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction was used to detect the expression of miRNA-29c in laryngeal carcinoma tissues and adjacent normal laryngeal mucosa epithelial tissues, and its relationship with clinical pathological characteristics was analyzed; the expression of miRNA-29c in each group of cells after transfection was detected by Q-RT-PCR; CCK-8 was used to detect changes in cell proliferation ability; Transwell assays were used to detect changes in the number of transmembrane cells. Results The relative expression level of miRNA-29c in the tissue of laryngeal carcinoma was significantly lower than that in adjacent cancer tissues (P<0.01). The expression level was closely related to different clinical stages, TNM stages and lymphatic metastasis (P<0.05); the expression level of miRNA-29c in the cells of transfected miRNA-29c mimic group was significantly higher than that in the unrelated sequence group and the blank control group(P<0.01), and it can inhibit the proliferation and invasiveness of laryngeal carcinoma Hep-2 cells (P<0.01). Conclusion In laryngeal cancer, miRNA-29c is an inhibitory miRNA. Low expression of miRNA-29c may be an important factor affecting the prognosis of laryngeal cancer; overexpression of miRNA-29c can significantly reduce the proliferation and invasiveness of laryngeal carcinoma Hep-2 cells. Down-regulation of miRNA expression level may be involved in the occurrence, development, invasion and metastasis of laryngeal carcinoma.

      [Key words] miRNA-29c; Laryngeal carcinoma; Prognosis; Proliferation; Invasion

      喉癌是頭頸部腫瘤中常見的惡性腫瘤,相當(dāng)一部分晚期喉癌的5年生存率僅有大概51%[1]。微小RNA(MicroRNA,miRNA)是當(dāng)前研究熱點(diǎn)和前沿之一[2]。miRNA可通過調(diào)節(jié)下游基因的表達(dá)和功能參與生命活動的調(diào)節(jié),如凋亡、增殖及分化,發(fā)揮類似癌基因或抑癌基因的作用[3-5]。最新研究顯示,miRNA-29c表達(dá)異常減少是導(dǎo)致一些惡性腫瘤細(xì)胞無限增殖及腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要因素[6-8]。但暫時未見與喉癌的相關(guān)的報(bào)道。本研究檢測miRNA-29c在喉癌及癌旁組織中的表達(dá),并探討其與臨床病理特征的關(guān)系及對腫瘤預(yù)后的影響。此外以喉癌細(xì)胞系Hep-2為研究對象,瞬時轉(zhuǎn)染技術(shù)提高了Hep-2細(xì)胞中miRNA-29c的表達(dá)水平,觀察miRNA-29c對喉癌Hep-2細(xì)胞增殖和侵襲的影響。

      1 材料與方法

      1.1 材料來源

      選取2006年1月~2016年12月在我院耳鼻喉科經(jīng)手術(shù)切除的喉癌患者的蠟塊標(biāo)本86例作為喉癌實(shí)驗(yàn)組,同時,將42例石蠟包埋的癌旁正常喉黏膜上皮組織作為對照組。86例喉癌患者中,男79例,女7例,年齡47~82歲,平均(62.3±5.5)歲,所有患者在手術(shù)前均未接受放化療或其他治療。

      1.2 細(xì)胞及試劑

      人喉鱗Hep-2細(xì)胞株購買于中國科學(xué)院上海細(xì)胞研究所。RPMI-1640培養(yǎng)基及胎牛血清(Gibco公司),CCK-8試劑盒(Bryotime公司),核糖核酸試劑盒Trizol及細(xì)胞轉(zhuǎn)染試劑Lipofectamine2000(Invitrogen公司);Real MasterMix(SYBR Green)熒光定量PCR試劑盒(Tiangen公司);Transwell小室(Corning公司);Matrigel Basement Membrane Matrix(BD公司);miRNA-29c模擬物(miRNA-29c mimics)及無關(guān)序列(negetive control,NC)由Ribobio合成。

      1.3 方法

      1.3.1 Hep-2細(xì)胞培養(yǎng)? 將人喉癌Hep-2細(xì)胞接種于6孔板,用含有10%胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng),條件是37℃、含5% CO2。實(shí)驗(yàn)分為三組: miNRA-29c mimics組(miRNA-29c模擬物+Lipo2000);NC組(NC+ Lipo2000);mock組(正??瞻讓φ眨?/p>

      1.3.2 細(xì)胞轉(zhuǎn)染并檢測轉(zhuǎn)染效率? 待Hep-2細(xì)胞株的生長密度達(dá)到約80%時,根據(jù)LipofectamineTM 2000的操作說明書,使用Lipo 2000分別將miRNA-29c模擬物和無關(guān)序列NC轉(zhuǎn)染至Hep-2細(xì)胞。轉(zhuǎn)染Cy3-NC 24 h后,利用熒光顯微鏡觀察轉(zhuǎn)染效率并拍照。

      1.3.3 Q-RT-PCR用于檢測喉癌標(biāo)本及癌旁組織中mRNA-29c的表達(dá)量? 將每個蠟塊樣品切成10 μm 厚的切片,并取5個切片提取總RNA。根據(jù)Trizol說明書的方法,進(jìn)行細(xì)胞的總RNA的提取,并利用紫外分光光度計(jì)測A260/A280。通過逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA,并將合成的cDNA稀釋10倍。按如下條件進(jìn)行PCR反應(yīng):預(yù)變性95℃ 30 s,變形95℃ 5 s,退火延伸60℃ 30 s, 擴(kuò)增40個循環(huán)。記錄每個孔的CT值,并取3個孔的平均值作為結(jié)果,以U6為內(nèi)參基因,并采用2-△△Ct法計(jì)算miRNA-29c的相對表達(dá)量,每個樣本獨(dú)立重復(fù)實(shí)驗(yàn)3次。

      1.3.4 Q-RT-PCR檢測3組細(xì)胞中mRNA-29c的表達(dá)量? 將每組Hep-2細(xì)胞轉(zhuǎn)染48 h,按照Trizol說明書方法提取細(xì)胞總RNA,具體實(shí)驗(yàn)步驟同1.3.3。miRNA-29c和U6引物序列見表1。

      1.3.5 CCK-8檢測Hep-2細(xì)胞增殖能力的變化? 在不同的96孔上接種細(xì)胞懸液,均設(shè)5個重復(fù)孔,再進(jìn)行細(xì)胞轉(zhuǎn)染。培養(yǎng)48 h后于每孔中加入10 μL 的CCK-8溶液,培養(yǎng)箱中孵育2 h,用酶標(biāo)儀測定每孔的吸光值(A值),檢測波長為450 nm,A值越高,表明活細(xì)胞數(shù)越多,細(xì)胞增殖活性也就越高。

      1.3.6 Transwell法檢測Hep-2細(xì)胞侵襲能力的變化? Matrigel基質(zhì)膠利用無血清1640培養(yǎng)基稀釋,濃度為50 mg/L,以 50 μL的體積加入Transwell小室的上室。37℃放置30 min。分別將3組細(xì)胞(2.0×105個/L)的懸液200 μL加入Transwell細(xì)胞培養(yǎng)小室的上室,置于37℃、5% CO2 孵箱培養(yǎng)24 h。0.1%結(jié)晶紫染色30 min,自來水洗凈后,用濕棉試子除去聚碳酸酯膜上表面的細(xì)胞,在倒置顯微鏡下直接觀察穿過膜的細(xì)胞。最后,在33%醋酸中洗滌細(xì)胞小室,利用紫外分光光度測量570 nm處的A值,獨(dú)立重復(fù)實(shí)驗(yàn)3次,取平均值。

      1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

      統(tǒng)計(jì)分析利用SPSS19.0軟件,GraphPad Prims 8.0軟件繪制統(tǒng)計(jì)圖。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn),以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      2 結(jié)果

      2.1 miRNA-29c在喉癌組織及癌旁組織中的表達(dá)情況

      Q-RT-PCR結(jié)果顯示,miRNA-29c在喉癌組織及癌旁正常喉黏膜上皮組織中的表達(dá)水平分別為(0.23±0.09)、(0.78±0.15),miRNA-29c在喉癌組織中的表達(dá)明顯低于癌旁組織,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=13.96,P<0.01)。見圖1。

      圖1? ?miRNA-29c在喉癌和癌旁組織中的表達(dá)情況

      2.2 miRNA-29c表達(dá)與喉癌臨床病理的關(guān)系

      miRNA-29c的表達(dá)水平與患者臨床分期、T分期及淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)(P<0.05),而與患者的性別、年齡、吸煙、分型及分化程度無關(guān)(P>0.05)。見表2。

      表2? ?miRNA-29c的表達(dá)與喉癌各臨床病理參數(shù)的關(guān)系(x±s)

      2.3 檢測細(xì)胞轉(zhuǎn)染效率

      Hep-2細(xì)胞經(jīng)帶有Cy3熒光蛋白的無關(guān)序列(Cy3-NC)轉(zhuǎn)染24 h,在熒光顯微鏡下觀察轉(zhuǎn)染率,轉(zhuǎn)染效率約90%(封三圖1)。

      2.4 Q-RT-PCR檢測miRNA-29c在Hep-2細(xì)胞中的表達(dá)情況

      Q-RP-PCR結(jié)果顯示,miRNA-29c mimics組、NC組和空白對照組中miRNA-29c的表達(dá)水平分別為(17.25±1.51)、(1.63±0.52)、(1.71±0.69)。結(jié)果表明,轉(zhuǎn)染miRNA-29c mimics的Hep-2細(xì)胞與NC組及空白對照組相比,miRNA-29c的表達(dá)水平顯著升高(P<0.01)。轉(zhuǎn)染miRNA-29c mimics可以明顯上調(diào)Hep-2細(xì)胞的miRNA-29c表達(dá)水平。

      2.5 轉(zhuǎn)染miRNA-29c對Hep-2細(xì)胞增殖的影響

      CCK-8測定的結(jié)果顯示(封三圖2),miRNA-29c mimics組、NC組和空白對照組的A值分別為(0.61±0.20)、(0.87±0.21)、(0.86±0.24)。結(jié)果表明,NC組和空白對照組細(xì)胞增殖能力明顯高于轉(zhuǎn)染miRNA-29c mimics后的Hep-2細(xì)胞,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),NC組和空白對照組相比細(xì)胞增殖無明顯差異(P>0.05)。轉(zhuǎn)染miRNA-29c mimics能抑制Hep-2細(xì)胞的增殖活性(封三圖3)。

      2.6 miRNA-29c mimics轉(zhuǎn)染對Hep-2細(xì)胞侵襲力的影響

      Transwell體外侵襲實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,miRNA-29c mimics組、NC組和空白對照組的穿膜細(xì)胞數(shù)分別為(0.21±0.09)、(0.77±0.11)、(0.78±0.13)。結(jié)果表明,轉(zhuǎn)染miRNA-29c mimics后,Hep-2細(xì)胞侵襲能力顯著低于NC組及空白對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),NC組和空白對照組間侵襲能力差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見封三圖4。

      3 討論

      近年來研究發(fā)現(xiàn),惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞內(nèi)各種基因突變相關(guān),并且與表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的紊亂密切相關(guān)。miRNA作為表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分,它的發(fā)現(xiàn)為腫瘤的診斷治療研究提供了新的方向, miRNA的表達(dá)具有明顯的組織特異性,其表達(dá)紊亂可能和許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。近年來,許多研究表明,miRNA的異常表達(dá)與喉癌的增殖、分化、浸潤和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為密切相關(guān)[9-12]。

      深入研究miRNA與喉癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系,將為生物學(xué)治療喉癌提供有力的理論指導(dǎo)。既往研究表明,miRNA-23a[13]、miRNA-16[14]在喉癌組織中表達(dá)異常,這說明miRNA與喉癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此,深入研究miRNA在喉癌中的表達(dá)對其臨床診療具有重要意義。miRNA-29c是Yu等[15]最早在血液系統(tǒng)疾病中發(fā)現(xiàn)其與疾病相關(guān),之后諸多文獻(xiàn)報(bào)道m(xù)iRNA-29c參與如膀胱癌[16]、子宮內(nèi)膜癌[17]、黑色素瘤[18]等疾病的發(fā)生發(fā)展過程。一項(xiàng)針對110例患者長達(dá)平均72 個月的隨訪發(fā)現(xiàn)miRNA-29c可作為慢性淋巴細(xì)胞白血病的預(yù)后指標(biāo),但尚未進(jìn)行功能研究[19]。Pass 等[20]也證明miRNA-29c可評估惡性胸膜間皮瘤獨(dú)立的預(yù)后情況,并通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)隨著miRNA-29c的表達(dá)增加、腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移和克隆生長降低。國內(nèi)代大偉等[21]通過轉(zhuǎn)染miRNA-29c 提高膠質(zhì)瘤U251細(xì)胞內(nèi)miRNA-29c表達(dá)量,并通過MTT實(shí)驗(yàn)證實(shí),過表達(dá)miRNA-29c可抑制細(xì)胞增殖能力。實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞的凋亡比例明顯升高,同時侵襲能力明顯下降,提示miRNA-29c可能具有抑制腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。miRNA-29c在腫瘤中發(fā)揮如此重要的作用,但是在喉癌中的功能卻未見報(bào)道。

      本研究通過Q-RT-PCR檢測miRNA-29c在86例喉癌組織和42例癌旁組織中的表達(dá)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)喉癌中miRNA-29c的表達(dá)水平明顯低于正常組織,研究還發(fā)現(xiàn)臨床分期越晚,分化程度越低或伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者喉癌組織中miRNA-29c的表達(dá)水平也相對較低,miRNA-29c的低表達(dá)對腫瘤預(yù)后有不利影響,它是喉癌患者預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素。為了進(jìn)一步探討將miRNA-29c用于喉癌生物靶向治療的可能性,以喉癌Hep-2為研究對象,通過轉(zhuǎn)染miRNA-29c mimics來進(jìn)行一系列的研究。通過熒光顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)Lipo2000瞬時轉(zhuǎn)染法的轉(zhuǎn)染效率約為90%;Q-RT-PCR實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,轉(zhuǎn)染模擬物后miRNA-29c的表達(dá)上調(diào)了10倍以上,表明轉(zhuǎn)染的效果顯著;CCK-8及Transwell體外侵襲實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,轉(zhuǎn)染miRNA-29c后Hep-2細(xì)胞的增殖、侵襲能力受到明顯抑制,較NC組及空白對照組有顯著差異(P<0.01);這表明miRNA-29c可在體外顯著抑制Hep-2細(xì)胞的增殖生長及侵襲能力。

      綜上所述,在喉癌中miRNA-29c是一個抑制性miRNA,過表達(dá)miRNA-29c可以顯著抑制喉癌Hep-2細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為,如喉癌Hep-2細(xì)胞的增殖及侵襲能力。miRNA-29c可能參與喉癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移。其作用機(jī)制探討將成為本課題組下一步研究的方向,闡明這些機(jī)制也將更有助于miRNA-29c介導(dǎo)的生物靶向治療作為一種新型的診療技術(shù)應(yīng)用于喉癌的臨床治療及預(yù)后判斷。

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      (收稿日期:2020-06-19)

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