上海金山地區(qū)利伐沙班出凝血異常藥物不良反應(yīng)/事件臨床分析

王敏，楊雪光，徐蓉，王歡良，何興美，劉茜

1.上海市金山區(qū)亭林醫(yī)院藥劑科，上海 201500；2.上海市金山區(qū)朱涇鎮(zhèn)衛(wèi)生服務(wù)中心藥劑科，上海 201500；3.上海市金山區(qū)金衛(wèi)鎮(zhèn)衛(wèi)生服務(wù)中心藥劑科，上海 201500；4.上海市金山區(qū)亭林鎮(zhèn)衛(wèi)生服務(wù)中心藥劑科，上海 201500；5.上海市金山區(qū)漕涇鎮(zhèn)衛(wèi)生服務(wù)中心藥劑科，上海 201500；6.上海市金山區(qū)市場監(jiān)督管理局藥品化妝品安全監(jiān)管科，上海 201500

利伐沙班是一種新型的口服抗凝藥，可以直接抑制Xa因子發(fā)揮抗凝活性，該藥劑具有高生物利用有效率且量效關(guān)系穩(wěn)定，所展現(xiàn)的抗凝效果清晰可預(yù)測，加之其無需監(jiān)測抗凝活性便能夠可逆地阻止凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，有效防止凝血纖維蛋白的形成[1]。目前該藥劑已取得全球130 多個(gè)國家的獲批上市，于2009 年在中國獲批上市后被廣泛應(yīng)用于預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓、房顫卒中和治療深靜脈血栓(DVT)、肺栓塞(PE)等治療當(dāng)中。利伐沙班與華法林相比優(yōu)勢在于起效更為迅速且無需頻繁監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、治療過程中不受食物影響、不易與其他藥物產(chǎn)生相互作用等，故而該藥劑上市后使用量呈逐年上升趨勢[2]。藥劑上市前會進(jìn)行系列療效及安全性評估研究，但受用藥療程及觀察時(shí)間短、樣本對象小等因素的影響會導(dǎo)致難以發(fā)現(xiàn)部分遲發(fā)的、罕見的藥物不良反應(yīng)/事件(ADR/E)。隨著利伐沙班的廣泛應(yīng)用其ADR/E關(guān)注程度日益增加，臨床用藥后發(fā)現(xiàn)與上市前研究相比，因患者個(gè)體差異、藥物聯(lián)合使用、用藥后監(jiān)測密度及患者對于出血風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知程度的不同會導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)更高[3]。本文通過分析上海金山地區(qū)利伐沙班出凝血異常ADR/E，為提高臨床用藥的合理性、安全性提供相關(guān)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 回顧性分析2009 年7 月至2021年12月上海金山地區(qū)上報(bào)的63 例利伐沙班出凝血異常ADR/E的報(bào)告資料。

1.2 研究方法 統(tǒng)計(jì)分析63 例患者的年齡、性別、利伐沙班出凝血異常ADR/E的發(fā)生時(shí)間、部位、嚴(yán)重程度及治療轉(zhuǎn)歸等臨床資料。

2 結(jié)果

2.1 利伐沙班出凝血異常ADR/E 患者的一般資料 63例利伐沙班出凝血異常ADR/E患者中，女性占36.51% (23/63)，男性占63.49% (40/63)；年齡均介于26～94 歲，平均(71.53±6.12)歲，其中60 歲及以上占77.78%(49/63)，見表1。原發(fā)病中，關(guān)節(jié)置換術(shù)后9例、深靜脈血栓11例、房顫卒中33例、外周動(dòng)脈疾病6例、肺栓塞4例。

表1 63例利伐沙班出凝血異常ADR/E患者的性別和年齡分布(例)Table 1 Gender and age distribution of 63 ADR/E patients with abnormal coagulation with rivaroxaban(n)

2.2 利伐沙班出凝血異常ADR/E的發(fā)生時(shí)間 用藥后30 d 內(nèi)利伐沙班出凝血異常ADR/E 的發(fā)生率為79.37%(50/63)，其中用藥后0～7 d 內(nèi)利伐沙班出凝血異常ADR/E的發(fā)生率最高，為53.97%(34/63)，見表2。

表2 利伐沙班出凝血異常ADR/E的發(fā)生時(shí)間Table 2 The occurrence time of abnormal ADR/E of coagulation of rivaroxaban

2.3 利伐沙班出凝血異常ADR/E 的發(fā)生部位及嚴(yán)重程度 利伐沙班出凝血異常ADR/E 的發(fā)生部位主要集中在胃腸道出血(44.44%，28/63)和腦出血(25.40%，16/63)；常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)Version 5.0分級結(jié)果顯示：3級及以上的利伐沙班出凝血異常ADR/E 占38.10%(24/63)，其中胃腸道出血占75.00%(18/24)，見表3。

表3 利伐沙班出凝血異常ADR/E的發(fā)生部位及嚴(yán)重程度(例)Table 3 The location of abnormal ADR/E of coagulation of rivaroxaban(n)

2.4 利伐沙班出凝血異常ADR/E 患者的治療轉(zhuǎn)歸情況 臨床采用常規(guī)治療方案者占50.79%(32/63)，治療后恢復(fù)者占84.13%(53/63)，見表4。

表4 63例利伐沙班出凝血異常ADR/E患者的治療轉(zhuǎn)歸情況(例)Table 4 Treatment outcomes of 63 patients with ADR/E of abnormal coagulation of rivaroxaban(n)

3 討論

利伐沙班因抗凝效果明顯，加之其為口服藥劑攜帶方便，故而上市后被患者廣泛使用，但用藥后出現(xiàn)的出凝血異常ADR/E 等安全性問題受到社會的廣泛關(guān)注[4]。筆者分析原因后認(rèn)為在服藥后患者未出現(xiàn)明顯出血傾向，故而未能引起醫(yī)患雙方及時(shí)關(guān)注與重視，患者日常服用藥劑后，院方并未進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測與隨訪，導(dǎo)致患者出現(xiàn)凝血異常時(shí)未能及時(shí)處理；此外，服用該藥的群體多為處于病理狀態(tài)的老年患者，且門診患者居多，給院方監(jiān)管隨訪造成一定壓力，容易出現(xiàn)失訪情況[5-6]。本次研究與金山區(qū)不良反應(yīng)監(jiān)測中心及社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心合作，大大減少了患者失訪情況，使患者用藥監(jiān)護(hù)工作得以更好地開展。

本研究結(jié)果顯示，63 例利伐沙班出凝血異常ADR/E 患者中，女性占36.51%，男性占63.49%，其中60歲及以上占77.78%，說明高齡患者是利伐沙班出凝血異常ADR/E的高危人群，臨床需格外加強(qiáng)對高齡患者利伐沙班用藥的持續(xù)監(jiān)測，并加強(qiáng)對其家屬有關(guān)利伐沙班出凝血異常ADR/E的宣傳教育。分析認(rèn)為，在房顫卒中、深靜脈血栓等常見的老年疾病中，抗凝是主要的治療措施，因此服用利伐沙班的多為老年患者；與年輕患者相比，老年患者基礎(chǔ)疾病較多，發(fā)生肝腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)更高，加之老年患者肌酐清除率和腎臟清除率較低，用藥期間食量減少致使藥物代謝減慢并蓄積于體內(nèi)，進(jìn)而導(dǎo)致血漿中利伐沙班濃度高于年輕患者，利伐沙班的藥效學(xué)作用增強(qiáng)[7-9]。老年患者服用利伐沙班若未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)出凝血異常ADR/E，則有可能導(dǎo)致不可預(yù)測和控制出血情況的發(fā)生，患者病情加重進(jìn)而危及生命安全。針對這一情況需對服用抗凝藥劑的老年患者及家屬加強(qiáng)藥品安全管理并進(jìn)行用藥指導(dǎo)，根據(jù)其個(gè)體身體狀態(tài)、腎功能情況及出血風(fēng)險(xiǎn)制定用藥劑量，患者服藥后定期入院進(jìn)行復(fù)診，若必要時(shí)可進(jìn)行肝腎功能和凝血功能檢測，確?；颊哂盟幇踩珷顟B(tài)[10]。

本研究結(jié)果顯示，用藥后30 d 內(nèi)利伐沙班出凝血異常ADR/E 的發(fā)生率為79.37%，其中用藥后0～7 d 內(nèi)利伐沙班出凝血異常ADR/E 的發(fā)生率最高，為53.97%，由此可見，臨床需加強(qiáng)對患者利伐沙班用藥的持續(xù)監(jiān)測，尤其是患者用藥早期，有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)出凝血異常ADR/E 并進(jìn)行針對性處理。本研究結(jié)果顯示，利伐沙班出凝血異常ADR/E的發(fā)生部位主要集中在胃腸道出血和腦出血；CTCAE Version 5.0分級結(jié)果顯示：3 級及以上的利伐沙班出凝血異常ADR/E 占38.10%，其中胃腸道出血占75.00%，說明胃腸道出血是利伐沙班出凝血異常ADR/E 中較為常見且嚴(yán)重程度較高的風(fēng)險(xiǎn)。原因在于患者服用利伐沙班后由于腸胃道吸收不全對黏膜產(chǎn)生作用，進(jìn)而導(dǎo)致腸胃道出血，臨床需對用藥患者進(jìn)行密切監(jiān)測，并指導(dǎo)患者及其家屬識別機(jī)體各部位出現(xiàn)出凝血異常ADR/E 的相關(guān)癥狀，尤其是胃功能出血；同時(shí)，利伐沙班使用說用書中應(yīng)當(dāng)添加胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性及監(jiān)測要求，有效提醒臨床及自我監(jiān)測，進(jìn)而降低因認(rèn)識不足、不夠重視造成的風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。

本研究結(jié)果顯示，針對出現(xiàn)利伐沙班出凝血異常ADR/E 的患者，臨床采用常規(guī)治療方案者占50.79%，治療后恢復(fù)者占84.13%，說明常規(guī)治療方案可以有效治療利伐沙班用藥患者出現(xiàn)的出凝血異常ADR/E，臨床和患者家屬應(yīng)密切監(jiān)測、準(zhǔn)確識別患者出現(xiàn)出凝血異常ADR/E的相關(guān)癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)需及時(shí)進(jìn)行針對性治療，更好地促進(jìn)預(yù)后恢復(fù)。另外研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤、合用其他抗凝藥物、嚴(yán)重腎衰竭等出血風(fēng)險(xiǎn)較高的因素都會顯著增加利伐沙班出凝血異常ADR/E 的發(fā)生概率，禁忌證把控不嚴(yán)會嚴(yán)重影響患者用藥安全，故而臨床使用利伐沙班應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格把控禁忌證用藥，如無必要情況則應(yīng)當(dāng)減少抗血小板藥、非甾體類抗炎藥等對腸胃刺激大的藥物及頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉等可影響凝血功能的抗生素與利伐沙班的聯(lián)用，若確需進(jìn)行藥品聯(lián)用，則必須加強(qiáng)出凝血異常ADR/E的監(jiān)測[13-15]。

綜上所述，臨床需高度重視利伐沙班出凝血異常ADR/E，給患者用藥過程中加強(qiáng)持續(xù)監(jiān)測，尤其是對高齡患者；加強(qiáng)對患者及其家屬有關(guān)利伐沙班出凝血異常ADR/E 的宣傳教育，使其了解、識別機(jī)體各部位出現(xiàn)出凝血異常ADR/E的相關(guān)癥狀，特別是胃腸道出血和腦出血；一旦發(fā)生利伐沙班出凝血異常ADR/E，臨床需及時(shí)對患者進(jìn)行針對性治療，最大程度地促進(jìn)患者預(yù)后恢復(fù)。