伏立康唑致視覺障礙的研究進(jìn)展

林素梅 朱燕華

[摘要] 伏立康唑致視覺障礙常見，發(fā)生率約30%。本文從伏立康唑致視覺障礙的危險因素、發(fā)生機制、防范措施等方面綜述了近年來國內(nèi)外有關(guān)伏立康唑致視覺障礙的研究狀況，指出藥物體內(nèi)濃度、基因多態(tài)性、高齡、肝功能狀態(tài)、藥物相互作用、給藥方式是伏立康唑致視覺障礙的危險因素;發(fā)生機制可能是選擇性誘導(dǎo)視網(wǎng)膜的視錐和視桿雙極細(xì)胞而引起可逆性功能障礙;醫(yī)護(hù)人員要密切關(guān)注伏立康唑致視覺障礙的危險因素，根據(jù)血藥濃度優(yōu)化給藥方案，減少不良反應(yīng)發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 伏立康唑;視覺障礙;危險因素;發(fā)生機制;防范措施

[Abstract] Visual impairment caused by voriconazole is common，with an incidence rate of about 30%. This article summarizes the research status of voriconazole-induced visual impairment in recent years in terms of risk factors， mechanism， and preventive measures of voriconazole-induced visual impairment. It is pointed out that the blood drug concentration，gene polymorphism，advanced age，liver function status，drug interaction，and administration methods are the risk factors for voriconazole-induced visual impairment; the mechanism may be the selective induction of cones of vision and rod bipolar cells of the retina and cause reversible dysfunction; medical staff should pay close attention to the risk factors of visual impairment caused by voriconazole， optimize the dosing regimen according to the blood drug concentration to reduce the occurrence of adverse reactions.

[Key words] Voriconazole; Visual impairment; Risk factors; Mechanism; Preventive measures

伏立康唑（Voriconazole VRCZ），作為一種新三唑類抗真菌藥，具有抗菌譜廣、抗菌效力強的特點，其作用機制是通過競爭性抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶（P45014DM），使細(xì)胞膜重要組成成分麥角甾醇的生物合成受阻，同時使羊毛甾醇累積而發(fā)揮抗真菌作用[1]。因其在抑制和殺滅隱球菌屬、曲霉菌屬、耐藥念珠菌屬及一些不常見的霉菌有較好的抗菌活性，常常成為血液系統(tǒng)疾病、免疫功能低下、器官移植患者真菌治療或預(yù)防的一線用藥[2];2016年美國感染病學(xué)會（IDSA）將伏立康唑作為治療侵襲性曲霉病感染的首選[3]。視覺障礙（Visual impairment）是伏立康唑常見的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為視覺改變、視力模糊、畏光或?qū)α炼让舳忍岣摺㈤g歇性色弱、視覺阻斷、出現(xiàn)光點及波形、恐光癥等，發(fā)生率約為30%[4]。近年來隨著用量的增加，伏立康唑致視覺障礙越來越受到關(guān)注，在臨床使用中，患者常常因使用伏立康唑出現(xiàn)視覺障礙而帶來心理恐慌或行為上的潛在危險，臨床應(yīng)用受到限制而影響治療。Zonios D等[5]報道16例因伏立康唑致視覺障礙患者中的10例停止給藥，6例降低了伏立康唑的劑量。鑒于此，本文就伏立康唑致視覺障礙的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，分析其產(chǎn)生的危險因素、發(fā)生機制及防范措施，為減少發(fā)生率，提高患者使用的依從性提供參考。

1 伏立康唑致視覺障礙的危險因素分析

1.1 藥物體內(nèi)濃度

由于伏立康唑藥代動力學(xué)呈現(xiàn)非線性特征，其血藥濃度受患者生理病理因素影響較大，至目前為止，該藥理想的血藥濃度目標(biāo)范圍至今仍未能明確，但國內(nèi)外大量研究發(fā)現(xiàn)伏立康唑血藥濃度與其視覺障礙存在相關(guān)性，血清伏立康唑谷濃度（Cmin）每增加1 mg/L，視覺障礙的幾率增加4.7%[6]，伏立康唑的峰濃度與視覺障礙無關(guān)，與Cmin密切相關(guān)，Cmin較高者易出現(xiàn)視覺障礙，而較低者通常較少出現(xiàn)。

一項納入201例患者的多中心研究顯示，21例（10.4%）患者應(yīng)用伏立康唑后出現(xiàn)幻視和幻覺，測定血藥濃度發(fā)現(xiàn)伏立康唑中位Cmin為6.5 mg/L[7]。一項回顧性研究分析接受伏立康唑靜脈注射的65例血液病合并侵襲性真菌病患者臨床資料發(fā)現(xiàn)5例伏立康唑平均血清Cmin>5.5 mg/L患者中，4例（80.0%）出現(xiàn)視覺障礙;60例伏立康唑平均血清Cmin≤5.5 mg/L患者中，4例（6.1%）出現(xiàn)視覺障礙，兩者相比差異明顯（χ2=11.689，P=0.020）[8]。一項對30例侵襲性真菌感染應(yīng)用伏立康唑治療的兒童患者前瞻性研究共觀察到2例出現(xiàn)幻視，1例出現(xiàn)興奮性增高，這些患者Cmin均高于5.5 mg/L[9]。國外Kato H等[10]觀察123例接受伏立康唑治療的患者，其中2例出現(xiàn)視覺障礙，4例出現(xiàn)中樞癥狀。發(fā)生中樞癥狀的患者中伏立康唑的Cmin與未經(jīng)歷伏立康唑不良事件患者的Cmin相似（3.79 mg/L、1.28 mg/L vs. 3.73 mg/L）;視力障礙患者的伏立康唑Cmin高于未發(fā)生伏立康唑不良事件的患者（7.49 mg/L、4.45 mg/L vs. 3.73 mg/L）。

為此，多數(shù)學(xué)者推薦將伏立康唑Cmin目標(biāo)濃度范圍上限設(shè)定在（4～5.5） mg/L[11];英國抗真菌藥物血藥濃度監(jiān)測指南推薦伏立康唑Cmin下限范圍在（1～2） mg/L，上限為（4～6） mg/L，有效劑量調(diào)整以保持血清濃度低于5.5 mg/L可以預(yù)防伏立康唑相關(guān)的毒性[12]。

1.2 基因的多態(tài)性

伏立康唑具有非線性動力學(xué)特點，通過肝臟P450酶代謝，其中主要代謝酶為CYP2C19和CYP3A4，且CYP2C19是其主要代謝途徑，并呈現(xiàn)遺傳多態(tài)性，能使種族及個體間表現(xiàn)不同的代謝能力。根據(jù)該酶活性的強弱，又可將人群分為強、中、弱代謝型，高加索人群和非洲人群多為強代謝型，弱代謝型僅為3%～5%，而10%～20%的亞洲人為弱代謝型，相同劑量下，中、弱代謝型酶活性下降，從而導(dǎo)致伏立康唑清除率下降，半衰期和達(dá)峰時間延長，平均駐留時間延長，血藥濃度-時間曲線下面積增大[13-14]。

研究發(fā)現(xiàn)，患者CYP2C19基因型的多態(tài)性與視覺障礙密切相關(guān)，快代謝型的不良發(fā)生率最低，中慢代謝型的不良發(fā)生率較高。李宇等[15]提取42例真菌感染患者CYP2C19基因型DNA，結(jié)果顯示，27例為快代謝，12例為中代謝，3例為慢代謝，快、中、慢代謝型的不良發(fā)生率分別為11.11%（3/27）、25.00%（3/12）、66.67%（2/3），最常見的不良反應(yīng)為肝毒性[21.4%（9/42）]和視覺障礙[7.2%（3/42）]，CYP2C19基因多態(tài)性對伏立康唑安全性影響差異有顯著性（P<0.05）。李藝等[16]對國內(nèi)1935 例患者行CYP2C19 基因檢測，發(fā)現(xiàn)1935 例患者中CYP2C19 快（*1/*1）、中（*1/*2、*1/*3）和慢代謝（*2/*2、*2/*3 和*3/*3）分別占41.34%、46.05%、和12.61%。1935例患者中16 例使用了伏立康唑，快（*1/*1）、中慢（*1/*2、*1/*3、*2/*2*、2/*3）代謝型患者發(fā)生不良反應(yīng)的概率分別為20%、45%，其中3例出現(xiàn)視覺障礙，代謝型分別為（*1/*1）、（*1/*2）、（2/*3）。

1.3 高齡

國內(nèi)外研究表明，高齡是視覺障礙等不良反應(yīng)發(fā)生的獨立危險因素。王曉梅等[17]對84例伏立康唑不良反應(yīng)進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，60歲以上發(fā)生不良反應(yīng)63例，占75%，且80歲以上患者所占的比例較高，視覺器官不良反應(yīng)（視物模糊、黃視癥、飛蚊癥、幻視、畏光、視物重影）占17.54%。馬麗梅概述[18]7例發(fā)生伏立康唑致視覺障礙的患者，發(fā)現(xiàn)7例患者中有6例年齡在60歲以上，占比85.7%，且發(fā)生視覺障礙多數(shù)患者合并有上肢震顫及驚厥等精神癥狀。日本一項研究[19]納入了2005～2015年間一市立醫(yī)院住院治療后接受伏立康唑治療真菌感染的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者103例，其中有15例（14.6%）報告從1～7 d開始出現(xiàn)幻覺，患者看到一系列包括人、動物、風(fēng)景和食物等類似于電影中發(fā)現(xiàn)的圖像，15例視幻覺患者中有9例（60%）患有視覺障礙，15例患者的年齡為52～78歲，平均年齡69.3歲。美國一癌癥中心調(diào)查了320例伏立康唑血清水平>5.5 mg/L的成人血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的記錄，320例中有16例患者（5%）記錄了中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，16例存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性患者中9例（9/16，56%）存在視覺障礙，且發(fā)現(xiàn)具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的患者傾向于比沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的患者年齡大[（64±8）歲 vs （57±15）歲，P=0.08][20]。

高齡人群因組織器官退化，機體代謝速度減慢，易發(fā)生藥物蓄積，根據(jù)伏立康唑說明書，按常規(guī)劑量給予伏立康唑，老年患者血藥濃度比年輕患者高80%～90%;老年人多數(shù)存在多器官功能障礙，治療藥物較多，藥物代謝復(fù)雜，因此老年患者更易出現(xiàn)視覺障礙。

1.4 肝功能狀態(tài)

任秋霞等[21]報道了2例乙型肝炎肝硬化失代償期應(yīng)用伏立康唑出現(xiàn)視覺障礙患者，1例63歲男性患者，診斷乙型肝炎肝硬化失代償期（Child-Pugh 評分C級）應(yīng)用伏立康唑預(yù)防真菌感染，初始劑量為400 mg，q12 h，口服，維持劑量為100 mg，q12 h，口服，患者在用藥第5天出現(xiàn)黃視、視物模糊，測血藥濃度為16.56 mg/L，停藥第9天癥狀消失。另1例乙型肝炎肝硬化失代償期（Child-Pugh 評分C級）60歲女性患者，入院2周后肺部黃曲霉菌感染，予伏立康唑抗真菌治療，初始劑量為6 mg/kg，q12 h，靜脈滴注，維持劑量為2 mg/kg，q12h，靜脈滴注，用藥7 d 后減量至1.2 mg/kg，q12h，靜脈滴注，用藥第11天出現(xiàn)視物朦朧、復(fù)視等視覺障礙癥狀，監(jiān)測血藥濃度為11.36 mg/L，停藥7 d后癥狀消失。國內(nèi)一項多中心[22]回顧性對34例肝硬化（Child-Pugh 評分C 級）接受伏立康唑維持劑量100 mg每天兩次（A組）或200 mg每天（B組）的患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示A組和B組伏立康唑的Cmin分別為（4.42±2.08）mg/L和（5.42±1.96）mg/L;A組和B組中伏立康唑Cmin超過治療水平上限（5 mg/L）的比例分別為34.48%和47.62%。此外，23.5%（8/34）的患者表現(xiàn)出伏立康唑相關(guān)的不良事件的征兆，伏立康唑在治療后的第1周內(nèi)不良事件的發(fā)生率為87.5%（7/8）。對于Child-Pugh C級肝硬化患者，Logistic回歸模型表明伏立康唑Cmin與不良反應(yīng)發(fā)生率呈正相關(guān)，在伏立康唑Cmin為4.52 mg/L時發(fā)生不良事件的估計概率為20%。除了發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝硬化患者應(yīng)用伏立康唑引起視覺障礙外，也有伏立康唑致肝功能損傷伴視覺障礙的報道[23]，1例基因型為CYP2C19中間代謝型的老年患者，給予伏立康唑注射液（0.3 g，q12h，靜脈滴注），3 d后復(fù)查肝功能，提示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶由8 U/L上升至61 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶由18 U/L上升至58 U/L，同時出現(xiàn)雙眼視物色覺異常，視白色病房墻面為黃色、復(fù)視、視物模糊，且進(jìn)行性加重，排除眼科疾病，考慮可能為伏立康唑所致，將伏立康唑劑量調(diào)整為原來的1/3，加用護(hù)肝藥治療，9 d后患者肝功能及視覺障礙較前減輕。

伏立康唑主要經(jīng)過肝臟代謝，在肝功能損害的情況下，患者肝酶活性降低，藥物清除率降低導(dǎo)致藥物蓄積而使伏立康唑血藥Cmin顯著偏高。第3個病例提示伏立康唑引起視覺障礙時，可能同時出現(xiàn)肝功能損害，應(yīng)監(jiān)測患者肝功能，如發(fā)現(xiàn)肝功能損害，應(yīng)及時調(diào)整伏立康唑的劑量，加強護(hù)肝，以避免不良反應(yīng)的進(jìn)一步加重。

1.5 藥物相互作用

伏立康唑是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4的底物，此3種酶的底物、誘導(dǎo)劑和抑制劑均可對伏立康唑的血藥濃度產(chǎn)生影響[24]。其中，酶誘導(dǎo)劑可提高CYP酶活性，降低伏立康唑血藥濃度，酶抑制劑則相反，可降低CYP酶活性，抑制藥物轉(zhuǎn)運體表達(dá)，升高伏立康唑血藥濃度。伏立康唑與氟喹諾酮類、磺酰脲類、長春堿、鈣通道拮抗劑和大多數(shù)HMG-CoA還原酶抑制劑等聯(lián)用時，體內(nèi)血清藥物濃度可能會增加[25-26]。法國藥物警戒數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計分析結(jié)果表明，伏立康唑與部分氟喹諾酮類藥物聯(lián)合應(yīng)用時視覺障礙發(fā)生的風(fēng)險可能增加[27]。

土耳其1例患有T細(xì)胞白血病的16歲女性患者，使用長春新堿、柔紅霉素、L-天冬酰胺酶進(jìn)行化療，在誘導(dǎo)化療期間胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)浸潤性肺曲霉病而合用了伏立康唑，在伏立康唑治療的第4天，出現(xiàn)了視覺和聽覺幻覺障礙：看到陌生人圍著她的房間走來走去，每天幾次看到明亮的黃綠色燈持續(xù)4～5 min[28]。國內(nèi)2例肺部感染患者，在治療過程中應(yīng)用伏立康唑與莫西沙星聯(lián)合治療，兩者分別在第2天和第4天出現(xiàn)視物模糊、黃視、畏光等癥狀，停用伏立康唑，未停用莫西沙星，患者視物模糊及畏光癥狀消失[29-30]。以上3例雖為個案報道，但在使用伏立康唑的同時分別與酶抑制劑長春新堿和莫西沙星聯(lián)用，以上兩藥可能增加伏立康唑的藥物濃度而出現(xiàn)視覺障礙。

除上述因素外，伏立康唑引起視覺障礙還與給藥方式有關(guān)，靜脈給藥較口服給藥更易引起視覺障礙，將靜脈給藥改為口服給藥之后，視覺障礙逐漸消退[31-32]。

2 伏立康唑致視覺障礙的發(fā)生機制

伏立康唑引起視覺障礙的機制尚不明確，血漿中高濃度的伏立康唑可能會影響視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[19]。Kinoshita J等[33]通過動物實驗表明，伏立康唑選擇性誘導(dǎo)猴子視網(wǎng)膜的視錐和視桿雙極細(xì)胞而引起可逆性功能障礙，根據(jù)這項研究結(jié)果表明在人群中也可能存在相同的機制，但伏立康唑?qū)е碌囊曈X異常不會破壞視網(wǎng)膜和視覺皮層，且這種不良反應(yīng)是可逆的[27]。

3 伏立康唑致視覺障礙的防范措施

在接受伏立康唑治療的患者中，多為老年人或免疫功能低下的人群，疾病復(fù)雜，多藥聯(lián)合的情況多見，且在發(fā)生視覺障礙的同時合并精神癥狀，容易出現(xiàn)嗜睡、昏迷、躁動或精神錯亂等意識障礙或精神癥狀，與腦出血、腦梗死等中樞性疾病難以區(qū)別，這就需要醫(yī)生、藥師、護(hù)士在患者使用伏立康唑時細(xì)心觀察，進(jìn)行用藥全過程監(jiān)測，在患者出現(xiàn)視覺障礙及精神癥狀時，及時識別，以保證患者的救治及用藥的延續(xù)性。

鑒于伏立康唑致視覺障礙的發(fā)生與CYP2C19 基因多態(tài)性及藥物血藥濃度息息相關(guān)，應(yīng)根據(jù)患者生理病理特點和伏立康唑體內(nèi)濃度監(jiān)測結(jié)果對患者進(jìn)行方案調(diào)整，有條件的醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)面向臨床開展CYP2 C19、CYP2C9等多種基因型的檢測工作，臨床藥師針對不同檢測結(jié)果向醫(yī)生及患者給予相應(yīng)的給藥方案建議，實現(xiàn)個體化給藥，既能達(dá)到治療有效又可降低相關(guān)伏立康唑致視覺障礙的發(fā)生。

肝腎功能狀態(tài)及藥物合用會影響伏立康唑體內(nèi)濃度，需給予患者肝功能分級來確定伏立康唑的劑量，Child-Pugh評分A級及B級可參照說明書，Child-Pugh評分C級的患者較健康志愿者伏立康唑藥物消除時間延長，藥物在體內(nèi)蓄積嚴(yán)重，藥品說明書未給出Child-Pugh評分C級患者的具體劑量，針對該群體伏立康唑的用藥劑量不適宜參考Child-Pugh A級或B級的給藥方案[21]，伏立康唑的劑量應(yīng)更低或更長的用藥間隔，可開展密集型的藥物濃度監(jiān)測，使醫(yī)務(wù)人員獲得更精確的藥物濃度數(shù)據(jù)，更精準(zhǔn)地調(diào)整肝功能不全人群的用藥劑量。另外，用藥過程中注意配伍禁忌和合并用藥，盡量避免與誘導(dǎo)伏立康唑血藥濃度升高（如氟喹諾酮類、長春堿等）的藥物合用。

加強醫(yī)護(hù)人員對伏立康唑致視覺障礙的認(rèn)識，對患者的用藥教育方面，醫(yī)生或藥師在用藥前應(yīng)告知患者使用伏立康唑出現(xiàn)視覺障礙的可能性，讓患者有思想準(zhǔn)備，在治療過程中如發(fā)現(xiàn)可疑病例，也告知患者視覺障礙可能在治療過程中以短暫方式發(fā)生，在治療結(jié)束后會自發(fā)消失。

總之，伏立康唑致視覺障礙發(fā)病率高，危險因素多，體內(nèi)藥物濃度、人群種類、患者基礎(chǔ)肝功能水平、合并用藥等均是不良反應(yīng)發(fā)生的重要因素，在臨床治療中應(yīng)考慮患者病理生理影響因素及其對伏立康唑致視覺障礙發(fā)生的影響，明確之間的關(guān)聯(lián)性，為防范治療風(fēng)險與優(yōu)化治療方案提供參考。

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（收稿日期：2020-03-04）