慢性阻塞性肺疾病合并肺曲霉病危險(xiǎn)因素的Meta分析

李迪婧 胡良安 張丹

摘要：目的? 探討慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生肺曲霉病的危險(xiǎn)因素，為慢阻肺患者制定臨床管理策略提供依據(jù)。方法? 檢索中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方，英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase、Cochrane Library 2000年6月1日～2019年6月1日公開發(fā)表的慢性阻塞性肺疾病發(fā)生肺曲霉病相關(guān)因素的研究文獻(xiàn)，參照Wells等制定的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表（NOS）對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，利用Revman5.3、Stata15軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果? 共納入文獻(xiàn)25篇，均為病例對(duì)照研究，其中英文8篇，中文17篇，病例組995例、對(duì)照組3117例。Meta分析顯示：吸煙史、住院天數(shù)、入住ICU、機(jī)械通氣、侵入性操作、使用糖皮質(zhì)激素、使用抗生素、GOLD Ⅲ～Ⅳ級(jí)、糖尿病、真菌定植或既往感染、低蛋白血癥、APACHⅡ評(píng)分高是慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生肺曲霉病的危險(xiǎn)因素。結(jié)論? 慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生肺曲霉病是多種危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果，與患者的治療方式、既往病史、合并癥等密切相關(guān)，但由于客觀因素限制，部分結(jié)果可能仍存在偏倚，還需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞：肺疾病;慢性阻塞性;肺曲霉病;危險(xiǎn)因素

中圖分類號(hào)：R563? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.13.019

文章編號(hào)：1006-1959（2020）13-0069-08

Meta-analysis of Risk Factors for Chronic Obstructive Pulmonary

Disease Complicated with Pulmonary Aspergillosis

LI Di-jing，HU Liang-an，ZHANG Dan

（Department of Respiratory and Critical Care Medicine，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，

Chongqing 400016，China）

Abstract：Objective To systematically evaluate the risk factors of pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD） and provide the basis for clinical management strategies of COPD patients.Methods? SearchingChinese databases（CNKI，VIP and Wangfang） and English databases（PubMed，Embase and Cochrane Library） to collect the case-control studies on the risk factors of pulmonary aspergillosis in COPD from June 1， 2000 to June 1， 2019.According to the Newcastle-Ottawa scale（NOS） developed by Wells and etc， the quality of the documents was assessed. Then meta-analysis was performed with Revman 5.3 and stata15 software.Results? A total of 25 articles were included， all of which were case-control studies， including 8 in English and 17 in Chinese， with 995 cases in the case group and 3117 cases in the control group. Meta analysis showed： smoking history， length of hospital stay， stay in ICU， mechanical ventilation， invasive procedures， use of glucocorticoids， use of antibiotics， GOLD Ⅲ～Ⅳ， diabetes， fungal colonization or previous infection， hypoproteinemia， high APACH Ⅱ score it is a risk factor for pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Conclusion? The occurrence of pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease is a result of a combination of multiple risk factors， which is closely related to the patient's treatment， past medical history， and comorbidities. However， due to the limitations of objective factors， some results may still be biased need further research and verification.

Key words：Pulmonary disease;Chronic obstructive;Pulmonary aspergillosis;Risk factors

據(jù)報(bào)道[1，2]，慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者肺曲霉?。╬ulmonary aspergillosis，PA）發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，COPD已成為PA的第3位易患因素，且COPD合并PA病死率明顯高于普通COPD患者，高達(dá)50%～100%[3]。COPD患者對(duì)曲霉菌易感性的病因復(fù)雜，其相關(guān)因素的研究尚存在爭(zhēng)議?；诖耍狙芯客ㄟ^收集2000年6月1日～2019年6月1日國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于COPD發(fā)生PA相關(guān)因素的研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，探討COPD患者發(fā)生PA的主要危險(xiǎn)因素，以期為臨床診治、預(yù)防提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1資料來源和檢索策略? 通過計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方及英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase、Cochrane Library和文獻(xiàn)追溯等方法，收集2000年6月1日～2019年6月1日國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于COPD發(fā)生PA相關(guān)因素的研究文獻(xiàn)。檢索語種包括中文和英文。采用主題詞和關(guān)鍵詞相結(jié)合的檢測(cè)方法，中文檢索：（“慢性阻塞性肺疾病”O(jiān)R“肺疾病、慢性阻塞性”）AND（“曲霉菌感染”O(jiān)R“肺曲霉病”O(jiān)R“侵襲性肺曲霉病”），英文檢索：（“Pulmonary Disease，Chronic Obstructive”O(jiān)R“COPD”O(jiān)R“Chronic Obstructive Pulmonary Disease”O(jiān)R“Chronic Obstructive Airway Disease”O(jiān)R“Chronic Obstructive Lung Disease”）AND（“Aspergillosis”O(jiān)R“Invasive Pulmonary Aspergillosis”O(jiān)R“Pulmonary Aspergillosis”O(jiān)R”Aspergillosis，Allergic Bronchopulmonary”）。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)? ①國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于慢性阻塞性肺疾病合并肺曲霉病危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究的原始文獻(xiàn);②文獻(xiàn)對(duì)慢性阻塞性肺疾病的診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn);③文獻(xiàn)對(duì)肺曲霉病的診斷標(biāo)準(zhǔn)基本一致，主要根據(jù)臨床癥狀、體征、影像學(xué)、微生物學(xué)、組織病理學(xué)及宿主因素;④文獻(xiàn)研究假設(shè)和研究方法類似，暴露的定義基本相似;⑤提供優(yōu)勢(shì)比（OR）及95%置信區(qū)間（CI），或可以通過計(jì)算補(bǔ)全;⑥關(guān)于某相關(guān)因素的研究文獻(xiàn)應(yīng)大于2篇以上。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)? ①同一樣本重復(fù)文獻(xiàn);②無對(duì)照文獻(xiàn);③研究方法不準(zhǔn)確，數(shù)據(jù)資料不完整或明顯錯(cuò)誤文獻(xiàn);④參照Wells等制定的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）標(biāo)準(zhǔn)，小于5顆星的低質(zhì)量文獻(xiàn);⑤病例組未區(qū)分PA和其他類型的真菌感染。

1.3資料提取? ①納入研究的一般資料：標(biāo)題、作者姓名、發(fā)表日期、發(fā)表期刊、國別、文獻(xiàn)質(zhì)量;②研究特征：研究類型、樣本量、受試者特征及相關(guān)因素暴露情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析? 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行異質(zhì)性和敏感性分析。①異質(zhì)性分析：采用Cochranes Q檢驗(yàn)和I2定量分析，若P>0.05，I2<50%，可認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，則選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若P<0.05，I2≥50%，但僅有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，而臨床上判斷各研究間具有一致性需要進(jìn)行合并時(shí)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，對(duì)不能進(jìn)行合并分析的數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析。對(duì)連續(xù)性資料可采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）進(jìn)行分析;對(duì)分類資料采用OR值。所有分析均需計(jì)算其95%CI。②敏感性分析：分別應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型計(jì)算進(jìn)行比較，若研究間存在異質(zhì)性，排查低質(zhì)量研究，觀察合并效應(yīng)量的變化，并根據(jù)單因素和多因素兩種數(shù)據(jù)類型進(jìn)行分層分析。③偏倚分析：采用Stata15軟件進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，合并研究不低于5個(gè)，采用線性回歸法（EggerS test）;合并研究低于5個(gè)，采用剪補(bǔ)法或失安全系數(shù)法。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果? 檢索文獻(xiàn)總數(shù)5238篇，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最后納入文獻(xiàn)25篇，見圖1。

2.2納入研究基本特征? 25篇文獻(xiàn)均為病例對(duì)照研究，其中英文8篇，中文17篇，累計(jì)病例組995例、對(duì)照組3117例，對(duì)照組來源均為臨床病例，文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.3納入相關(guān)因素及敏感性分析? 根據(jù)文獻(xiàn)內(nèi)容及可參考的文獻(xiàn)數(shù)，選擇納入以下相關(guān)因素：性別、年齡、吸煙史、煙齡、住院天數(shù)、住院次數(shù)、急性加重期、入住重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）、一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（forced expiratory volume in one second predicted，F(xiàn)EV1%）、GOLDⅢ～Ⅳ級(jí)、合并癥（呼吸衰竭、糖尿病、心血管疾病、肝腎功能不全、非血液系統(tǒng)腫瘤、低蛋白血癥）、真菌定植或既往感染史、使用糖皮質(zhì)激素類型及劑量、使用抗生素種類及時(shí)間、機(jī)械通氣、侵入性操作、家庭氧療、急性生理與慢性健康（acute physiology and chronic health evaluation，APACHⅡ）評(píng)分、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示，吸煙史、住院天數(shù)增加、住院次數(shù)≥3次、住院天數(shù)>20 d、多次住院、住院次數(shù)增加、入住ICU、GOLD Ⅲ～Ⅳ級(jí)、呼吸衰竭、糖尿病、心力衰竭、腎功能不全、低蛋白血癥、真菌定植或既往感染、使用全身糖皮質(zhì)激素、使用吸入糖皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間增加、糖皮質(zhì)激素使用天數(shù)>2周、糖皮質(zhì)激素累積劑量增加、糖皮質(zhì)激素累積劑量>350 mg、糖皮質(zhì)激素每日劑量增加、糖皮質(zhì)激素每日劑量≥20 mg、使用抗生素、抗生素種類增加、使用碳青霉烯類抗生素、抗生素使用時(shí)間增加、機(jī)械通氣、機(jī)械通氣時(shí)間增加、侵入性操作、APACHⅡ評(píng)分為慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生肺曲霉病主要危險(xiǎn)因素。對(duì)于無顯著異質(zhì)性的因素分別應(yīng)用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示前后合并OR值均非常接近;對(duì)于存在異質(zhì)性的因素，先應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算，然后剔除部分文獻(xiàn)后使異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.05，I2<50%，再次進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示FEV1%降低、白蛋白定量、糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間>2周、糖皮質(zhì)激素每日劑量≥20 mg、抗生素種類超過3種等因素剔除前后變化較大，結(jié)果穩(wěn)健性較低，提示可能存在潛在的偏倚因素，見表2。

2.4單因素和多因素分層分析? 除機(jī)械通氣、抗生素使用時(shí)間增加、低蛋白血癥的單因素和多因素合并OR值比較差異較大，其他因素的兩種數(shù)據(jù)類型得出結(jié)果基本一致，見表3。

2.5發(fā)表偏倚? 除低蛋白血癥，BMI存在發(fā)表偏倚，其余相關(guān)因素?zé)o明顯發(fā)表偏倚，見表4～表6。

3討論

COPD合并PA的發(fā)病率逐年升高，國內(nèi)外眾多學(xué)者對(duì)其流行病學(xué)、病因及機(jī)制等做了系列研究，但由于各個(gè)研究樣本量限制以及研究間存在差異，因此仍有部分結(jié)論存在爭(zhēng)議。目前普遍認(rèn)為引起COPD發(fā)生PA風(fēng)險(xiǎn)增加的原因是多個(gè)方面共同作用的，包括COPD患者本身的肺部結(jié)構(gòu)改變和氣道功能障礙，糖皮質(zhì)激素、抗生素的經(jīng)驗(yàn)性使用，重癥患者采用的機(jī)械通氣，老年患者病程遷延、營養(yǎng)消耗狀態(tài)、長(zhǎng)期缺氧引起免疫力下降，反復(fù)住院等[28-33]。但導(dǎo)致COPD患者PA風(fēng)險(xiǎn)增加的糖皮質(zhì)激素精確劑量和時(shí)間及抗生素種類和療程標(biāo)準(zhǔn)仍不明確，一些合并癥、肺功能情況、既往肺部感染史或病原菌定植等因素對(duì)COPD患者PA發(fā)病率的影響尚未有統(tǒng)一定論。

本Meta分析結(jié)果顯示，使用全身糖皮質(zhì)激素、吸入糖皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間增加、糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間>2周、糖皮質(zhì)激素累積劑量增加、糖皮質(zhì)激素累積劑量>350 mg、糖皮質(zhì)激素每日劑量增加、糖皮質(zhì)激素每日劑量≥20 mg、使用抗生素、抗生素種類增加、使用碳青霉烯類抗生素、抗生素使用時(shí)間增加，多次住院、住院時(shí)間長(zhǎng)，機(jī)械通氣等侵入性操作，低蛋白血癥為慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生肺曲霉病的主要危險(xiǎn)因素。除了這些普遍被認(rèn)同的危險(xiǎn)因素，本研究還發(fā)現(xiàn)患者一般情況如吸煙史、入住ICU、真菌定植或既往感染、GOLD Ⅲ～Ⅳ級(jí)、APACHⅡ評(píng)分高，一些合并癥如呼吸衰竭、糖尿病、腎功能不全、心力衰竭也會(huì)引起風(fēng)險(xiǎn)增加。此外還有一些新提出的觀點(diǎn)認(rèn)為銅綠假單胞菌、流感病毒、巨細(xì)胞病毒等參與可能增加風(fēng)險(xiǎn)，但由于涉及文獻(xiàn)數(shù)不足，本研究未做進(jìn)一步分析?？股赜绕涫翘记嗝瓜╊惪股氐氖褂靡约翱股厥褂茂煶痰脑黾优cCOPD患者PA的發(fā)生高度相關(guān)，這是由于長(zhǎng)期使用廣譜抗生素會(huì)導(dǎo)致微生物平衡紊亂，有利于曲霉菌等條件致病菌過度生長(zhǎng);同時(shí)，廣譜抗生素應(yīng)用后中性粒細(xì)胞釋放過氧化物酶減少，不能有效破壞真菌菌絲細(xì)胞壁，容易繼發(fā)曲霉菌等真菌感染，建議臨床上在藥敏結(jié)果提示下使用抗生素。隨著抗生素種類的增加，風(fēng)險(xiǎn)也有所增加，但抗生素聯(lián)用種類超過3種這個(gè)因素合并OR值無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且異質(zhì)性達(dá)84%，分析原因發(fā)現(xiàn)該因素納入4篇研究，其中Xu H等[12]設(shè)計(jì)的研究中抗生素種類包含3種，而其他3篇均為超過3種，剔除掉Xu H等[12]的研究后異質(zhì)性下降至50%，再合并OR值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但相關(guān)性不強(qiáng)。

糖皮質(zhì)激素的使用也有較強(qiáng)的相關(guān)性，并且隨著使用劑量和時(shí)間增加危險(xiǎn)性明顯增加。研究顯示[34]，糖皮質(zhì)激素顯著影響免疫效應(yīng)細(xì)胞及細(xì)胞因子的分布和功能，選擇性抑制輔助性T淋巴細(xì)胞1（Th1），Toll樣受體（TLR）的表達(dá)降低，減弱對(duì)曲霉菌的初始天然免疫應(yīng)答。通過抑制外源性γ-IFN表達(dá)和多形核中性粒細(xì)胞（PMNs）、肺泡巨噬細(xì)胞（PAM）的吞噬功能，導(dǎo)致機(jī)體無法吞噬并破壞曲霉菌分生孢子和菌絲。胡艷艷[35]研究表明，激素可能通過真菌中的固醇連接蛋白直接刺激煙曲霉菌生長(zhǎng)。COPD合并PA患者中CD4+/CD8+T細(xì)胞的數(shù)量較少，這間接證實(shí)了糖皮質(zhì)激素的使用[36]。臨床上糖皮質(zhì)激素在COPD患者中的應(yīng)用很常見，本研究Meta分析顯示，COPD患者中無論是穩(wěn)定期長(zhǎng)期吸入用糖皮質(zhì)激素及其聯(lián)合制劑，還是急性加重期的全身用糖皮質(zhì)激素，都與PA的發(fā)生相關(guān)，但全身用糖皮質(zhì)激素的相關(guān)性更高，約為吸入用糖皮質(zhì)激素的2倍，這提示或許使用吸入型糖皮質(zhì)激素的收益風(fēng)險(xiǎn)比更佳。糖皮質(zhì)激素每日劑量≥20 mg或累積劑量>350 mg都是中危風(fēng)險(xiǎn)因子，提示與其他無明顯免疫抑制的患者相比，COPD患者在接受更少劑量的糖皮質(zhì)激素時(shí)也會(huì)發(fā)生PA，也有研究提出不同的劑量、療程標(biāo)準(zhǔn)，但文獻(xiàn)數(shù)不足未進(jìn)一步分析。糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間>2周分析提示有強(qiáng)相關(guān)性，但該因素的異質(zhì)性較高，且經(jīng)敏感性分析前后合并OR值變化大，考慮可能與研究設(shè)計(jì)時(shí)未對(duì)糖皮質(zhì)激素種類、劑量分類，以及使用時(shí)間點(diǎn)不一致有關(guān)，如汪群智等[21]的研究規(guī)定了使用糖皮質(zhì)激素超過2周是在90 d內(nèi)，而其他研究未提及，因此結(jié)論可靠性有待商榷。

機(jī)械通氣及其他侵入性操作也是主要的危險(xiǎn)因素，機(jī)械通氣時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生PA的可能性也越高。COPD急性加重期常需要呼吸機(jī)輔助通氣，有創(chuàng)機(jī)械通氣可損傷上皮粘膜，破壞呼吸道生理屏障，氣道纖毛活力下降，從而促進(jìn)肺部曲霉菌感染形成。住院天數(shù)增加和多次住院也會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)，本研究結(jié)果顯示，住院時(shí)間>20 d是中危因素，這可能由于COPD患者由于病情反復(fù)住院導(dǎo)致接觸感染源機(jī)會(huì)的增加，尤其在ICU中病原菌、耐藥菌分布更加密集，感染風(fēng)險(xiǎn)也更高。低蛋白血癥的相關(guān)性提示患者營養(yǎng)狀況與PA發(fā)病關(guān)系密切，COPD患者處于營養(yǎng)消耗狀態(tài)，血清白蛋白減少，免疫活性物質(zhì)合成障礙，對(duì)曲霉菌易感性增強(qiáng)。在分析白蛋白定量時(shí)，存在明顯異質(zhì)性，可能是各個(gè)地區(qū)醫(yī)院檢測(cè)手段、試劑盒等的差異引起的。除血清白蛋白，BMI也在一定程度上反映營養(yǎng)狀況，過低時(shí)提示營養(yǎng)不良，但BMI在過高時(shí)，腎病、糖尿病、心血管及呼吸道疾病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)提高。本研究BMI的合并效應(yīng)值并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但經(jīng)剪補(bǔ)法補(bǔ)充后，效應(yīng)值變?yōu)橛薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與發(fā)表偏倚有關(guān)。真菌定植或既往感染也是危險(xiǎn)因素之一，尤其是曲霉菌定植的COPD患者中，進(jìn)展為曲霉菌病的病例比例很高[21，37]。條件致病菌的定植可能是潛在的免疫抑制的標(biāo)志，并且曲霉菌定植可加重氣道反應(yīng)，在機(jī)體內(nèi)可形成生物膜，抗真菌藥物治療效果欠佳，可在肺內(nèi)長(zhǎng)期存在。

COPD患者肺功能與PA發(fā)生的關(guān)系目前還沒有定論，本研究結(jié)果提示，GOLD Ⅲ～Ⅳ級(jí)為發(fā)病的危險(xiǎn)因素，這可能是由于GOLD Ⅲ～Ⅳ級(jí)多為晚期患者，機(jī)體慢性缺氧，導(dǎo)致免疫力下降。然而FEV1%的Meta分析無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但該因素的異質(zhì)性指數(shù)高，這可能與研究納入的COPD患者未區(qū)分急性加重期與穩(wěn)定期有關(guān)，故結(jié)論有待進(jìn)一步驗(yàn)證。吸煙史是COPD公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，吸煙人群存在一系列復(fù)雜的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致氣道粘液纖毛功能障礙，Wu Y等[38]研究證明，吸煙導(dǎo)致肺泡巨噬功能的缺陷，包括TLR2的延遲上調(diào)，從而增加宿主曲霉菌病的風(fēng)險(xiǎn)。本研究也提示吸煙與COPD患者PA的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，而煙齡長(zhǎng)短在本次研究中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他如一些合并癥腎功能不全、糖尿病干擾免疫反應(yīng)，心力衰竭、呼吸衰竭加重全身缺氧情況，以及一般情況衰竭APACHⅡ評(píng)分升高，均可導(dǎo)致COPD患者發(fā)生PA的風(fēng)險(xiǎn)升高。本研究還對(duì)部分因素同時(shí)納入單因素和多因素?cái)?shù)據(jù)進(jìn)行分層分析，其中全身用糖皮質(zhì)激素、使用抗生素、糖尿病、真菌定植或既往感染4種因素分層分析結(jié)果基本一致，故可合并分析，增加了樣本量，增強(qiáng)了合并結(jié)果的可靠性。而機(jī)械通氣、抗生素使用時(shí)間增加、低蛋白血癥的分層分析存在較大差異，表明這3種因素可能與其他自變量有交互作用，導(dǎo)致單因素到多因素分析結(jié)果的變化，如機(jī)械通氣患者可能本身病情重，一般情況差而曲霉菌感染風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。此外，性別、年齡、急性加重期、肝功能不全、心血管疾病、非血液系統(tǒng)腫瘤，家庭氧療的合并OR值無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但由于納入研究文獻(xiàn)樣本量的限制，以及因素間相互作用，其對(duì)COPD患者PA發(fā)病的影響還不能確定。

臨床上COPD患者合并有以上多個(gè)危險(xiǎn)因素時(shí)，應(yīng)警惕PA的發(fā)生并及時(shí)干預(yù)，尤其是對(duì)危險(xiǎn)因素的控制，包括抗生素、糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用;機(jī)械通氣及侵入性操作時(shí)動(dòng)作輕柔;醫(yī)護(hù)人員增強(qiáng)無菌觀念;病房環(huán)境的清潔，減少交叉污染;予以患者營養(yǎng)指導(dǎo);監(jiān)測(cè)血氧濃度;對(duì)上述并發(fā)癥積極處理等。另外，多種危險(xiǎn)因素都通過破壞免疫系統(tǒng)增加曲霉菌的易感性，故今后COPD合并PA的研究重心或許在免疫學(xué)機(jī)制層面，包括免疫學(xué)檢測(cè)和免疫治療等。

本研究通過整合已有分散資料，運(yùn)用系統(tǒng)分析，擴(kuò)大每個(gè)研究因素的樣本量，以提高檢驗(yàn)效能，評(píng)價(jià)各個(gè)因素相關(guān)性，對(duì)部分因素進(jìn)行了定量分析，并且本研究兼顧單因素?cái)?shù)據(jù)和多因素兩種數(shù)據(jù)類型，增加了樣本量，以期增加結(jié)果可靠性。本研究不足之處在于：①僅納入中英文語種文獻(xiàn)，大部分為中文文獻(xiàn)，結(jié)論推及更適用于中國地區(qū);②原始文獻(xiàn)基本上均為回顧性研究，研究設(shè)計(jì)存在不足，絕大部分未描述無應(yīng)答率，但本研究嚴(yán)格按照NOS標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，排除低質(zhì)量文獻(xiàn)，對(duì)于部分自身差異較大的因素，選擇以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard mean difference，SMD）為效應(yīng)量指標(biāo)，消除絕對(duì)值大小和度量衡對(duì)結(jié)果的影響，但仍不排除有潛在偏倚存在;③本研究納入文獻(xiàn)均為公開發(fā)表，雖然Eggers test、失安全系數(shù)法、剪補(bǔ)法等多種檢測(cè)方法發(fā)現(xiàn)絕大部分因素?zé)o明顯發(fā)表偏倚，但可能存在潛在發(fā)表偏倚;④部分因素納入文獻(xiàn)較少，異質(zhì)性大，結(jié)果不穩(wěn)健，對(duì)此本研究采用敏感性分析協(xié)助明確異質(zhì)性來源，還有一些相關(guān)因素因數(shù)據(jù)限制未做分析，結(jié)論還需要更多大樣本、多中心研究驗(yàn)證。未來進(jìn)行臨床對(duì)照研究時(shí)可對(duì)暴露因素進(jìn)行更加精準(zhǔn)的定義及詳細(xì)分類，比如對(duì)使用某種藥物的種類、劑量、療程、時(shí)間范圍都應(yīng)盡可能進(jìn)行描述;還可選擇前瞻性、巢式研究進(jìn)一步減少偏倚。

綜上所述，慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生肺曲霉病是多種危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果，與患者的治療方式、既往病史、合并癥等密切相關(guān)，但由于客觀因素限制，部分結(jié)果可能仍存在偏倚，還需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

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收稿日期：2020-03-23;修回日期：2020-04-07

編輯/杜帆

作者簡(jiǎn)介：李迪婧（1994.7-），女，重慶人，碩士研究生，主要從事慢性阻塞性肺疾病研究

通訊作者：胡良安（1963.1-），男，重慶人，碩士，主任醫(yī)師，主要從事呼吸系統(tǒng)常見病的研究