利伐沙班在房顫射頻消融圍術(shù)期臨床應(yīng)用

王昌會(huì)，林先和，陳大年，趙 韌，伍夢(mèng)佐，黃 穎，汪 磊

心房顫動(dòng)是臨床常見的心律失常。2017年9月～2019年3月在中國(guó)遼寧省開展的多階段、分層、整群隨機(jī)抽樣的橫斷面調(diào)查研究顯示中國(guó)東北地區(qū)總的房顫患病率為1.1%[1]。據(jù)此估計(jì)，中國(guó)有超過1 000 萬心房顫動(dòng)患者。心房顫動(dòng)增加腦卒中和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)[2-3]，增加死亡率[4]。瑞典注冊(cè)研究提示射頻消融手術(shù)可以改善心房顫動(dòng)患者生活質(zhì)量，降低心房顫動(dòng)患者死亡率[5]。心房顫動(dòng)射頻消融圍手術(shù)期抗凝治療方案關(guān)系患者手術(shù)安全和預(yù)后。維生素K拮抗劑華法林是心房顫動(dòng)射頻消融圍手術(shù)期常用抗凝藥物。由于華法林使用過程中需要頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能，導(dǎo)致患者依從性低，不利于術(shù)后管理，真實(shí)世界華法林抗凝INR達(dá)標(biāo)率低[6]。這些因素增加了心房顫動(dòng)患者射頻消融圍手術(shù)期的栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)。近年來，新型口服抗凝藥物利伐沙班用于非瓣膜病心房顫動(dòng)抗凝治療，在預(yù)防卒中或全身性栓塞方面并不劣于華法林[7-8]，VENTURE-AF研究顯示利伐沙班在非瓣膜病心房顫動(dòng)射頻消融圍手術(shù)期抗凝治療中顯示出不劣于華法林的抗凝效果[9]。接受利伐沙班抗凝治療的心房顫動(dòng)患者射頻消融術(shù)中肝素使用量、術(shù)中不監(jiān)測(cè)活化的凝血時(shí)間(activated coagulation time，ACT)是否安全以及利伐沙班在射頻消融術(shù)后抗凝的有效性及安全性尚需要進(jìn)一步積累數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)。該研究收集了在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科接受心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)患者使用利伐沙班的臨床數(shù)據(jù)，總結(jié)了利伐沙班在心房顫動(dòng)射頻消融圍手術(shù)期使用經(jīng)驗(yàn)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象收集2018年5月～2019年7月期間于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科接受射頻消融手術(shù)的心房顫動(dòng)患者98例。所有心房顫動(dòng)患者射頻消融圍手術(shù)期均接受利伐沙班或華法林抗凝治療。根據(jù)射頻消融圍手術(shù)期使用抗凝藥物不同，將患者分為兩組。一組患者在射頻消融圍手術(shù)期間接受利伐沙班治療，稱為利伐沙班組，共31例；另一組患者在射頻消融圍手術(shù)期間接受華法林抗凝治療，稱為華法林組，又稱為對(duì)照組，共67例。利伐沙班組患者術(shù)前每日8時(shí)一次性服用利伐沙班15～20 mg，對(duì)照組患者入選標(biāo)準(zhǔn)如下：術(shù)前均服用華法林抗凝治療，手術(shù)前需要接受凝血功能檢查，INR需要在2～3之間，術(shù)后3個(gè)月隨訪期間每1到2周復(fù)查一次凝血功能，要求術(shù)后INR維持在2～3之間的比例大于65%。

1.2 一般資料收集所有入選對(duì)象年齡、性別、體質(zhì)量、心功能情況、既往高血壓、糖尿病以及卒中史、陣發(fā)性房顫/持續(xù)性房顫資料，所有患者術(shù)前常規(guī)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)左心房?jī)?nèi)徑(left atrium diameter，LAD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，所有患者術(shù)前常規(guī)進(jìn)行CHA2DS2-VASC評(píng)分和HAS-BLED評(píng)分，同時(shí)收集所有患者射頻消融手術(shù)過程中總手術(shù)時(shí)間和術(shù)中X光曝光時(shí)間。

1.3 射頻消融術(shù)前抗凝方案所有心房顫動(dòng)患者射頻消融手術(shù)前接受利伐沙班或華法林抗凝治療?？鼓桨溉缦拢豪ド嘲嘟M患者術(shù)前每日8時(shí)一次性服用利伐沙班15～20 mg；對(duì)照組服用華法林，要求凝血功能INR維持在2～3之間。陣發(fā)性房顫患者術(shù)前抗凝時(shí)間不作要求，持續(xù)性房顫患者術(shù)前服用利伐沙班或者華法林INR達(dá)標(biāo)后至少3周。所有患者術(shù)前72 h內(nèi)經(jīng)食道超聲檢查排除心腔內(nèi)血栓形成后方可接受射頻消融手術(shù)治療。兩組患者射頻消融手術(shù)當(dāng)日均不停用抗凝藥。

1.4 射頻消融術(shù)中抗凝方案所有接受射頻消融術(shù)患者均行2次房間隔穿刺，房間隔穿刺成功后即刻一次性給予普通肝素100 U/kg體質(zhì)量，射頻消融手術(shù)每延長(zhǎng)1 h追加肝素1 000 U，直至手術(shù)結(jié)束。射頻消融手術(shù)過程中均給予1 ∶1肝素冷鹽水17 ml/min灌注。所有患者射頻消融術(shù)中均未監(jiān)測(cè)ACT。

1.5 射頻消融術(shù)后抗凝方案射頻消融手術(shù)結(jié)束后，手術(shù)當(dāng)天不再使用其他抗凝藥物，術(shù)后第2天開始繼續(xù)使用術(shù)前抗凝藥物。利伐沙班組每日一次性服用利伐沙班15～20 mg，華法林組每1～2周復(fù)查一次凝血功能，華法林劑量根據(jù)INR值進(jìn)行調(diào)整。兩組患者射頻消融術(shù)后抗凝治療至少3個(gè)月。3個(gè)月后是否繼續(xù)使用抗凝藥物根據(jù)CHA2DS2-VASC評(píng)分決定，男性患者CHA2DS2-VASC≥2分，女性患者CHA2DS2-VASC≥3分患者繼續(xù)接受抗凝治療。

1.6 射頻消融術(shù)后隨訪所有患者采用再入院隨訪、門診隨診和電話隨訪相結(jié)合的方式進(jìn)行隨訪。

1.7 觀察指標(biāo)所有研究對(duì)象均觀察射頻消融手術(shù)期間及住院期間的出血和栓塞事件，包括有無心包填塞、TIA、腦栓塞、腦出血和穿刺部位出血。所有研究對(duì)象均觀察射頻消融手術(shù)后3個(gè)月隨訪期間有無出血和栓塞等不良事件發(fā)生，包括有無術(shù)區(qū)出血、牙齦出血、顱內(nèi)出血、消化道出血以及有無血栓栓塞事件發(fā)生。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較兩組患者年齡、性別構(gòu)成比、心功能不全病史、高血壓、糖尿病、卒中史、非陣發(fā)性房顫比例、LAD、LVEDD、LVEF、CHA2DS2-VASC評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分、手術(shù)總時(shí)長(zhǎng)以及手術(shù)中曝光時(shí)長(zhǎng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者體質(zhì)量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 利伐沙班組和華法林組病人的基本特征

2.2 利伐沙班組和華法林組射頻消融術(shù)中及住院期間不良事件的比較所有患者均安全度過射頻消融手術(shù)期。所有患者手術(shù)過程中均未發(fā)生心包填塞、TIA、腦栓塞、腦出血和穿刺部位出血。利伐沙班組有1例患者于射頻消融術(shù)后第2天發(fā)生腦栓塞，請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科急診取栓治療，取栓術(shù)后患者昏迷，3 d 后自動(dòng)出院，華法林組無腦栓塞發(fā)生，兩組患者腦栓塞發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他患者均順利出院。見表2。

2.3 利伐沙班組和華法林組射頻消融術(shù)后隨訪3個(gè)月不良事件發(fā)生率的比較除1例患者術(shù)后發(fā)生腦栓塞自動(dòng)出院外，其余研究對(duì)象均成功完成術(shù)后3個(gè)月隨訪。利伐沙班組有3例患者出現(xiàn)牙齦少量出血，均堅(jiān)持服用利伐沙班，未停用藥物；利伐沙班組有1例患者出現(xiàn)大便少量出血，經(jīng)檢查明確為痔瘡，堅(jiān)持服用利伐沙班至術(shù)后3個(gè)月停藥。對(duì)照組有1例患者出現(xiàn)右側(cè)穿刺部位大片淤青，經(jīng)限制活動(dòng)后穿刺部位未再出血；對(duì)照組有3例患者出現(xiàn)牙齦少量出血，未停藥；對(duì)照組有1例患者術(shù)后出現(xiàn)大量腦出血；對(duì)照組有1例患者出現(xiàn)大便隱血陽性，經(jīng)調(diào)整華法林劑量后大便化驗(yàn)正常，未停藥。兩組患者術(shù)區(qū)出血、牙齦出血、顱內(nèi)出血以及消化道出血的發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有隨訪對(duì)象均未出現(xiàn)血栓栓塞事件。見表3。

表2 利伐沙班和華法林抗凝患者射頻消融術(shù)術(shù)中及住院期間不良事件的比較[n(%)]

TIA：短暫性腦缺血發(fā)作

表3 利伐沙班和華法林抗凝射頻消融術(shù)后隨訪3個(gè)月不良事件發(fā)生率的比較[n(%)]

3 討論

射頻消融治療可以降低心房顫動(dòng)患者卒中發(fā)生率和死亡率[5]。在心房顫動(dòng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)中及圍手術(shù)期血栓形成率高達(dá)10%，容易出現(xiàn)體循環(huán)栓塞等并發(fā)癥，尤其是缺血性腦卒中[10]?？鼓委?，尤其是術(shù)前、術(shù)中以及術(shù)后的抗凝治療的銜接方案，對(duì)于接受射頻消融治療的心房顫動(dòng)患者圍手術(shù)期的安全至關(guān)重要。國(guó)內(nèi)目前關(guān)于心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)圍手術(shù)期抗凝治療方案尚不統(tǒng)一。華法林是心房顫動(dòng)射頻消融圍手術(shù)期最常用的抗凝藥物，但華法林使用過程中需要頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能，血藥濃度容易受藥物和食物影響，INR達(dá)標(biāo)率低，部分患者INR波動(dòng)大，有隨訪不方便等缺點(diǎn)。近年來，新型口服抗凝藥物利伐沙班開始用于心房顫動(dòng)圍手術(shù)期抗凝治療。VENTURE-AF 研究顯示對(duì)于接受導(dǎo)管射頻消融的心房顫動(dòng)患者，術(shù)前晚餐服用利伐沙班，術(shù)中監(jiān)測(cè)ACT，將ACT維持在300～400 s，術(shù)后充分止血后6 h內(nèi)開始每天服用利伐沙班15～20 mg，其抗凝效果不劣于華法林[9]。接受利伐沙班抗凝治療的心房顫動(dòng)患者，術(shù)中肝素使用劑量以及沒有ACT監(jiān)測(cè)是否安全尚不清楚。楊璐 等[11]報(bào)道根據(jù)術(shù)中ACT監(jiān)測(cè)結(jié)果提示對(duì)于術(shù)前接受利伐沙班抗凝的心房顫動(dòng)患者，在射頻消融術(shù)中每千克體質(zhì)量總肝素劑量明顯多于華法林組和達(dá)比加群組，但3組間術(shù)中出血事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，3組均無血栓栓塞事件發(fā)生。術(shù)前接受利伐沙班抗凝，術(shù)中不監(jiān)測(cè)ACT，術(shù)中安全性尚不清楚，術(shù)前接受利伐沙班抗凝患者術(shù)中肝素使用劑量尚需進(jìn)一步積累數(shù)據(jù)。本研究顯示心房顫動(dòng)射頻消融手術(shù)當(dāng)日不停用利伐沙班，房間隔穿刺成功后常規(guī)給予普通肝素100 U/kg體質(zhì)量，手術(shù)過程每延長(zhǎng)1 h補(bǔ)充肝素1 000 U，術(shù)中不監(jiān)測(cè)ACT，所有患者手術(shù)過程中均無心包填塞、顱內(nèi)出血、穿刺部位出血等出血并發(fā)癥和血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生。提示術(shù)前不間斷利伐沙班抗凝、術(shù)中給予普通肝素100 U/kg體質(zhì)量、術(shù)中不監(jiān)測(cè)ACT這一術(shù)前術(shù)中抗凝銜接方案對(duì)于接受心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)患者術(shù)中是安全的。值得注意的是，本組患者中利伐沙班組有1例患者在接受射頻消融術(shù)后第2天出現(xiàn)腦栓塞。該患者為79歲男性，持續(xù)性房顫，CHA2DS2-VASC評(píng)分4分，HAS-BLED評(píng)分3分。這一結(jié)果提示對(duì)于射頻消融圍手術(shù)期接受利伐沙班抗凝的患者，尤其是血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)高的老年持續(xù)性房顫患者，術(shù)后及時(shí)補(bǔ)充抗凝藥物可能是必要的。

VENTURE-AF 研究顯示對(duì)于接受導(dǎo)管射頻消融的心房顫動(dòng)患者，術(shù)后每天接受利伐沙班15～20 mg，30 d的隨訪結(jié)果提示利伐沙班用于心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后抗凝治療，其療效不劣于華法林[9]。國(guó)內(nèi)多個(gè)報(bào)道顯示利伐沙班用于心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后抗凝治療，均顯示出不劣于華法林的抗凝效果[12-15]。本組研究所有患者射頻消融術(shù)后均接受利伐沙班或華法林治療至少3個(gè)月，在3個(gè)月的隨訪過程中，利伐沙班組術(shù)區(qū)出血、牙齦出血、消化道少量出血與對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)照組有1例患者發(fā)生顱內(nèi)出血，利伐沙班組無顱內(nèi)出血發(fā)生，兩組顱內(nèi)出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪過程中兩組患者均無血栓栓塞事件發(fā)生。這一研究結(jié)果提示利伐沙班用于心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后抗凝治療是安全的，與國(guó)內(nèi)其他中心研究結(jié)果一致[12-15]。

綜上所述，在無ACT監(jiān)測(cè)的情況下，術(shù)中給予普通肝素100 U/kg體質(zhì)量，對(duì)于術(shù)前接受利伐沙班抗凝的心房顫動(dòng)患者術(shù)中是安全的。利伐沙班用于心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后抗凝治療安全、有效，其事件發(fā)生率與華法林相似。