TAM受體及其信號通路在免疫調(diào)節(jié)中作用的研究進展

解利紅 王寶軍

[摘要] TAM受體是受體酪氨酸酶的亞家族，包括3個成員Tyro3、Axl和Mertk。其共同配體是生長停滯特異性基因6（Gas6）和蛋白S（ProS1）。TAM受體和配體廣泛表達于哺乳動物免疫、血液、生殖、循環(huán)和神經(jīng)等系統(tǒng)的多種細(xì)胞中，具有抑制細(xì)胞凋亡、促進細(xì)胞增殖和介導(dǎo)細(xì)胞黏附、遷移、吞噬凋亡細(xì)胞、參與免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)功能。TAM受體及其配體在自身免疫性疾病中扮演著重要的角色。

[關(guān)鍵詞] TAM受體;特異性基因6;蛋白S;TAM 信號通路;自身免疫性疾病

[中圖分類號] R34? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）07（c）-0034-04

Research progress of TAM receptors and its signaling pathways in immune regulation

XIE Lihong1? ?WANG Baojun2▲

1.Department of Neurology， Baotou Clinical Medical College， Inner Mongolia Medical University， Inner Mongolia Autonomous Region， Baotou? ?014040， China; 2.Department of Neurology， Center Hospital of Baotou， Inner Mongolia Autonomous Region， Baotou? ?014040， China

[Abstract] TAM receptor is a subfamily of receptor tyrosinase， including three members Tyro3， Axl and Mertk. The common ligands of the TAM receptors are growth arrest specific gene 6 （Gas6） and S protein （ProS1）. TAM receptors and ligands are widely expressed in mammalian immune， blood， reproductive， circulatory and nervous systems， and have many biological functions， such as inhibiting cell apoptosis， promoting cell proliferation， mediating cell adhesion， migration， phagocytic apoptotic cells， and participating in immune regulation. TAM receptors andits ligands play an important role in autoimmune diseases.

[Key words] TAM receptor; Specific gene 6; S protein; TAM signal pathways; Autoimmune diseases

Tyro3、Axl和Mertk是TAM家族中的三種酪氨酸激酶受體，可以通過結(jié)合其同源配體生長抑制特異性基因6（Gas6）和蛋白S（ProS1）而激活。TAM受體幾乎無所不在，廣泛存在于各種組織中，如眼睛的視網(wǎng)膜色素上皮、男性生殖系統(tǒng)的支持細(xì)胞、血小板、血管和神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞等。TAM受體亞家族通過配體的自分泌或旁分泌作用方式發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，在哺乳動物細(xì)胞存活和穩(wěn)態(tài)維持中起著重要作用。TAM通過調(diào)節(jié)凋亡細(xì)胞的吞噬作用，直接抑制炎癥反應(yīng)，以及自然殺傷細(xì)胞的分化，在免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。除了調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的能力外，這些受體還參與凝血、生殖、糖尿病腎病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。缺失TAM受體的小鼠患有慢性炎癥和自身免疫病等免疫性疾病，這與TAM受體信號通路介導(dǎo)的清除凋亡細(xì)胞和抑制天然免疫等作用密切相關(guān)。本文綜述了TAM受體的配體、生物學(xué)功能及在自身免疫性疾病中的作用。

1 TAM受體及其配體

1.1 TAM受體

TAM是受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）的20個亞家族之一。TAM受體家族成員包括Tyro3、Axl和髓細(xì)胞-上皮-生殖酪氨酸激酶（MERTK）。Tyro3、Axl和Mertk基因的表達產(chǎn)物分別稱為Tyro3、Axl和Mer受體酪氨酸激酶。TAM具有單疏水跨膜結(jié)構(gòu)域，由神經(jīng)細(xì)胞黏附分子的胞外配體結(jié)合域、跨膜區(qū)和有酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的胞內(nèi)區(qū)組成，所以該家族受體既有黏附分子的特點，又有酪氨酸激酶的活性。與Tyro3比較，Axl與Mer受體在結(jié)構(gòu)上具有較高的相似性，胞外區(qū)同源氨基酸占31%～36%，胞內(nèi)區(qū)同源氨基酸占54%～59%[1]。Tyro3、Axl和Mertk TAM是同源的Ⅰ型RTK，它們在激酶域中共享一個保守序列[KW（I/L）和（I/L）ES]，并且具有相似的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)組織，包括兩個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域和兩個纖連蛋白Ⅲ結(jié)構(gòu)域。胞外區(qū)的兩個免疫球蛋白樣的結(jié)構(gòu)域和兩個纖維粘連蛋白Ⅲ型（fibronectintype Ⅲ，F(xiàn)N Ⅲ）重復(fù)序列連接，能夠與配體結(jié)合;胞內(nèi)區(qū)有酪氨酸蛋白激酶結(jié)構(gòu)域，具有酪氨酸蛋白激酶活性，并且具有自磷酸化位點，在細(xì)胞信號的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)中起作用。單個TAM受體的表達可以在許多細(xì)胞類型中發(fā)現(xiàn)，但模式不同。Axl在多種組織和器官中表達，包括海馬、小腦[2]、心臟、骨骼肌、肝臟、腎臟、睪丸、大腦、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。Mertk在卵巢、前列腺、睪丸、肺、視網(wǎng)膜、腎臟和巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨核細(xì)胞和血小板中均有表達。Tyro3在神經(jīng)系統(tǒng)中最顯著但也在卵巢、睪丸、乳腺、肺、腎、破骨細(xì)胞、視網(wǎng)膜、單核/巨噬細(xì)胞和血小板中表達[3]。TAM受體活躍的重要細(xì)胞類型有抗原呈遞細(xì)胞、單核細(xì)胞和免疫系統(tǒng)中的自然殺傷細(xì)胞骨中破骨細(xì)胞、睪丸支持細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和色素上皮細(xì)胞。功能研究顯示，TAM通過調(diào)節(jié)凋亡細(xì)胞的吞噬作用，直接抑制炎癥反應(yīng)，以及自然殺傷細(xì)胞的分化，在免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，TAM受體常常上調(diào)[4]。

從功能上講，TAM受體是由Gas6或ProS激活的，Gas6或ProS是依賴維生素K的蛋白質(zhì)，它們作為間接的橋接分子，在凋亡細(xì)胞和微泡表面結(jié)合外源性磷酸化磷脂酰絲氨酸（PS）。Gas6是在胚胎小鼠NIH3T3成纖維細(xì)胞生長停滯的條件下首次發(fā)現(xiàn)的一種75 kD維生素K依賴蛋白。Gas6與TAM家族受體酪氨酸激酶結(jié)合，然后Gas6 TAM相互作用激活下游信號，產(chǎn)生諸如細(xì)胞存活、生長、遷移、增殖、炎癥和癌癥生長等生物學(xué)效應(yīng)[5]。有研究發(fā)現(xiàn)：Gas6/TAM信號通路通過增強內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞之間的相互作用參與炎癥反應(yīng)[6]。金黃色葡萄球菌誘導(dǎo)Gas6，進而激活TAM受體激酶通路，該通路與通過SOCS1和SOCS3誘導(dǎo)抑制TLR2和TLR6介導(dǎo)的炎癥通路有關(guān)[7]。蛋白S是一種依賴于維生素K的蛋白，由人類的proS1基因和小鼠的proS1基因編碼。蛋白質(zhì)S由多種細(xì)胞類型如肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨核細(xì)胞、成骨細(xì)胞產(chǎn)生。蛋白S含有氨基葡萄糖酸（GLA）結(jié)構(gòu)域，后面是凝血酶敏感區(qū)4個表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域，以羧基結(jié)尾-端子（C端子），由2個串聯(lián)的最小峰值組成包括性激素結(jié)合球蛋白結(jié)構(gòu)域，碳末端區(qū)域足以結(jié)合TAM受體磷酸化。

1.2 TAM受體在吞噬細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞中的作用

在吞噬細(xì)胞中作用：TAM在專業(yè)吞噬細(xì)胞（巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）上的表達對機體在生理條件下的穩(wěn)態(tài)具有重要作用，目的是清除凋亡細(xì)胞，消除阻止自身免疫激活的自體抗原。凋亡細(xì)胞吞噬作用（細(xì)胞外吞作用）是機體恢復(fù)免疫和組織穩(wěn)態(tài)的基本過程，而TAM受體在成人組織的細(xì)胞外吞作用中起重要作用[8-9]。在動脈粥樣硬化中，滲出細(xì)胞主要由巨噬細(xì)胞等專業(yè)吞噬細(xì)胞協(xié)調(diào)，巨噬細(xì)胞在此過程中表達和激活TAM受體[10]。在自然殺傷細(xì)胞中的作用：TAM受體的表達對于正常自然殺傷細(xì)胞發(fā)育和功能成熟是必要的。在成熟的自然殺傷細(xì)胞中，TAM受體會減弱自然殺傷細(xì)胞的功能。在殺死癌細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞時，自然殺傷細(xì)胞發(fā)揮重要作用可直接產(chǎn)生細(xì)胞毒性和炎性細(xì)胞因子如γ干擾素（IFN-γ）[11]。TAM受體與配體Gas6作用，抑制了自然殺傷細(xì)胞功能，在造血細(xì)胞中，TAM受體主要由先天免疫系統(tǒng)細(xì)胞表達[12]。在抗原呈遞細(xì)胞中，TAM受體信號抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的細(xì)胞分裂（如腫瘤壞死因子-α）的產(chǎn)生。細(xì)胞因子受體的激活導(dǎo)致IFN-a/b受體（IFNAR）/信號轉(zhuǎn)換器和轉(zhuǎn)錄激活因子1（STAT1）上調(diào)Axl[13]。

2 TAM受體在免疫炎癥信號通路

TLR是表達于免疫系統(tǒng)哨點細(xì)胞表面的模式識別受體。TLR在前哨細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）中顯著表達，這些細(xì)胞驅(qū)動先天免疫反應(yīng)[14]。TLR的每個變體都能識別與細(xì)菌、病毒或真菌相關(guān)的保守分子模式。TLR被其配體激活導(dǎo)致受體二聚并與信號轉(zhuǎn)接器相互作用，導(dǎo)致幾種可能的信號通路的激活和包括Ⅰ型IFNs在內(nèi)的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[15]。與許多其他細(xì)胞因子一樣，Ⅰ型IFN信號轉(zhuǎn)導(dǎo)引起的轉(zhuǎn)錄改變是通過JAK激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生的。Ⅰ型IFN與Ⅰ型IFN受體（IFNAR）結(jié)合，導(dǎo)致受體二聚并通過JAK進行后續(xù)磷酸化。STAT與磷酸化的受體結(jié)合，然后自身被JAK磷酸化。磷酸化的STAT二聚并進入細(xì)胞核，啟動干擾素刺激基因（ISG）的轉(zhuǎn)錄[16]。TLR的激活和Ⅰ型IFN的信號是動員免疫系統(tǒng)對抗病原體入侵的早期重要步驟。TAM受體已被發(fā)現(xiàn)是TLR信號的關(guān)鍵調(diào)控因子，TAM缺陷小鼠對TLR配體產(chǎn)生了高度的自身免疫性和高反應(yīng)性AXL通常在低水平表達，在TLR3、TLR4和TLR9的激活下誘導(dǎo)表達[17]。觸發(fā)這些TLR刺激Ⅰ型干擾素的釋放，而AXL是響應(yīng)這種細(xì)胞因子而上調(diào)的眾多基因之一。AXL與IFNAR形成物理復(fù)合物，使負(fù)調(diào)控的SOCS1和SOCS3蛋白得以表達。TAM受體與IFNAR/STAT1信號盒共同誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號蛋白（SOCS1）和SOCS3的抗炎抑制因子轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞因子受體和TLR信號通路[13]。

3 TAM受體與免疫性疾病的相關(guān)性

相關(guān)文獻報道：近年來，TAM受體在自身免疫性疾病中扮演著重要的角色。TAM受體在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清中Tyro3水平明顯升高，可溶性Mer水平明顯降低，而可溶性Axl水平與RA患者無差異[18]。TAM和TAM配體的生物學(xué)特性使該系統(tǒng)成為一個有前途的候選生物標(biāo)志物和未來RA的治療靶點[19]。在多發(fā)性硬化中發(fā)現(xiàn)[20]，無論是慢性活動病變還是慢性不活動病變，在已建立的多發(fā)性硬化病變的勻漿中，Mer顯著升高。研究顯示[21]在多發(fā)性硬化病灶中，保護性Gas6受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？赡軙娱L病灶活動?；加卸喟l(fā)性硬化癥的個體能夠有效地吞噬紅細(xì)胞，但其吞噬人髓磷脂的能力較弱。巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出低水平的Mertk和Gas6暗示一個缺陷被巨噬細(xì)胞吞噬作用的轉(zhuǎn)化生長因子（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）治療可能恢復(fù)吞噬作用和表達的受體和配體。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血漿中CD14+單核/巨噬細(xì)胞和Mer表達顯著升高。Mertk表達的上調(diào)可以作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動和嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物[22]。循環(huán)TAM受體可溶性型（sTyro3、sAxl、sMer）與自身免疫性疾病相關(guān)，糖尿病腎臟損傷與全身和尿液中sMer和sTyro3水平升高有關(guān)[23]。到目前為止，人類研究主要集中于TAM在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的作用，提示該受體系統(tǒng)的損傷與狼瘡的發(fā)展有關(guān)，可溶性TAM/配體可能是這種情況下有價值的診斷和/或預(yù)后的生物標(biāo)志物[24]。在認(rèn)知障礙疾病阿爾茨海默病小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，Axl表達明顯上調(diào)[25]。在遺傳性帕金森病的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，表現(xiàn)出Axl表達增加[25]。Gas6可能是干燥綜合征的一種新的獨立危險因素，可能在涎腺炎癥和功能障礙中發(fā)揮作用?？扇苄訫er水平升高與SSA/SSB自身抗體的發(fā)生及疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)：TLR5在中度AD患者額葉皮質(zhì)的上調(diào)，還觀察到TAM配體ProS1上調(diào)。強調(diào)了TLR失調(diào)在AD中的作用，提示在中度疾病階段存在免疫抑制反應(yīng)，并提示TAM信號通路在AD免疫失調(diào)中起作用[26]。在多發(fā)性硬化中發(fā)現(xiàn)，Weinger和同事分析了慢性活動和慢性沉默多發(fā)性硬化病變的大腦勻漿，發(fā)現(xiàn)膜結(jié)合的Mertk、可溶性Axl和Mertk水平升高，與病變中的Gas6水平呈負(fù)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)間接證實了Gas6、ProS1的保護作用[20]。

4展望

TAM受體功能的多樣性和表達的廣泛性提示其在哺乳動物體內(nèi)發(fā)揮重要的調(diào)控作用。目前研究已經(jīng)明確，TAM受體介導(dǎo)的信號通路參與免疫功能調(diào)節(jié)和維持免疫反應(yīng)穩(wěn)態(tài)，但仍有一些關(guān)鍵性問題需要解決。TAM受體及其配體在阿爾茨海默病小鼠模型中、遺傳性帕金森病的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中均發(fā)揮這重要作用，TAM受體是否在同樣有癡呆表現(xiàn)一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病中發(fā)揮作用？我們是否能夠以TAM作為疾病活動和嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。在精準(zhǔn)醫(yī)療時代，識別能夠指導(dǎo)正確患者選擇最佳藥物是必需的。

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（收稿日期：2020-01-13）