丁苯酞配伍尤瑞克林與配伍普羅布考治療進展性腦梗死臨床效果比較

劉嘯，張磊，陶偉

聊城市第二人民醫(yī)院，山東聊城252600

腦梗死是由各種原因所致的局部腦組織血液供應障礙，導致腦組織缺血缺氧性病變壞死，進而產(chǎn)生臨床上對應的神經(jīng)功能缺失表現(xiàn)。進展性腦梗死是腦梗死常見的臨床亞型，占全部腦梗死的26%～43%。進展性腦梗死具有病情重、致殘率和致死率較高等特征，如不及時有效治療，可造成不可逆的神經(jīng)功能缺失，嚴重者甚至危及生命[1，2]。丁苯酞是新型抗腦缺血藥物，可通過改善微循環(huán)等途徑阻斷腦缺血所致的腦損傷，是目前臨床治療進展性腦梗死的常用藥物。普羅布考是一種氧離子捕捉藥和斷鏈抗氧化藥，在減少自由基形成和抗氧化方面具有一定效果。研究表明，丁苯酞配伍普羅布考能夠明顯改善急性腦梗死患者血管內(nèi)皮功能，促進神經(jīng)功能恢復[3]。尤瑞克林是我國自主研發(fā)的一種Ⅰ類新藥，具有改善急性腦梗死后病灶周圍微循環(huán)、促進缺血半暗區(qū)側(cè)支循環(huán)的開放與建立、抑制缺血再灌注損傷等作用。研究表明，丁苯酞配伍尤瑞克林亦能明顯促進急性腦梗死患者神經(jīng)功能恢復[4]。但丁苯酞配伍普羅布考與配伍尤瑞克林治療進展性腦梗死，究竟哪一種配伍方案臨床效果更好，臨床研究甚少。為此，本研究比較了丁苯酞配伍尤瑞克林與配伍普羅布考對進展性腦梗死的治療效果，旨在為臨床選擇進展性腦梗死最佳治療方案提供依據(jù)。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年12月～2018年7月聊城市第二人民醫(yī)院收治的進展性腦梗死患者136例。所有患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中的診斷標準，發(fā)病后局限性腦缺血和神經(jīng)功能缺失癥狀逐漸進展，呈階梯式加重，可持續(xù)6 h至數(shù)天。納入標準：①符合進展性腦梗死臨床診斷，并經(jīng)頭顱CT或MRI掃描確診；②發(fā)病72 h內(nèi)就診；③神經(jīng)功能損傷呈階梯式惡化。排除標準：①合并腦出血者；②合并血液系統(tǒng)、代謝性或感染性疾病者；③合并惡性腫瘤者；④合并心、肝、腎等重要臟器嚴重疾病者；⑤有神經(jīng)或精神疾病史者；⑥近1個月內(nèi)接受可能影響本研究結(jié)果藥物治療者；⑦對本研究藥物過敏者。按隨機數(shù)字表法將患者隨機分為尤瑞克林組、普羅布考組，每組68例。尤瑞克林組男45例、女23例，年齡40～75(64.12±9.24)歲，發(fā)病至入院時間3～47(21.06±4.35)h，合并高血壓41例、高血脂18例；普羅布考組男47例、女21例，年齡41～75(63.56±9.08)歲，發(fā)病至入院時間4～45(20.92±4.28)h，合并高血壓38例、高血脂19例。兩組臨床資料具有可比性。本研究經(jīng)聊城市第二人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者或其家屬知情同意。

1.2 治療方法 所有研究對象入院后給予吸氧、脫水降顱壓、抗血小板聚集、改善微循環(huán)、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療，并給予控制血壓、調(diào)節(jié)血脂等對癥處理。在常規(guī)治療基礎上，普羅布考組靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液100 mL(丁苯酞25 mg：氯化鈉0.9 g)，50～90 min滴完，同時口服普羅布考片0.5 g，2次/d；尤瑞克林組采用丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療，丁苯酞的用量和用法同普羅布考組，注射用尤瑞克林0.15 PNA溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，60～90 min滴完，1次/d。兩組均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[5]評分 兩組治療前后采用NIHSS評分評估神經(jīng)功能缺損程度。NIHSS包括意識、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視癥等11個方面。NIHSS評分越高，提示神經(jīng)功能缺損程度越嚴重。

1.3.2 臨床療效 治療結(jié)束時參照《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準》[6]評估臨床療效?；局斡篘IHSS評分減少>90%～100%，病殘程度0級；顯著進步：NIHSS評分減少>45%～90%，病殘程度1～3級；進步：NIHSS評分減少18%～45%；無變化：NIHSS評分減少<18%或增加<18%；惡化：NIHSS評分增加≥18%。以基本治愈+顯著進步+進步計算總有效率。

1.3.3 凝血功能、血液流變學 治療前后，采集兩組外周靜脈血6 mL，枸櫞酸鈉抗凝，3 000 r/min離心10 min，分離血漿。采用STAGO STA-R全自動凝血分析儀檢測血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)；采用LBY-N7500B全自動血液流變儀檢測血漿黏度(PV)、全血低切黏度(LWBV)、全血高切黏度(HWBV)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后NIHSS評分比較 尤瑞克林組治療前NIHSS評分為(14.12±2.83)分，治療后為(6.19±1.14)分；普羅布考組治療前NIHSS評分為(13.97±2.65)分，治療后為(9.72±2.08)分。兩組治療前NIHSS評分比較P>0.05，治療后NIHSS評分均低于治療前(P均<0.05)，且尤瑞克林組治療后NIHSS評分低于普羅布考組治療后(P<0.05)。

2.2 兩組臨床療效比較 尤瑞克林組基本治愈41例，顯著進步16例，進步7例，無變化4例，惡化0例，總有效率為94.12%(64/68)；普羅布考組基本治愈32例，顯著進步13例，進步11例，無變化10例，惡化2例，總有效率為82.35%(56/68)。尤瑞克林組總有效率高于普羅布考組(P<0.05)。

2.3 兩組治療前后凝血功能比較 見表1。

表1 兩組治療前后PT、APTT、FIB比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與普羅布考組治療后比較，#P<0.05。

2.4 兩組治療前后血液流變學比較 見表2。

表2 兩組治療前后PV、LWBV、HWBV比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與普羅布考組治療后比較，#P<0.05。

3 討論

進展性腦梗死發(fā)病機制尚不十分清楚。多數(shù)學者認為，進展性腦梗死的主要發(fā)病因素為腦血栓形成過程在繼續(xù)，缺血后腦水腫，腦血管再通后的再灌注損傷[7]。目前，臨床多采取綜合治療，如營養(yǎng)支持、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡、抗血小板聚集等，但治療效果有待進一步提高。溶栓治療雖然臨床效果較好，但其治療時間窗窄、適應證嚴格等，較難普遍應用[8]。有研究顯示，盡快恢復腦組織缺血區(qū)血液供應，促進側(cè)支循環(huán)建立，確保腦血流灌注，能夠防止梗死灶周圍組織擴大和壞死，保護大腦正常功能，促進神經(jīng)功能恢復[9]。進展性腦梗死產(chǎn)生多數(shù)是由腦血管動脈粥樣硬化所致的供血不足或血栓導致的腦組織缺氧缺血。因此，及時恢復腦組織缺血區(qū)血液供應，確保腦血流灌注，是治療進展性腦梗死的關鍵。

丁苯酞是人工合成的消旋正丁基苯酞，是我國自主研發(fā)的新型神經(jīng)功能保護藥。有研究表明，丁苯酞能夠直接透過血腦屏障，通過減輕氧化應激損傷、改善線粒體功能、抑制炎癥反應和抗細胞凋亡等作用，阻斷缺血性卒中所致腦損傷的多個病理環(huán)節(jié)，進而抑制進展期腦梗死病情進展、促進神經(jīng)功能恢復[10]。尤瑞克林是從人尿液中提取出來的蛋白水解酶，能夠?qū)⒓る脑D(zhuǎn)化為激肽和血管舒張素，具有控制局部循環(huán)、調(diào)節(jié)血壓、促進血管生成等作用。有研究發(fā)現(xiàn)，尤瑞克林能夠通過擴張缺血區(qū)血管、促血管生成和側(cè)支循環(huán)建立，恢復大腦血流供應，減輕腦缺氧缺血性損害。此外，尤瑞克林還具有抗血小板聚集、黏附等作用，抑制腦血栓形成和進展。有研究發(fā)現(xiàn)，尤瑞克林能夠改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度，提高日常生活能力，降低致殘率[11]。普羅布考是一種氧離子捕捉藥和斷鏈抗氧化藥，在減少自由基形成和抗氧化方面具有一定效果，最初在臨床上主要用于調(diào)節(jié)血脂。有研究發(fā)現(xiàn)，普羅布考的強脂溶性使其更易穿過內(nèi)皮細胞到達血管壁和脂質(zhì)斑塊之間，通過抗氧化等作用減少血栓形成；普羅布考還具有血管內(nèi)皮細胞保護作用，能夠擴張腦部血管，縮小腦梗死面積[12]。目前，臨床采用丁苯酞配伍尤瑞克林或配伍普羅布考治療進展性腦梗死的報道較多，臨床效果均較好。但這兩種配伍方案究竟哪一種治療進展性腦梗死的臨床效果更好，臨床鮮見報道。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尤瑞克林組治療總有效率高于普羅布考組；兩組治療后NIHSS評分均低于治療前，且尤瑞克林組治療后NIHSS評分低于普羅布考組治療后。提示丁苯酞配伍尤瑞克林治療進展性腦梗死臨床效果更好，其原因可能是尤瑞克林能夠選擇性擴張腦梗區(qū)域的細小動脈，改善梗死灶內(nèi)血液供應，還能促進腦損傷部分新生血管生成，縮小梗死灶體積，促進神經(jīng)功能恢復。

進展性腦梗死病情與凝血功能、血液流變學改變密切相關。進展性腦梗死患者存在高凝血狀態(tài)，表現(xiàn)為血漿PT、APTT縮短，血漿FIB、PV、LWBV、HWBV水平升高。腦部缺氧缺血可引起血管纖維化、阻塞，有效血液灌流減少，血流速度減緩，加之紅細胞變形性降低導致全血黏度增加，血液阻力增大，誘發(fā)微循環(huán)障礙，導致腦組織缺氧缺血性壞死。有研究發(fā)現(xiàn)，降低機體血液高凝狀態(tài)，能夠改善腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度，并改善預后[13]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組治療后凝血功能指標(PT、APTT、FIB)、血液流變學指標(PV、LWBV、HWBV)均較治療前明顯改善；尤瑞克林組治療后血漿PT、APTT水平高于普羅布考組治療后，而血漿FIB、PV、LWBV、HWBV水平低于普羅布考組治療后。提示丁苯酞配伍尤瑞克林改善進展性腦梗死患者凝血功能、血液流變學的效果優(yōu)于丁苯酞配伍普羅布考。其原因可能是尤瑞克林能夠通過抑制血小板聚集、擴張動脈血管等作用，改善梗死區(qū)血流灌注，促進缺血部位血管新生，從而阻止腦梗死進一步惡化[14]。

綜上所述，丁苯酞配伍尤瑞克林較配伍普羅布考治療進展性腦梗死的臨床治療效果更好。但由于本研究樣本量較小且觀察時間較短，其結(jié)論尚需長時間、多中心、大樣本量研究進一步驗證。