木防己湯聯(lián)合甲氨蝶呤對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期患者氧自由代謝、骨代謝及血瘀狀態(tài)的影響

丁文聰　陳陶甫　繆輝宇

[摘要] 目的 探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）急性發(fā)作期應(yīng)用木防己湯聯(lián)合甲氨蝶呤（MTX）治療的臨床效果。 方法 選取2014年1月～2018年5月廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的122例急性發(fā)作期RA患者，運用隨機數(shù)字表法將其分成觀察組（61例）與對照組（61例）。對照組口服MTX+葉酸片治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用木防己湯治療。所有患者均治療8周。比較兩組臨床效果，治療前后氧自由代謝指標(biāo)[總抗氧化能力（T-AOC）、超氧化物歧化酶（SOD）、活性氧（ROS）]、骨代謝指標(biāo)[骨鈣素（BGP）、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）、Ⅰ型膠原氨基端延長肽（PINP）]、血瘀狀態(tài)指標(biāo)[紅細胞沉降率（ESR）、D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（Fbg）]水平變化，不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 治療后，觀察組總有效率明顯高于對照組（P < 0.05）。與治療前比較，治療后兩組血清T-AOC、SOD、BGP、PINP水平升高，且觀察組高于對照組（P < 0.05）;兩組血清ROS、β-CTX濃度、ESR值、血漿D-D及Fbg水平降低，且觀察組低于對照組（P < 0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 RA急性發(fā)作期應(yīng)用木防己湯聯(lián)合MTX治療能明顯緩解患者癥狀，糾正體內(nèi)氧自由基代謝失衡，維持骨代謝平衡，改善血瘀狀態(tài)，療效切實，安全性高。

[關(guān)鍵詞] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;木防己湯;氧自由代謝;骨代謝;血瘀狀態(tài)

[中圖分類號] R593.22? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）06（c）-0131-05

[Abstract] Objective To explore clinical effect of Mufangji Decoction combined with Methotrexate （MTX） in the treatment of acute attack of rheumatoid arthritis （RA）. Methods A total of 122 patients with acute episode RA admitted to the Third Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine from January 2014 to May 2018 were selected and they were divided into the observation group （61 cases） and the control group （61 cases）. The control group was orally treated with MTX + Folic Acid Tablets， and the observation group was treated with Mufangjitang on the basis of the control group. All patients were treated for 8 weeks. The clinical effects， indicators of free oxygen metabolism [total antioxidant capacity （T-AOC）， superoxide dismutase （SOD）， reactive oxygen species （ROS）]， bone metabolism indicators [osteocalcin （BGP）， type Ⅰ collagen carboxy terminal peptide β special sequence （β-CTX）， propeptide of typeⅠprocollagen （PINP）]， blood stasis status indicators [erythrocyte sedimentation rate （ESR）， D-dimer （D-D）， Fibrinogen （Fbg）] level changes， and adverse reactions of the two groups were compared before and after treatment. Results After treatment， the total effective rate in the observation group was significantly higher than that in the control group （P < 0.05）. After treatment， serum T-AOC， SOD， BGP， and PINP levels in the two groups were higher than those before treatment， and those of the observation group were higher than the control group （P < 0.05）. The concentrations of serum ROS， β-CTX， the ESR value and plasma D-D， Fbg levels in the two groups were lower than those before treatment， and those of the observation group were lower than the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Mufangji Decoction combined with Methotrexate helps patients with acute rheumatoid arthritis relieve symptoms， corrects the imbalance of oxygen free radical metabolism in body， maintains the balance of bone metabolism and improves blood stasis state with practical curative effect and high safety.

[Key words] Rheumatoid arthritis; Mufangji Decoction; Oxygen free metabolism; Bone metabolism; Blood stasis

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）屬自身免疫病，患者以侵蝕性關(guān)節(jié)炎所致的關(guān)節(jié)腫脹、疼痛為主要臨床特征性表現(xiàn)[1]?？癸L(fēng)濕藥物（DMARDs）是目前西醫(yī)治療急性發(fā)作期RA的推薦用藥[2]。一項系統(tǒng)評價[3]顯示中藥復(fù)方在治療RA方面的安全性較高，能有效改善患者關(guān)節(jié)壓痛與腫脹、晨僵等癥狀，中藥單用或中西藥結(jié)合的療效優(yōu)于西藥。甲氨蝶呤（MTX）是臨床治療RA較為常用藥物，但由于其起效慢、不良反應(yīng)多，導(dǎo)致患者治療效果較差，木防己湯來源于清·吳瑭《吳鞠通醫(yī)案》[4]中，有祛風(fēng)除濕、滋陰清熱、通絡(luò)止痛之功效，主治RA急性發(fā)作期風(fēng)濕熱痹。RA屬于痹癥范疇，因此，治療應(yīng)以清熱利濕、消腫止痛為基本原則，木防己湯符合其治療原則，為進一步探討中西醫(yī)結(jié)合治療方案在RA急性發(fā)作期中的治療效果及作用機制，本研究以廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的RA患者為研究對象，治療效果較好，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月～2018年5月我院收治的122例急性發(fā)作期RA患者，運用隨機數(shù)字表法將其分成觀察組與對照組，每組各61例。觀察組男14例，女47例;年齡31～65歲，平均（51.2±7.9）歲;病程2～9年，平均（4.0±1.4）年;關(guān)節(jié)功能分級：Ⅱ級39例，Ⅲ級22例。對照組男19例，女42例;年齡30～63歲，平均（50.1±8.7）歲;病程1～9年，平均（4.3±1.1）年;關(guān)節(jié)功能分級：Ⅱ級36例，Ⅲ級25例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷與治療骨科專家共識》[5]中制訂的急性發(fā)作期RA的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·中醫(yī)病癥部分》[6]中痹癥風(fēng)濕熱痹的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合RA急性發(fā)作期診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡30～65歲;③中醫(yī)辨證為風(fēng)濕熱痹;④受試者自愿，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有硬皮病、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或骨關(guān)節(jié)炎等其他結(jié)締組織病者;②孕婦或哺乳期婦女;③對艾條過敏或有藥物過敏史者;④MTX禁忌者;⑤RA病情分期為晚期者;⑥合并精神病、骨髓抑制、感染、惡心腫瘤或肝腎功能不全者;⑦關(guān)節(jié)功能分級為Ⅳ級者;⑧依從性差或中斷治療者;⑨合并其他風(fēng)濕性疾病者;⑩近1個月內(nèi)服用抗風(fēng)濕藥者。

1.2 治療方法

每例患者均采取相同的非藥物干預(yù)，包括控制體重、適當(dāng)運動、禁煙、合理飲食、健康宣教等。對照組：在此基礎(chǔ)上予以MTX片[（上海上藥信誼藥廠，2.5 mg/片，產(chǎn)品批號：150902、170310），口服，10 mg/次，1次/周]+葉酸片[（常州制藥廠，5 mg/片，產(chǎn)品批號1508007、1705011），5 mg/次，1次/周，于MTX片服用24 h后口服]治療。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上給予木防己湯治療，具體包括木防己湯：①處方：木防己、石膏先煎30 g，麥冬、桂枝各10 g，杏仁、姜黃、生香附、蒼術(shù)各9 g，甘草6 g;②煎服方法：每日1劑，水煎煮2次，共取汁300 mL，分早晚2次溫服，150 mL/次;③隨癥加減：關(guān)節(jié)紅腫、疼痛甚者，加牛黃0.9 g、麝香4.5 g、金銀花15 g;心煩口渴甚者，麥冬增至15 g，另加玄參15 g;皮膚紅斑甚者，加紫草9 g，牡丹皮、赤芍均加至12 g，咽痛甚者，加桔梗6 g、薄荷后下3 g、牛蒡子9 g。

1.3 觀察指標(biāo)

療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：顯效，主要癥狀體征（如關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)等）整體改善率（OIR）≥75%，C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）明顯改善或正?；蚪咏?進步，50≤OIR<75%，CRP和ESR有改善;有效，30%≤OIR<50%，CRP與ESR無或有改善;無效，OIR<30%，CRP及ESR無改善?？傆行?（顯效+進步+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。血清指標(biāo)測定：①于治療前和治療8周后清晨各采3管空腹靜脈血，5 mL/管，1份離心后留取血清標(biāo)本用于分析血清指標(biāo)[總抗氧化能力（T-AOC）、超氧化物歧化酶（SOD）、活性氧（ROS）、骨鈣素（BGP）、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）、Ⅰ型膠原氨基端延長肽（PINP）]，另1份抗凝處理后室溫保存用于測定ESR，第3份血液樣本用于檢測血漿D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（Fbg）水平;②T-AOC、SOD依次采用比色法、黃嘌呤氧化酶法測定，ROS、BGP、β-CTX、PINP均運用酶聯(lián)免疫試驗法檢測，試劑盒均由長春迪瑞醫(yī)療提供（T-AOC、SOD批號為：15021612、15021614;ROS、BGP、β-CTX、PINP批號：15021610-15021613），操作按說明書進行。選用全自動血沉儀（意大利Vital，型號Monitor-100），采取魏氏法分析ESR。儀器采用血凝分析儀（深圳雷杜公司，型號RAC-020）檢測D-D及Fbg，D-D、Fbg分別采取免疫比濁法、透射比濁法檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 21.0處理數(shù)據(jù)，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率明顯高于對照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組氧自由代謝指標(biāo)比較

治療前兩組血清T-AOC、SOD、ROS水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，兩組血清T-AOC、SOD水平均較治療前升高，且觀察組高于對照組（P < 0.05），血清ROS濃度較治療前降低，且觀察組低于對照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組骨代謝指標(biāo)比較

治療前兩組血清BGP、β-CTX、PINP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，兩組血清BGP、PINP濃度較治療前顯著升高，且觀察組高于對照組（P < 0.05）;血清β-CTX含量較治療前降低，且觀察組低于對照組（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組血瘀指標(biāo)比較

治療前兩組ESR、血漿D-D、Fbg水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，兩組ESR、血漿D-D、Fbg水平較治療前均顯著下降（均P < 0.05），且觀察組低于對照組（P < 0.05）。見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

對照組有1例腹部不適，1例惡心;觀察組發(fā)生1例便溏，1例惡心，1例食欲減退。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均為3.28%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2 = 0.000， P = 1.000）。

3 討論

RA是一種彌漫性結(jié)締組織病，其發(fā)病機制至今尚不明確，可能與感染、遺傳、性激素等密切相關(guān)。MTX屬葉酸還原酶抑制劑，是當(dāng)前治療急性發(fā)作期RA的首選DMARDs[8]。有文獻[9]報道在MTX治療期間補充葉酸，并不明顯影響該細胞毒藥物的療效，反而有助于預(yù)防其毒性。急性發(fā)作期RA屬中醫(yī)“痹癥”“尪痹”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為素體肝腎不足、正氣虧虛，加之風(fēng)、寒、濕三氣雜合，又因機體陽氣偏盛而易從陽化熱，致使風(fēng)、濕、熱等邪氣壅滯經(jīng)脈，造成氣血不通，發(fā)為風(fēng)濕熱痹，患者關(guān)節(jié)、肌肉、筋骨可出現(xiàn)酸楚、屈伸不利或痛疼等癥狀[10]。本研究所采用木防己湯具有“祛風(fēng)除濕、養(yǎng)陰清熱、通痹止痛”之功。方中木防己有解毒、行水清腫、祛風(fēng)止痛之效，為君藥;石膏可除煩止渴、清熱瀉火，桂枝利于溫經(jīng)通脈、發(fā)汗解肌，為臣藥;杏仁有潤腸通便之效，香附能行氣解郁、調(diào)經(jīng)止痛，赤芍可用于散瘀止痛、清熱涼血，蒼術(shù)具備祛風(fēng)散寒、燥濕健脾之功，此四者共為佐藥;甘草則有清熱解毒、調(diào)和諸藥之效，為使藥。全方共奏清熱通絡(luò)、祛風(fēng)除濕、補氣養(yǎng)陰之功效。

氧自由基代謝失衡與RA急性發(fā)作期的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，患者表現(xiàn)為T-AOC、SOD水平降低，ROS濃度升高[11]。骨代謝失衡是RA急性發(fā)作期重要的病理生理改變，患者呈現(xiàn)出骨形成減少、骨吸收增強[12]。RA急性發(fā)作期患者體內(nèi)存在血瘀狀態(tài)形成，表現(xiàn)為ESR異常加快，血漿D-D、Fbg濃度明顯增加[13];其中ESR快慢與紅細胞聚集性有關(guān)，該聚集性越強，則ESR越快;D-D為纖維蛋白的降解產(chǎn)物，能反映體內(nèi)凝血狀態(tài)，F(xiàn)bg由肝臟合成，具有凝血功能。本研究提示加味木防己湯聯(lián)合MTX能有效改善RA急性發(fā)作期的血瘀狀態(tài)。姜黃中有效成分姜黃素能通過部分糾正氧化應(yīng)激，保護軟骨細胞[14-16];蒼術(shù)水煎液可促進成骨細胞增殖，增加成骨細胞堿性磷酸酶活性[17];牡丹皮、赤芍均能通過增加血小板相關(guān)蛋白表達水平、改善血流變狀態(tài)及凝血功能、抑制血小板黏附等途徑，起到活血化瘀作用[18-19]。研究證實[20-22]，木防己湯能有效抑制RA大鼠滑膜生成基質(zhì)金屬蛋白酶，與MTX聯(lián)合應(yīng)用可有效提高急性發(fā)作期治療有效率，改善患者癥狀，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，RA急性發(fā)作期應(yīng)用加味木防己湯聯(lián)合MTX治療能明顯緩解患者癥狀，糾正體內(nèi)氧自由基代謝失衡，維持骨代謝平衡，改善血瘀狀態(tài)，效果顯著，患者耐受性好。但對于本研究中所涉及作用機制及長期療效與安全性，仍需更多隨機對照試驗加以證實。

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（收稿日期：2019-11-26? 本文編輯：劉永巧）