• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    PD-1/PD-L1在肝細(xì)胞癌預(yù)后判斷作用中的研究進(jìn)展

    2020-12-29 10:26:04李小松姜濤
    山東醫(yī)藥 2020年10期
    關(guān)鍵詞:免疫治療免疫組化標(biāo)志物

    李小松,姜濤

    吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院,長春130033

    肝細(xì)胞癌(HCC)是最常見的癌癥之一,是全球第二大癌癥相關(guān)死亡原因[1]。隨著影像技術(shù)的進(jìn)步,HCC的診斷率大幅上升。近三分之一的HCC患者接受根治性手術(shù)切除或肝移植,對于術(shù)后復(fù)發(fā)和中晚期喪失手術(shù)機(jī)會的患者則可選擇如射頻消融、經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)、索拉非尼等常規(guī)治療,但總的來說,HCC患者生存預(yù)后并不樂觀。而目前針對免疫檢查點(diǎn)的腫瘤免疫治療成為了HCC治療的新希望。在眾多免疫檢查點(diǎn)信號因子中,程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白-1配體(PD-1/PD-L1)在腫瘤免疫過程中發(fā)揮重要作用,可誘導(dǎo)腫瘤免疫抑制微環(huán)境,促進(jìn)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移。許多研究表明腫瘤患者中PD-L1高表達(dá)與生存率高度相關(guān)[2,3],PD-1/PD-L1有希望作為臨床預(yù)后標(biāo)志物?,F(xiàn)就PD-1/PD-L1在HCC中的免疫作用機(jī)制及其對HCC預(yù)后判斷作用研究進(jìn)展予以綜述。

    1 PD-1/PD-L1在HCC中的免疫作用機(jī)制

    腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制是腫瘤增殖和逃避免疫系統(tǒng)的主要機(jī)制之一。腫瘤細(xì)胞利用多種免疫抑制途徑來抵抗腫瘤免疫,其中一種方式是通過PD-1/PD-L1軸,PD-1/PD-L1是重要的“免疫檢查點(diǎn)”[4]。慢性乙型肝炎病毒感染是肝硬化和HCC的主要病因之一[1]。乙肝病毒可引起慢性病毒性炎癥、纖維化和肝硬化,并最終導(dǎo)致HCC的發(fā)生。在慢性乙型肝炎病毒感染期間,持續(xù)的固有和適應(yīng)性免疫反應(yīng)有助于免疫耐受和腫瘤的增殖。PD-1/PD-L1通路在慢性感染、腫瘤免疫逃逸和腫瘤微環(huán)境的形成中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[5]。PD-1是CD28家族成員之一,有PD-L1、PD-L2(也稱為B7-H1、B7-DC)兩種配體,具有共刺激分子的特性。雖然與PD-1/PD-L1相比,PD-1/PD-L2高出2~6倍的親和力,但PD-L1仍被認(rèn)為是PD-1的主要配體[6]。PD-1是一種免疫共抑制受體,表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和髓系細(xì)胞上。在T細(xì)胞上,PD-1通過與其配體PD-L1和PD-L2的相互作用抑制T細(xì)胞的活化[7]。PD-L1在樹突狀細(xì)胞上表達(dá),廣泛存在于血管、心肌、肺、胎盤等組織中。而PD-L2的表達(dá)僅限于樹突狀細(xì)胞、感染或免疫反應(yīng)(如炎癥)的晚期激活階段,在T細(xì)胞上選擇性表達(dá)。PD-1在周圍組織的效應(yīng)T細(xì)胞中表達(dá)尤為強(qiáng)烈。與PD-1不同的是,PD-L1在免疫反應(yīng)發(fā)生過程中在正常的外周組織和大多數(shù)免疫細(xì)胞中都有廣泛性表達(dá)。相反,PD-L2的表達(dá)是選擇性的,局限于抗原提呈細(xì)胞,參與了淋巴結(jié)T細(xì)胞活化。因此,PD-1和PD-L1抗體在免疫治療中同樣有效,而PD-L2發(fā)揮作用有限。在T細(xì)胞介導(dǎo)免疫過程中,T細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞上MHC分子所表達(dá)的腫瘤抗原后被激活,釋放穿孔蛋白和顆粒酶,進(jìn)而攻擊腫瘤細(xì)胞,同時激活T細(xì)胞釋放γ-干擾素和其他細(xì)胞因子。在這些細(xì)胞因子的作用下,癌細(xì)胞上調(diào)PD-L1的表達(dá),使其與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合,從而減弱T細(xì)胞的攻擊。PD-L1與PD-1結(jié)合后,在腫瘤細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞上異常高表達(dá),激活PD-1 /PD-L1通路減弱T細(xì)胞抗腫瘤活性,誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡;抑制顆粒酶和穿孔素生產(chǎn);減少γ-干擾素、腫瘤壞死因子等分泌;致細(xì)胞周期停滯不前;最終導(dǎo)致免疫逃逸或免疫耐受。癌細(xì)胞是如何誘導(dǎo)PD-L1在抗原細(xì)胞上表達(dá),其機(jī)制尚不明確。與傳統(tǒng)的化療和分子靶向治療不同,免疫治療利用了人體免疫系統(tǒng)的天然抗腫瘤反應(yīng),旨在維持和加強(qiáng)其作用[8~10]。PD-L1抗體與PD-1抗體作用類似。免疫調(diào)節(jié)通路中大量共刺激分子的產(chǎn)生多呈現(xiàn)出兩種形式,即膜結(jié)合形式和可溶性形式。分子的可溶性形式通常由共刺激蛋白的膜結(jié)合形式的蛋白水解而產(chǎn)生,如可溶性腫瘤壞死因子[11]和sB7-H3[12],或通過翻譯選擇性剪接mRNA產(chǎn)生,如sB7-2和sCTLA-4。同樣,PD-1/PD-L1的可溶性形式也得到了證實(shí)。PD-1/PD-L1通路分子包括膜結(jié)合形式PD-1/PD-L1(mPD-1/mPD-L1)和可溶性PD-1/PD-L1(sPD-1/sPD-L1),在腫瘤的T細(xì)胞免疫反應(yīng)中都發(fā)揮重要免疫抑制作用[13~15]。

    2 PD-1/PD-L1在HCC患者不同治療預(yù)后中的作用

    2.1 手術(shù)切除治療 隨著人們對PD-1/PD-L1通路在腫瘤免疫的重要性的逐步認(rèn)識,越來越多研究探討了腫瘤細(xì)胞上PD-1、PD-L1表達(dá)與患者預(yù)后之間的關(guān)系。2009年,Gao等[16]研究選擇接受手術(shù)切除治療的HCC患者,通過免疫組化對腫瘤組織標(biāo)本中PD-1、PD-L1表達(dá)進(jìn)行評估,進(jìn)而探討PD-1、PD-L1表達(dá)與患者臨床病理特征及預(yù)后之間的關(guān)系。此研究包括240例接受手術(shù)切除的HCC患者,發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)陽性的患者無病生存期(DFS)和總生存期(OS)明顯低于PD-L1表達(dá)陰性的患者。PD-L1陽性患者的DFS和OS中位數(shù)分別為14.9、29.6個月,而PD-L1陰性患者的DFS和OS中位數(shù)分別為59.4、14.9個月。與PD-L1陰性患者相比,PD-L1陽性患者復(fù)發(fā)的可能性幾乎是PD-L1陰性患者的兩倍。在晚期肝內(nèi)復(fù)發(fā)患者中,PD-L1是高度相關(guān)免疫標(biāo)志物,顯著高于非復(fù)發(fā)患者(P=0.007)。PD-L1表達(dá)與患者DFS、OS有高度相關(guān)性,PD-L1高表達(dá)的患者會出現(xiàn)更差的臨床預(yù)后結(jié)果。Wu等[17]的研究同樣證實(shí)了PD-L1高表達(dá)與較差的生存率高度有關(guān)。有的研究還發(fā)現(xiàn),PD-L1的表達(dá)與CD8+T細(xì)胞浸潤正相關(guān)[18~20],這也驗(yàn)證了PD-1/PD-L1軸在T細(xì)胞活化過程中的作用。多個研究發(fā)現(xiàn),PD-L1表達(dá)與病毒載量正相關(guān)[21,22],PD-1可以使慢性乙型肝炎病毒感染患者發(fā)生基因變異最終導(dǎo)致肝硬化[23]。Pei等[24]的研究也進(jìn)一步證實(shí)了PD-L1的表達(dá)與肝硬化顯著相關(guān)(P=0.016)。

    但在之后的多個研究[19~22,24~27]發(fā)現(xiàn),PD-L1與生存期無明顯相關(guān),不能作為臨床預(yù)后指標(biāo)。甚至有些研究表明PD-L1高表達(dá)與較好的生存期相關(guān)[28~30],與之前研究結(jié)果正好相反。這些研究結(jié)果之間的不一致可能歸于多個原因。我們深入分析發(fā)現(xiàn),多項(xiàng)研究在檢測抗體和用于檢測PD-L1表達(dá)的染色模式有很大區(qū)別。例如,Gao等的研究利用小鼠抗PD-L1抗體用于免疫組化分析,然而他們并沒有區(qū)分HCC腫瘤細(xì)胞在細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中PD-L1染色情況,只是根據(jù)面積和顏色密度粗略地定義“高”和“低”的PD-L1表達(dá)。而且目前采用免疫組化染色強(qiáng)度或密度評分的方法來定義腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)陽性的方法已經(jīng)過時,現(xiàn)為了簡化PD-L1表達(dá)陽性的定義標(biāo)準(zhǔn),專家提出使用陽性細(xì)胞表達(dá)百分比≥1%[31]作為臨界值,之后Nivolumab的臨床試驗(yàn)便采用了此方法[32]。另外,檢測抗體不一致同樣會造成研究結(jié)果的差異。最近幾項(xiàng)采用陽性細(xì)胞表達(dá)百分比定義PD-L1表達(dá)陽性的研究顯示,PD-L1表達(dá)與OS高度相關(guān)[33,34]。最新的一項(xiàng)meta分析[35]也指出,PD-L1高表達(dá)的患者有較差生存率,PD-L1與DFS(HR=2.07,95%CI:1.20~3.58,P=0.009)及OS(HR=1.57,95%CI:1.09~2.27,P<0.00001)顯著相關(guān),此meta分析還指出PD-L1的表達(dá)與肝硬化顯著相關(guān)。綜上所述,PD-1/PD-L1作為預(yù)后生物標(biāo)志物仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

    2.2 其他常規(guī)治療 眾所周知,只有少部分的HCC患者可以手術(shù)治療,而絕大多數(shù)非轉(zhuǎn)移的HCC患者采用的治療方法如射頻消融、經(jīng)肝動脈化療栓塞等治療[36]。由于HCC患者的肝活檢并不是常規(guī)項(xiàng)目,在這樣的情況下,PD-1或PD-L1表達(dá)通過免疫組化染色測定是存在困難的。我們還發(fā)現(xiàn),腫瘤微環(huán)境的PD-L1陽性癌細(xì)胞或PD-L1陽性的非腫瘤細(xì)胞在HCC中可能并不均勻分布。腫瘤組織的一部分可能是PD-L1陽性,而另一部分可能是陰性,而目前活檢標(biāo)本的范圍,無法準(zhǔn)確描述PD-L1表達(dá)的分布情況。這些限制都導(dǎo)致了PD-1/PD-L1相關(guān)研究對于非手術(shù)患者的臨床價(jià)值,而此時血清中sPD-1/sPD-L1顯示出特有的價(jià)值。Finkelmeier等[37]通過研究215例經(jīng)過射頻消融或動脈化療栓塞治療后患者的血清,發(fā)現(xiàn)血清中sPD-L1水平高的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加(HR=3.34,95%CI:1.61~6.93,P<0.001),而sPD-L1水平低的患者預(yù)后較好。此外還發(fā)現(xiàn)sPD-L1與巨噬細(xì)胞活化(sCD163)和炎癥(C反應(yīng)蛋白)的標(biāo)志物表達(dá)呈正相關(guān)。之后的數(shù)項(xiàng)研究證明,血清中sPD-L1水平與OS高度相關(guān),低水平的患者預(yù)后更好[38~40]。Kim等[38]還發(fā)現(xiàn),放療后1個月sPD-L1水平升高與早期肺轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(P=0.015)。另一研究觀察到多個炎性細(xì)胞因子(IL-10、IL-17、TNF-α)和sPD-1或sPD-L1呈正相關(guān)[40]。Han等[39]觀察到,有乙型肝炎背景的HCC患者血清中sPD-L1水平明顯高于健康對照組;同時發(fā)現(xiàn)腫瘤組織PD-L1高表達(dá)患者的血清sPD-L1水平也隨之升高,但由于sPD-L1來源的多樣性,血清sPD-L1水平與腫瘤組織PD-L1表達(dá)僅呈中度正相關(guān)。目前,sPD-L1的檢測多采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA),但其臨界值尚無統(tǒng)一結(jié)論,需要更多臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

    2.3 免疫治療 最近研究表明,各種惡性腫瘤患者在接受免疫治療后可取得一定效果。然而,部分癌癥患者存在低反應(yīng)和免疫相關(guān)的不良事件。這就需要開發(fā)一類生物標(biāo)志物來預(yù)測免疫檢查點(diǎn)抑制劑的相關(guān)事件發(fā)生情況。雖然目前研究有限,但已經(jīng)發(fā)表了一些初步研究。如最近報(bào)道的一項(xiàng)回顧性研究包括290例HCC患者,145例接受手術(shù)治療,其余145例接受手術(shù)聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞灌注(CIK)治療。結(jié)果表明,在接受手術(shù)切除聯(lián)合CIK灌注治療的患者中,PD-1高表達(dá)與OS和DFS高度相關(guān)[27],而單純手術(shù)患者PD-1/PD-L1表達(dá)與生存預(yù)后無明顯相關(guān)性。另一項(xiàng)對448例HCC患者[單純肝切除術(shù)217例(手術(shù)組)、肝切除術(shù)同時術(shù)后CIK細(xì)胞輸注231例(聯(lián)合治療組)]的對照研究表明,PD-L1陽性患者在聯(lián)合治療組的OS更好,而在手術(shù)組沒有顯著差異[21]。上述兩項(xiàng)研究都顯示,在單純肝切除術(shù)患者中PD-1/PD-L1表達(dá)與DFS/OS之間沒有關(guān)聯(lián)。由此可以看出,PD-1/PD-L1的檢測在HCC的免疫治療中有重要臨床意義。然而,最近的CheckMate 040試驗(yàn)顯示,以1%為臨界值,PD-L1表達(dá)水平與接受Nivolumab治療的晚期HCC患者的應(yīng)答率之間沒有顯著關(guān)聯(lián)。174例患者中只有20%的患者PD-L1陽性,PD-L1表達(dá)陽性組與陰性組相比,患者預(yù)后無顯著差異。導(dǎo)致此結(jié)果的原因可能是,研究人員免疫組化染色只量化了癌細(xì)胞上的PD-L1表達(dá),忽略了腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞也可表達(dá)PD-L1的事實(shí)。因此在未來的臨床試驗(yàn)中,需要更加細(xì)致評估各種免疫相關(guān)細(xì)胞中PD-L1表達(dá)與患者預(yù)后的關(guān)系。

    綜上所述,雖然PD-1/PD-L1表達(dá)與患者預(yù)后有一定關(guān)系,但是作為預(yù)后標(biāo)志物仍受到許多因素的限制,如通過免疫組化方式檢測PD-1/PD-L1表達(dá)會受到各方面的干擾(檢測抗體的選擇、不同臨界值、組織的制備、腫瘤微環(huán)境中免疫相關(guān)細(xì)胞的染色問題等);且血清中sPD1/sPD-L1面臨著來源復(fù)雜、臨界值尚不明確等問題。以上這些問題都需要進(jìn)一步的臨床研究來驗(yàn)證。隨著PD-1/PD-L1研究不斷的深入,我們相信PD-1和PD-L1將會在HCC的預(yù)后判斷方面發(fā)揮更大的作用。

    猜你喜歡
    免疫治療免疫組化標(biāo)志物
    腫瘤免疫治療發(fā)現(xiàn)新潛在靶點(diǎn)
    夏枯草水提液對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎的治療作用及機(jī)制研究
    嬰幼兒原始黏液樣間葉性腫瘤一例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)
    結(jié)直腸癌組織中SOX9與RUNX1表達(dá)及其臨床意義
    腎癌生物免疫治療進(jìn)展
    膿毒癥早期診斷標(biāo)志物的回顧及研究進(jìn)展
    子宮瘢痕妊娠的病理免疫組化特點(diǎn)分析
    冠狀動脈疾病的生物學(xué)標(biāo)志物
    腫瘤標(biāo)志物在消化系統(tǒng)腫瘤早期診斷中的應(yīng)用
    MR-proANP:一種新型心力衰竭診斷標(biāo)志物
    日韩欧美在线二视频| 免费观看的影片在线观看| 91麻豆精品激情在线观看国产| 在线观看一区二区三区| av在线观看视频网站免费| 亚洲成人久久性| 亚洲乱码一区二区免费版| 又粗又爽又猛毛片免费看| 国产三级在线视频| 色综合亚洲欧美另类图片| 黄色女人牲交| 精品国产三级普通话版| 天堂动漫精品| 深夜精品福利| 日日撸夜夜添| 女同久久另类99精品国产91| 成人二区视频| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 一本久久中文字幕| 午夜福利视频1000在线观看| 99久久精品国产国产毛片| 美女cb高潮喷水在线观看| 精品欧美国产一区二区三| 久9热在线精品视频| 国产成人aa在线观看| 干丝袜人妻中文字幕| 久久久久性生活片| 国产单亲对白刺激| 国内精品一区二区在线观看| 婷婷色综合大香蕉| 国产精品久久久久久av不卡| 免费看日本二区| 中文资源天堂在线| 婷婷色综合大香蕉| 日韩欧美精品免费久久| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 亚洲综合色惰| 精品久久久久久久久亚洲 | 亚洲国产精品成人综合色| 成人二区视频| 国产精品1区2区在线观看.| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 国产一区二区激情短视频| 色播亚洲综合网| 美女cb高潮喷水在线观看| 欧美成人a在线观看| 国产精品爽爽va在线观看网站| 男女边吃奶边做爰视频| 亚洲自偷自拍三级| 乱人视频在线观看| 观看美女的网站| www.www免费av| 欧美xxxx性猛交bbbb| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 日本黄色片子视频| 亚洲男人的天堂狠狠| 久久人妻av系列| 国产色婷婷99| 18+在线观看网站| 亚洲国产精品合色在线| 欧美三级亚洲精品| av国产免费在线观看| 午夜亚洲福利在线播放| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 日韩中文字幕欧美一区二区| 少妇的逼好多水| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产高清三级在线| 日本免费一区二区三区高清不卡| 99在线人妻在线中文字幕| 99精品久久久久人妻精品| 国产精品电影一区二区三区| 国产av在哪里看| 一级毛片久久久久久久久女| 亚洲久久久久久中文字幕| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 欧美三级亚洲精品| 久久精品综合一区二区三区| 91精品国产九色| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 一级a爱片免费观看的视频| 欧美日韩乱码在线| 欧美国产日韩亚洲一区| 真人做人爱边吃奶动态| 免费av观看视频| 一边摸一边抽搐一进一小说| 桃色一区二区三区在线观看| 成人美女网站在线观看视频| 尾随美女入室| 国产一区二区三区视频了| 国产真实伦视频高清在线观看 | 欧美色视频一区免费| 男插女下体视频免费在线播放| 韩国av在线不卡| 91精品国产九色| 天堂影院成人在线观看| 欧美激情久久久久久爽电影| 欧美日本亚洲视频在线播放| 变态另类丝袜制服| 高清毛片免费观看视频网站| 麻豆av噜噜一区二区三区| 人妻少妇偷人精品九色| 成人二区视频| 国产精品野战在线观看| 久久香蕉精品热| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产亚洲精品久久久com| 直男gayav资源| 搞女人的毛片| 中文字幕av成人在线电影| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 成人午夜高清在线视频| 韩国av在线不卡| 国产精品野战在线观看| 亚洲欧美日韩东京热| 久久精品人妻少妇| 精品午夜福利在线看| 91在线精品国自产拍蜜月| 午夜精品在线福利| 啦啦啦啦在线视频资源| 在线国产一区二区在线| 欧美一区二区精品小视频在线| 亚洲av.av天堂| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国内精品久久久久久久电影| 亚洲三级黄色毛片| 波野结衣二区三区在线| 在线观看av片永久免费下载| 亚洲欧美日韩无卡精品| 在线观看一区二区三区| 校园人妻丝袜中文字幕| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 久久精品国产亚洲网站| 国产 一区 欧美 日韩| 尾随美女入室| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 在线播放无遮挡| 我的老师免费观看完整版| 色吧在线观看| 九九热线精品视视频播放| 嫁个100分男人电影在线观看| 又爽又黄无遮挡网站| 精品午夜福利视频在线观看一区| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 啦啦啦韩国在线观看视频| 又黄又爽又免费观看的视频| 国产高清不卡午夜福利| 动漫黄色视频在线观看| 久久人人精品亚洲av| 最新中文字幕久久久久| 午夜福利欧美成人| 国产黄a三级三级三级人| 亚洲av熟女| 乱系列少妇在线播放| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 两个人的视频大全免费| 久久6这里有精品| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 日韩av在线大香蕉| av专区在线播放| 午夜福利18| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 日本一本二区三区精品| 精品久久久久久,| 啪啪无遮挡十八禁网站| 波多野结衣巨乳人妻| 日韩欧美精品v在线| 国产精品久久久久久av不卡| 亚洲成av人片在线播放无| www日本黄色视频网| 性色avwww在线观看| 成人欧美大片| 免费av毛片视频| 国产淫片久久久久久久久| 麻豆一二三区av精品| 女同久久另类99精品国产91| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 亚洲精品456在线播放app | 男人和女人高潮做爰伦理| 性欧美人与动物交配| 日本熟妇午夜| 香蕉av资源在线| 校园人妻丝袜中文字幕| 免费在线观看日本一区| 两个人的视频大全免费| 国产精品免费一区二区三区在线| .国产精品久久| 国产真实伦视频高清在线观看 | 亚洲欧美激情综合另类| 伦精品一区二区三区| 97碰自拍视频| 我的女老师完整版在线观看| 听说在线观看完整版免费高清| 亚洲国产欧美人成| а√天堂www在线а√下载| 最后的刺客免费高清国语| 亚洲欧美日韩高清专用| 韩国av在线不卡| 午夜久久久久精精品| 日韩在线高清观看一区二区三区 | 日韩欧美三级三区| 免费人成视频x8x8入口观看| 欧美成人免费av一区二区三区| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产国拍精品亚洲av在线观看| а√天堂www在线а√下载| 免费观看人在逋| 午夜激情福利司机影院| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 尾随美女入室| 1000部很黄的大片| 丰满的人妻完整版| 欧美成人a在线观看| 国产精品伦人一区二区| 国产探花在线观看一区二区| 国产毛片a区久久久久| 在线天堂最新版资源| 午夜免费成人在线视频| 天堂动漫精品| videossex国产| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 色尼玛亚洲综合影院| 观看免费一级毛片| 亚洲无线观看免费| 欧美日韩黄片免| 国产不卡一卡二| 99久久精品热视频| 哪里可以看免费的av片| 18禁在线播放成人免费| www.www免费av| 男人狂女人下面高潮的视频| 免费一级毛片在线播放高清视频| 亚洲最大成人中文| 嫩草影视91久久| 国产精品,欧美在线| 一区二区三区免费毛片| 性欧美人与动物交配| 国产综合懂色| 精品一区二区三区人妻视频| 国产精品人妻久久久影院| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 如何舔出高潮| 亚洲无线观看免费| av天堂在线播放| 亚洲18禁久久av| 99久久精品国产国产毛片| 国产成人a区在线观看| h日本视频在线播放| 亚洲精品亚洲一区二区| 哪里可以看免费的av片| 俺也久久电影网| 亚洲天堂国产精品一区在线| 亚洲经典国产精华液单| av.在线天堂| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 午夜爱爱视频在线播放| 国产在线男女| 亚洲专区中文字幕在线| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲第一区二区三区不卡| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产淫片久久久久久久久| 99久久精品一区二区三区| 一区二区三区高清视频在线| 搡老妇女老女人老熟妇| 久久精品国产鲁丝片午夜精品 | 欧美性感艳星| 天堂中文最新版在线下载| 国产高清国产精品国产三级 | 亚洲精品日韩av片在线观看| 黄色怎么调成土黄色| 欧美成人午夜免费资源| 久久热精品热| av在线播放精品| 日本欧美视频一区| freevideosex欧美| 搡老乐熟女国产| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产黄片美女视频| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 亚洲综合精品二区| 热re99久久精品国产66热6| 国产精品一区www在线观看| 精品视频人人做人人爽| 国产黄色免费在线视频| 男女边吃奶边做爰视频| 性色avwww在线观看| av在线app专区| 国产高清不卡午夜福利| 亚州av有码| 国产精品熟女久久久久浪| 97在线人人人人妻| 久久久久国产网址| 日本vs欧美在线观看视频 | 超碰av人人做人人爽久久| 香蕉精品网在线| 97超碰精品成人国产| 国产精品无大码| 久久韩国三级中文字幕| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 亚洲美女黄色视频免费看| 国产精品熟女久久久久浪| 另类亚洲欧美激情| 久久精品国产自在天天线| 能在线免费看毛片的网站| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 亚洲成人中文字幕在线播放| 一级毛片我不卡| 日韩视频在线欧美| 婷婷色麻豆天堂久久| 成人特级av手机在线观看| 亚洲人与动物交配视频| 国产又色又爽无遮挡免| 亚洲精品,欧美精品| 国产精品精品国产色婷婷| 啦啦啦啦在线视频资源| 九草在线视频观看| 搡女人真爽免费视频火全软件| 一级毛片久久久久久久久女| 18禁动态无遮挡网站| 波野结衣二区三区在线| 美女国产视频在线观看| 亚洲国产色片| 秋霞伦理黄片| 黄片wwwwww| 久久久久网色| 成人午夜精彩视频在线观看| 五月伊人婷婷丁香| 最后的刺客免费高清国语| 久久这里有精品视频免费| 一区在线观看完整版| 最后的刺客免费高清国语| 18+在线观看网站| 欧美日韩视频精品一区| 美女cb高潮喷水在线观看| 内射极品少妇av片p| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲中文av在线| xxx大片免费视频| 高清欧美精品videossex| 国产一区有黄有色的免费视频| 制服丝袜香蕉在线| 一级a做视频免费观看| 精品人妻熟女av久视频| 在线播放无遮挡| 久久久久精品久久久久真实原创| 91精品国产国语对白视频| 久久久久久久久久久丰满| 成人毛片60女人毛片免费| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 美女高潮的动态| 99精国产麻豆久久婷婷| 成人影院久久| 国产乱人偷精品视频| 日韩一本色道免费dvd| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 国产乱来视频区| 国产在线免费精品| 我的女老师完整版在线观看| 精品一区二区三区视频在线| 国产又色又爽无遮挡免| 91aial.com中文字幕在线观看| 高清不卡的av网站| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 日韩av不卡免费在线播放| 午夜福利视频精品| 人妻 亚洲 视频| 91aial.com中文字幕在线观看| 亚洲综合精品二区| 人体艺术视频欧美日本| 日本一二三区视频观看| 成人毛片60女人毛片免费| 18禁在线无遮挡免费观看视频| kizo精华| 亚洲精品色激情综合| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 又爽又黄a免费视频| 2022亚洲国产成人精品| 毛片女人毛片| 日本黄色日本黄色录像| 国产男人的电影天堂91| 免费黄网站久久成人精品| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 大片免费播放器 马上看| 色5月婷婷丁香| 国产男人的电影天堂91| 嘟嘟电影网在线观看| 亚洲av日韩在线播放| 在线观看美女被高潮喷水网站| 亚洲人成网站高清观看| 国产精品福利在线免费观看| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产黄片美女视频| 日韩免费高清中文字幕av| 日本-黄色视频高清免费观看| 国内精品宾馆在线| 日韩av不卡免费在线播放| 午夜激情福利司机影院| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产精品蜜桃在线观看| 久久久成人免费电影| videos熟女内射| 最近最新中文字幕免费大全7| 99热这里只有是精品50| 欧美国产精品一级二级三级 | 久久精品人妻少妇| 欧美丝袜亚洲另类| 在线观看免费日韩欧美大片 | 亚洲欧美成人综合另类久久久| 国产91av在线免费观看| 国产精品一及| 男人添女人高潮全过程视频| 国产高清国产精品国产三级 | 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 久久人妻熟女aⅴ| 午夜福利影视在线免费观看| 在线看a的网站| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产真实伦视频高清在线观看| 香蕉精品网在线| 亚洲美女视频黄频| 丝袜喷水一区| 麻豆国产97在线/欧美| 国产又色又爽无遮挡免| av在线播放精品| 久久国产精品大桥未久av | 在线观看一区二区三区激情| 麻豆国产97在线/欧美| 国产精品人妻久久久久久| 视频中文字幕在线观看| 亚洲色图av天堂| 性色avwww在线观看| 大话2 男鬼变身卡| 麻豆乱淫一区二区| 精华霜和精华液先用哪个| 国产久久久一区二区三区| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 少妇精品久久久久久久| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 欧美激情国产日韩精品一区| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 男女免费视频国产| 青春草国产在线视频| 亚洲熟女精品中文字幕| 新久久久久国产一级毛片| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲国产精品999| 高清不卡的av网站| 久久人妻熟女aⅴ| 亚洲人与动物交配视频| 观看av在线不卡| 国产深夜福利视频在线观看| 亚州av有码| 国产av一区二区精品久久 | 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 精品一区在线观看国产| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 日韩av不卡免费在线播放| 国产成人91sexporn| 又爽又黄a免费视频| 一边亲一边摸免费视频| 国产精品人妻久久久久久| 最近中文字幕高清免费大全6| 国产高清不卡午夜福利| 国产 精品1| 亚洲欧美日韩无卡精品| 亚洲精品一区蜜桃| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 日韩国内少妇激情av| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 男人狂女人下面高潮的视频| 日日撸夜夜添| 日韩一区二区视频免费看| 深爱激情五月婷婷| 亚洲成人av在线免费| 丝袜脚勾引网站| 国产精品成人在线| 国产日韩欧美亚洲二区| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产欧美亚洲国产| 在现免费观看毛片| 亚洲真实伦在线观看| 九九爱精品视频在线观看| 97超视频在线观看视频| 国产午夜精品一二区理论片| 国产免费视频播放在线视频| 国产免费一级a男人的天堂| 日本黄色片子视频| 久久99热这里只有精品18| 黄色欧美视频在线观看| 观看美女的网站| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 少妇熟女欧美另类| 在线观看一区二区三区| 精品视频人人做人人爽| 亚洲色图综合在线观看| 寂寞人妻少妇视频99o| 韩国高清视频一区二区三区| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 一级毛片aaaaaa免费看小| 日本av手机在线免费观看| 国产精品久久久久久久电影| 国产视频内射| 一级毛片 在线播放| 少妇的逼水好多| 在线观看免费高清a一片| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 亚洲久久久国产精品| 日韩免费高清中文字幕av| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 亚洲国产欧美在线一区| 伊人久久精品亚洲午夜| 在现免费观看毛片| 亚洲成人中文字幕在线播放| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 三级经典国产精品| 国产美女午夜福利| 亚洲美女视频黄频| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 男男h啪啪无遮挡| 国产永久视频网站| 中文字幕制服av| 九色成人免费人妻av| 日韩国内少妇激情av| 热99国产精品久久久久久7| 亚洲欧美日韩无卡精品| 在线观看一区二区三区激情| 嫩草影院新地址| 成年美女黄网站色视频大全免费 | av女优亚洲男人天堂| 婷婷色综合大香蕉| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产亚洲一区二区精品| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 久久av网站| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 久久久a久久爽久久v久久| 久久综合国产亚洲精品| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 少妇被粗大猛烈的视频| 久热这里只有精品99| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 永久免费av网站大全| 欧美 日韩 精品 国产| 国产男人的电影天堂91| 精品一区二区三卡| 免费观看性生交大片5| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 亚洲国产成人一精品久久久| 高清av免费在线| 久久久久国产网址| 欧美精品亚洲一区二区| www.色视频.com| 日韩成人伦理影院| 高清欧美精品videossex| 亚洲熟女精品中文字幕| 免费人成在线观看视频色| av在线播放精品| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 丝瓜视频免费看黄片| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 人人妻人人看人人澡| 久久99热这里只频精品6学生| 久久久久久久久久人人人人人人| 国产精品久久久久久av不卡| 亚洲色图av天堂| 大片免费播放器 马上看| 在线看a的网站| 久久久久性生活片| 视频区图区小说| 国产高清三级在线| 国产亚洲欧美精品永久| 成人一区二区视频在线观看| 激情 狠狠 欧美| 亚洲最大成人中文| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 男女免费视频国产| 久久人人爽人人片av| 少妇人妻一区二区三区视频| 亚洲图色成人| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 亚洲精品一区蜜桃| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产伦理片在线播放av一区| 久久97久久精品| 高清午夜精品一区二区三区| a 毛片基地| 一区在线观看完整版| 又爽又黄a免费视频| 麻豆国产97在线/欧美| 亚洲,欧美,日韩| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 边亲边吃奶的免费视频| 激情 狠狠 欧美| 精品酒店卫生间| 国产老妇伦熟女老妇高清| 午夜日本视频在线| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 99热网站在线观看| 欧美人与善性xxx| 国产成人aa在线观看| 成人国产av品久久久| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 91精品国产国语对白视频| 国产成人精品久久久久久|