丁苯酞與尤瑞克林在大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中患者治療中的效果研究

王瓊瓊

腦卒中分為出血性腦卒中及缺血性腦卒中, 缺血性腦卒中發(fā)病率高于出血性腦卒中, 可達(dá)總數(shù)70%［1］。缺血性腦卒中又可由病因歸類為大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中、小動(dòng)脈病變性腦卒中及心源性腦卒中, 大動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂是導(dǎo)致缺血性腦卒中發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié), 大動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的主要原因?yàn)楦哐獕? 當(dāng)血壓過高, 沖擊血管壁造成損害, 為脂質(zhì)提供更有利的沉積環(huán)境, 進(jìn)而堵塞血管形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊, 而血管流通不暢又會(huì)升高血壓, 形成惡性循環(huán), 最終硬化斑塊破裂釋放組織因子及血小板活化因子形成血栓引發(fā)缺血性腦卒中［2］。根據(jù)中國(guó)急性期缺血性卒中診療指南推薦, 臨床主要應(yīng)用尤瑞克林與丁苯酞進(jìn)行治療。尤瑞克林為激肽釋放酶重要組成成分, 可通過促進(jìn)激肽原生成具有擴(kuò)張血管能力的激肽, 擴(kuò)張腦部動(dòng)脈, 恢復(fù)血流供應(yīng), 改善腦部血流量, 減小梗死面積, 并可抑制腦部神經(jīng)細(xì)胞凋亡, 促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖、遷移、分化為新神經(jīng)元, 起到修復(fù)神經(jīng)的作用, 尤瑞克林還可通過修復(fù)血管內(nèi)皮減輕炎癥反應(yīng)［3］, 但因其擴(kuò)張腦血管過快可能造成再次出血及缺血再灌注損傷。為保護(hù)腦細(xì)胞, 常加用丁苯酞進(jìn)行聯(lián)合治療, 丁苯酞為新型抗血小板聚集藥物, 可通過多種方式保護(hù)腦組織, 包括升高腦內(nèi)一氧化氮水平, 降低腦細(xì)胞內(nèi)鈣離子數(shù)量, 抑制受損部位氧自由基損害, 抗血小板聚集減少血栓形成, 減輕患者腦水腫, 增大血流量改善患者腦梗死癥狀［4］。本研究對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用尤瑞克林、丁苯酞及聯(lián)合應(yīng)用兩種藥物治療大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中的療效, 旨在為臨床提供更有利的用藥方案, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將本院2020 年6 月～2022 年6 月收治的114 例大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②確診為急性缺血性腦卒中［5］；③分析病因?yàn)榇髣?dòng)脈粥樣硬化所致腦卒中；④既往無腦卒中發(fā)病史；⑤知情并同意參加本項(xiàng)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)檢查顯示有顱內(nèi)出血情況；②失聰、失語或精神異常以致不能進(jìn)行認(rèn)知評(píng)估；③合并輕、重度全身性感染；④妊娠或哺乳婦女；⑤正在使用卡托普利、貝那普利等藥物；⑥對(duì)本研究使用藥物過敏。將研究對(duì)象隨機(jī)分為丁苯酞組、尤瑞克林組及聯(lián)合組,每組38 例。三組患者一般資料包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血脂病史、高血壓病史、糖尿病病史進(jìn)行對(duì)比, 三組患者組間比較差異不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 三組患者一般資料比較(n, ±s)

表1 三組患者一般資料比較(n, ±s)

組別 例數(shù) 性別 年齡(歲) 吸煙史 飲酒史男女丁苯酞組 38 22 16 61.55±11.24 23 24尤瑞克林組 38 24 14 64.73±11.72 22 22聯(lián)合組 38 25 13 65.96±10.33 24 20 χ2/F 0.523 1.588 0.220 0.864 P 0.770 0.209 0.896 0.649

續(xù)表1

表1 三組患者一般資料比較(n, ±s)

注：三組比較, P＞0.05

組別 例數(shù) 高血壓病史 高血脂病史 糖尿病病史丁苯酞組 38 30 14 15尤瑞克林組 38 32 16 15聯(lián)合組 38 31 15 14 χ2 0.350 0.220 0.074 P 0.839 0.895 0.963

1.2 方法 三組患者均給予常規(guī)治療, 包括：給予瑞舒伐他汀鈣片口服, 10 mg/次, 1 次/d, 隨晚餐服用, 用于調(diào)脂；給予阿司匹林片口服, 100 mg/次, 1 次/d, 用于防止血小板聚集, 抗凝效果不好時(shí)可加用替格瑞洛片, 90 mg/次, 2 次/d；給予依拉達(dá)奉注射液靜脈滴注,30 mg/次, 2 次/d, 合理控制患者血壓、血糖。①丁苯酞組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299, 規(guī)格：0.1 g×24 粒)空腹口服, 0.2 g/次, 3 次/d, 用藥21 d。②尤瑞克林組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予注射用尤瑞克林(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H20052065, 規(guī)格：0.15PNA 單位×10 瓶)靜脈滴注, 0.15PNA 單位/次,1 次/d, 用藥21 d。③聯(lián)合組在丁苯酞組治療基礎(chǔ)上聯(lián)用尤瑞克林注射液, 方式同尤瑞克林組, 聯(lián)合用藥21 d。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較三組患者不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS 評(píng)分、治療前后炎癥指標(biāo)(hs-CRP、PLR、NLR)、不良反應(yīng)發(fā)生情況。①NIHSS 評(píng)分：對(duì)患者治療前、治療第7 天、治療第15 天進(jìn)行NIHSS 判定,NIHSS 量表包括視野范圍、指令配合度、意識(shí)水平、肢體運(yùn)動(dòng)障礙程度等11 項(xiàng), 總計(jì)42 分, 分?jǐn)?shù)與患者神經(jīng)受損程度呈正相關(guān)；②炎癥指標(biāo)：于治療前、治療第7 天抽取三組患者治療前后空腹靜脈血5 ml, 離心處理后取上層清液, 使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定hs-CRP水平、白細(xì)胞數(shù)量、血小板數(shù)量及淋巴細(xì)胞數(shù)量,依 照Karatas 公 式［6］計(jì) 算PLR, PLR= 血 小 板 數(shù) 量(×109/L)/淋巴細(xì)胞數(shù)量(×109/L), NLR=靜脈血白細(xì)胞數(shù)量(×109/L)/淋巴細(xì)胞數(shù)量(×109/L)。③不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄三組患者治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng),包括腹部不適、皮疹、幻覺、頭暈、乏力、心悸、皮膚出血、顱內(nèi)出血等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 多組間比較作方差分析, 兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS 評(píng)分比較 治療前,三組患者NIHSS 評(píng)分比較, 差異不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療第7、15 天, 三組患者NIHSS 評(píng)分均較治療前下降, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療第7、15 天, 丁苯酞組與尤瑞克林組NIHSS 評(píng)分比較, 差異均不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療第7、15 天, 聯(lián)合組NIHSS 評(píng)分低于丁苯酞組及尤瑞克林組, 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 三組患者不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS 評(píng)分比較( ±s, 分)

表2 三組患者不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS 評(píng)分比較( ±s, 分)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與同期聯(lián)合組比較, bP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療第7 天 治療第15 天丁苯酞組 38 24.43±4.88 20.33±4.21ab 18.12±3.77ab尤瑞克林組 38 24.13±4.95 20.26±4.17ab 17.56±3.98ab聯(lián)合組 38 24.36±4.89 18.12±3.88a 14.02±3.25a F三組比較 0.039 3.586 13.873 P三組比較 0.962 0.031 0.000 t丁苯酞組與尤瑞克林組比較 0.266 0.073 0.630 P丁苯酞組與尤瑞克林組比較 0.791 0.942 0.531 t丁苯酞組與聯(lián)合組比較 0.062 2.380 5.078 P丁苯酞組與聯(lián)合組比較 0.950 0.020 0.000 t尤瑞克林組與聯(lián)合組比較 0.204 2.316 4.247 P尤瑞克林組與聯(lián)合組比較 0.839 0.023 0.000

2.2 三組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較 治療前, 三組患者h(yuǎn)s-CPR、NLR、PLR 差異不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后, 三組患者h(yuǎn)s-CRP、NLR、PLR 均較治療前下降, 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后, 丁苯酞組hs-CRP、NLR、PLR 低于尤瑞克林組,聯(lián)合組hs-CRP、NLR、PLR 均低于丁苯酞組和尤瑞克林組, 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3, 表4。

表3 三組患者治療前后hs-CRP 水平比較( ±s, mg/L)

表3 三組患者治療前后hs-CRP 水平比較( ±s, mg/L)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與同期聯(lián)合組比較, bP＜0.05；與同期尤瑞克林組比較, cP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后丁苯酞組 38 9.47±2.26 7.57±2.33abc尤瑞克林組 38 9.55±2.33 8.63±2.12ab聯(lián)合組 38 9.42±2.13 6.43±2.42a F三組比較 0.111 8.745 P三組比較 0.895 0.000 t丁苯酞組與尤瑞克林組比較 0.342 2.074 P丁苯酞組與尤瑞克林組比較 0.733 0.042 t丁苯酞組與聯(lián)合組比較 0.099 2.092 P丁苯酞組與聯(lián)合組比較 0.921 0.040 t尤瑞克林組與聯(lián)合組比較 0.449 4.024 P尤瑞克林組與聯(lián)合組比較 0.655 0.000

表4 三組患者治療前后NLR、PLR 比較( ±s)

表4 三組患者治療前后NLR、PLR 比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與同期聯(lián)合組比較, bP＜0.05；與同期尤瑞克林組比較, cP＜0.05

組別 例數(shù) NLR PLR治療前 治療后 治療前 治療后丁苯酞組 38 2.78±0.45 1.88±0.48abc 132.87±19.94 120.36±18.39abc尤瑞克林組 38 2.76±0.48 2.26±0.53ab 133.52±20.14 130.16±18.44ab聯(lián)合組 38 2.79±0.43 1.36±0.35a 132.95±20.22 109.35±18.18a F三組比較 0.043 36.717 0.012 12.249 P三組比較 0.958 0.000 0.998 0.000 t丁苯酞組與尤瑞克林組比較 0.187 3.276 0.141 2.320 P丁苯酞組與尤瑞克林組比較 0.852 0.002 0.888 0.023 t丁苯酞組與聯(lián)合組比較 0.099 5.396 0.123 2.625 P丁苯酞組與聯(lián)合組比較 0.921 0.000 0.902 0.011 t尤瑞克林組與聯(lián)合組比較 0.287 8.735 0.037 4.954 P尤瑞克林組與聯(lián)合組比較 0.775 0.000 0.971 0.000

2.3 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 三組患者治療期間均出現(xiàn)腹部不適、皮疹、頭暈、乏力等不良反應(yīng), 組間比較差異不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。且三組均未見幻覺、心悸、皮膚出血、顱內(nèi)出血等情況發(fā)生。見表5。

表5 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中多發(fā)于40 歲以上男性［7］,合并糖尿病、高血壓、高血脂均可誘發(fā)缺血性腦卒中。臨床治療多從抗凝、抗血小板聚集以及保護(hù)腦組織入手, 尤瑞克林可選擇性擴(kuò)張腦部細(xì)小動(dòng)脈, 改善大腦缺氧狀態(tài), 促進(jìn)受損神經(jīng)、血管再生［8］。丁苯酞可減少血小板聚集, 改善腦組織血流循環(huán), 還可活化大腦抗氧化酶, 減輕炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果可見三組患者治療后NIHSS 評(píng)分均有不同程度的顯著降低, 尤瑞克林組與丁苯酞組治療后第7、15 天測(cè)試結(jié)果差異不明顯,提示尤瑞克林與丁苯酞可改善患者腦卒中癥狀, 且能力相近, 與其他文獻(xiàn)得出的結(jié)論吻合［9］, 原因?yàn)槎”教哂幸种蒲“寰奂饔? 減少血栓形成, 減小梗死面積；尤瑞克林?jǐn)U張腦血管, 改善腦細(xì)胞缺氧缺血狀態(tài),促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)。提示聯(lián)合用藥方案可降低腦卒中患者死亡風(fēng)險(xiǎn), 治療效果較單獨(dú)應(yīng)用更好, 究其原因,尤瑞克林?jǐn)U張腦內(nèi)血管時(shí), 易造成缺血再灌注損傷, 而丁苯酞可保護(hù)受損細(xì)胞, 維護(hù)線粒體功能, 預(yù)防腦組織二次損傷, 起到協(xié)同作用［10］, 故聯(lián)合方案改善血流循環(huán)效果好且減少腦細(xì)胞損傷, 加速血管修復(fù), 改善腦卒中癥狀效果優(yōu)于單獨(dú)用藥。

有資料顯示, 炎癥反應(yīng)對(duì)腦卒中患者預(yù)后有很大影響, 原因?yàn)榛颊吣X部恢復(fù)血流易出現(xiàn)缺血再灌注損傷現(xiàn)象, 損傷腦血管, 引發(fā)炎癥反應(yīng), 炎癥因子激活,提高白細(xì)胞數(shù)量, 粘附于血管造成堵塞［11-13］, 可能加重病情。本研究發(fā)現(xiàn)治療7 d 后三組患者NLR、PLR、hs-CRP 水平均顯著低于治療前, 提示兩種藥物均可降低炎癥反應(yīng), 防止血管再堵塞, 丁苯酞組治療后NLR、PLR、hs-CRP 水平明顯低于尤瑞克林組, 提示丁苯酞減輕炎癥反應(yīng)治療效果強(qiáng)于尤瑞克林。尤瑞克林雖亦可通過促進(jìn)腦細(xì)胞及血管再生以減少腦卒中患者炎癥反應(yīng), 但能力有限, 而丁苯酞可拮抗神經(jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激直接緩解炎癥癥狀［14-18］, 聯(lián)合組NLR、PLR、hs-CRP水平較單獨(dú)應(yīng)用丁苯酞明顯更低, 探究原因可能為當(dāng)聯(lián)用兩種藥物時(shí), 在尤瑞克林?jǐn)U張血管、增加血流的作用下, 腦組織活性增強(qiáng), 此時(shí)丁苯酞保護(hù)腦組織避免缺血再灌注損傷時(shí), 可幫助腦組織修復(fù), 恢復(fù)速度大于單獨(dú)應(yīng)用丁苯酞［12,19］, 與前文論述三種方案改善患者卒中癥狀的結(jié)果相符。三組患者不良反應(yīng)組間比較差異不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。提示兩種藥物聯(lián)用時(shí)不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率, 安全性較高。

綜上所述, 單獨(dú)應(yīng)用尤瑞克林與丁苯酞均可有效治療大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中患者, 治療效果相近, 聯(lián)合使用兩種藥物時(shí)治療效果更強(qiáng), 可改善患者腦卒中癥狀, 降低患者炎癥因子水平, 安全性良好, 值得臨床推廣。