基于國家專利的中藥復(fù)方治療化學(xué)性肝損傷用藥規(guī)律研究

樊建 欒寧 趙曙宇 張利那 陳大忠 王艷宏

摘要：目的? 分析國家專利治療化學(xué)性肝損傷的組方用藥規(guī)律，為新藥研發(fā)及相關(guān)專利的申請?zhí)峁﹨⒖?。方? 以國家知識產(chǎn)權(quán)局中國專利公布公告網(wǎng)站收錄的授權(quán)專利為資料來源，使用Microsoft Excel 2018建立數(shù)據(jù)庫，對中藥頻次與分類進(jìn)行統(tǒng)計分析;采用SPSS Statistic 21.0和SPSS Modeler 15.0對高頻中藥（頻次≥10）進(jìn)行性味歸經(jīng)分析、系統(tǒng)聚類分析、關(guān)聯(lián)度與網(wǎng)絡(luò)分析。結(jié)果? 納入專利100項，涉及中藥186味，以葛根最為常見;高頻中藥15味，藥味以甘為主，藥性以溫、平為主，多歸脾、肝經(jīng);聚類分析得到7組中藥組合;二項、三項和四項關(guān)聯(lián)規(guī)則分別為6、24、2項，各項組合分別為6、16、2項;核心藥物為葛根、五味子、丹參、甘草、山楂、枸杞子、黃芪、柴胡、姜黃和枳椇子。結(jié)論? 中藥復(fù)方治療化學(xué)性肝損傷常用補(bǔ)虛、解表、化瘀、活血、滲濕及利水藥;臨證多采用疏肝理氣之劑，適當(dāng)伍以柔潤之品。

關(guān)鍵詞：化學(xué)性肝損傷;專利;用藥規(guī)律;聚類分析;關(guān)聯(lián)規(guī)則

中圖分類號：R259.95;R2-05? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? 文章編號：1005-5304（2020）04-0092-06

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201906016

Study on Medication Laws of TCM Compounds for Treatment of

Chemical Liver Injury Based on National Patent

FAN Jian， LUAN Ning， ZHAO Shuyu， ZHANG Lina， CHEN Dazhong， WANG Yanhong

Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin 150040， China

Abstract： Objective To analyze the medication laws of TCM prescriptions of treatment for chemical liver injury; To provide references for the development and research of new drugs and application of related patents. Methods Authorized patents recorded by the national patent database China Patent Announcement Website were taken as the data source. Microsoft Excel 2018 was used to establish a database and analyze the frequency of Chinese materia medica and the classification; SPSS Statistic 21.0 and SPSS Modeler 15.0 were used to analyze properties， tastes， and meridian tropism of high-frequency Chinese materia medica （frequency≥10）， and hierarchical cluster analysis， correlation degree and network analysis were conducted. Results Totally 100 patents were included， involving 186 kinds of Chinese materia medica， Puerariae Lobatae Radix with the highest frequency. There were 15 kinds of high-frequency Chinese materia medica; the taste was mainly sweet， the properties were mostly warm and flat， and mostly attributive to the spleen and liver meridians. 7 groups of TCM combinations were obtained by cluster analysis. Two， three and four association rules were 6， 24 and 2， respectively， and each combination was 6， 16 and 2， respectively. Core Chinese materia medica： Puerariae Lobatae Radix， Schisandra Chinensis， Salviae Miltiorrhizae et Rhizoma， Glycyrrhizae Radix et Rhizoma， Hawthorn， Lycii Fructus， Astragali Radix， Bupleuri Radix， Curcumae Longae Rhizoma and Hovenia Acerba. Conclusion TCM compounds for treatment of chemical liver injury commonly use Chinese materia medica for replenishing deficiency， relieving exterior syndrome， removing blood stasis， activating blood circulation， excreting dampness and inducing diuresis. It is advisable to use the agent of discharging liver and regulating qi in clinical practice， and to incorporate soft Chinese materia medica properly.

Keywords： chemical liver injury; patent; medication laws; cluster analysis; association rules

肝損傷系由各種因素（自身免疫、病毒感染、脂肪變性、藥物濫用與酒精攝取等）刺激所引起的一類以肝細(xì)胞凋亡、壞死或自噬為特征的肝臟疾病，主要分為免疫性肝損傷和化學(xué)性肝損傷兩大類?；瘜W(xué)性肝損傷由某些藥物、酒精及環(huán)境中的有毒物質(zhì)引起，尤以藥物性和酒精性肝損傷最為常見。藥物性肝損傷屬于藥品不良反應(yīng)之一，某些已批準(zhǔn)上市的藥物被證實具有肝毒性[1-2]。藥物性肝損傷受社會人口老齡化、藥品種類繁多及聯(lián)合用藥增多等諸因素的影響，發(fā)病率呈逐年上升趨勢[3-5];酒精性肝損傷在歐美國家的發(fā)病率較高，在我國亦有上升趨勢[6]。90%以上的酗酒者易患脂肪肝，10%～35%發(fā)展為酒精性肝炎，8%～20%的慢性嗜酒者演變?yōu)楦斡不踔粮伟7]。對化學(xué)性肝損傷進(jìn)行早期干預(yù)，防止其進(jìn)一步發(fā)展成重型不可逆轉(zhuǎn)的肝病具有重要意義。中醫(yī)藥防治化學(xué)性肝損傷有其獨(dú)特優(yōu)勢[8-9]。本研究通過檢索治療化學(xué)性肝損傷的中藥專利，采用數(shù)據(jù)挖掘方法對授權(quán)專利進(jìn)行整理與分析，探討其配伍組方的用藥規(guī)律，為新藥研發(fā)及相關(guān)專利的申請?zhí)峁﹨⒖肌?/p>

1? 資料與方法

1.1? 數(shù)據(jù)來源

登錄國家知識產(chǎn)權(quán)局中國專利公布公告網(wǎng)站（http：//epub.cnipa.gov.cn/），進(jìn)入高級查詢界面，以“肝損傷”為文本名稱進(jìn)行初次檢索，在此基礎(chǔ)上以專利類型“發(fā)明授權(quán)”進(jìn)行限定，再按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)人工篩選相關(guān)專利，檢索公布公告日期為建庫至2019年6月1日。

1.2? 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①方案完整且所載處方藥物詳實的專利;②主要由乙醇、對乙酰氨基酚、四氯化碳和刀豆蛋白A誘導(dǎo)的化學(xué)性肝損傷專利。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①專利權(quán)終止的專利;②提取物來源不明的專利;③無具體中藥的專利;④僅含單味中藥的專利;⑤治療禽畜肝損傷的專利;⑥生物酶專利;⑦食用菌專利;⑧肝損傷誘導(dǎo)劑專利。

1.3? 數(shù)據(jù)規(guī)范

參考2015年版《中華人民共和國藥典》[10]和《中藥學(xué)》[11]對中藥名稱進(jìn)行規(guī)范。不同產(chǎn)地的同種中藥規(guī)范為同一名稱，如“杭白菊”“白菊”統(tǒng)一為“白菊”;不同炮制方法使其藥用功效發(fā)生顯著變化的同種中藥分別錄入，如“黃芪”“炙黃芪”。

1.4? 數(shù)據(jù)錄入與核對

將規(guī)范后的數(shù)據(jù)錄入Microsoft Excel 2018，并對中藥字段采用二值量化處理，即此中藥出現(xiàn)賦值為1，未出現(xiàn)賦值為0。據(jù)中藥四氣五味，藥性寒者在寒項下賦值為1，大寒者在寒項下賦值為1.2，微寒者在寒項下賦值為0.8，余各項賦值為0，以此類推，其中平性賦值為1。藥味者，在該味下賦值為1，余各項賦值為0，其中味微者賦值為0.8;淡附于甘，在甘項下賦值為0.5;澀附于酸，在酸項下賦值為0.5。若某中藥歸某（些）條經(jīng)，則在該（些）條經(jīng)下賦值為1，余各項賦值為0。錄入完成后的數(shù)據(jù)由雙人核對，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。

1.5? 數(shù)據(jù)分析

使用Microsoft Excel 2018對所錄入的中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計，并對高頻中藥（頻次≥10）的性、味和歸經(jīng)作分類頻次分析。

應(yīng)用IBM SPSS Statistics 21.0的分析模塊對高頻中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，采用組間聯(lián)接聚類方法，以歐氏距離平方作為度量間距，繪制樹狀圖，并歸納中藥聚類組合。

以IBM SPSS Modeler 15.0軟件為數(shù)據(jù)挖掘工具，將高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，構(gòu)建“數(shù)據(jù)源（Excel表）-過濾器-類型-Apriori算法-網(wǎng)絡(luò)”關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)流，設(shè)置支持度≥5%、置信度≥50%、提升度≥1及前項數(shù)≤3為挖掘條件[12-13]，統(tǒng)計相關(guān)關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果。應(yīng)用該軟件“圖形”模塊的“網(wǎng)絡(luò)”功能，對高頻中藥進(jìn)行可視化關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)展示，其線條的粗細(xì)與關(guān)聯(lián)頻次呈正比。

2? 結(jié)果

2.1? 中藥頻次和功效分類

納入專利100項，涉及中藥186味，累計出現(xiàn)581次。高頻（頻次≥10）中藥15味，累計出現(xiàn)239次;中頻（3≤頻次≤9）中藥37味，累計出現(xiàn)168次;低頻（1≤頻次≤2）中藥134味，累計出現(xiàn)174次。由表1可知，葛根、五味子和丹參的頻次居前3位， 15味高頻中藥中的補(bǔ)虛藥共有5味;解表藥、活血化瘀藥和利水滲濕藥各有2味。

2.2? 高頻中藥性味歸經(jīng)

15味高頻中藥的藥味以甘（11次，45.83%）最為常見，藥性以溫（6次，40.00%）、平（5次，33.33%）為主，多歸脾經(jīng)（9次，22.50%）、肝經(jīng)（8次，20.00%）、肺經(jīng)（7次，17.50%）與心經(jīng)（6次，15.00%），結(jié)果見圖1。

2.3? 高頻中藥聚類

將高頻中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，見圖2。結(jié)果表明，功效相同或相近的中藥優(yōu)先聚為同一類。度量間距為11時，15味高頻中藥可聚為7類。此時，中藥組合趨于穩(wěn)定，聚類合理，故不再細(xì)分。表2顯示高頻中藥的聚類組合分別為：①枸杞子與靈芝;②甘草、茯苓及枳椇子;③五味子;④白術(shù)、三七及山楂;⑤葛根與黃芪;⑥丹參、白芍及姜黃;⑦柴胡。

2.4? 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4.1? 高頻藥對

對100項專利組方進(jìn)行藥對分析，前5位是“葛根-五味子”“葛根-丹參”“葛根-枸杞子”“五味子-丹參”“葛根-山楂”。高頻藥對組合模式見表3。

2.4.2? 組方規(guī)律

挖掘到四項關(guān)聯(lián)規(guī)則2項，中藥組合2項，涉及5味中藥：柴胡、五味子、丹參、枸杞子和甘草;三項關(guān)聯(lián)規(guī)則24項，中藥組合16項，涉及11味中藥：甘草、山楂、丹參、五味子、柴胡、茯苓、葛根、白術(shù)、枸杞子、姜黃與枳椇子;二項關(guān)聯(lián)規(guī)則6項，中藥組合6項，涉及9味中藥：葛根、五味子、柴胡、丹參、茯苓、枸杞子、姜黃、山楂及枳椇子。關(guān)聯(lián)規(guī)則按支持度由高到低排序，結(jié)果見表4～表6。

2.5? 高頻中藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)

對100項專利中的高頻中藥及其性味歸經(jīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)分析，得出葛根、枳椇子、丹參、五味子、枸杞子、姜黃和柴胡之間的關(guān)聯(lián)度較大，見圖3;甘味分別與脾經(jīng)和肺經(jīng)呈強(qiáng)連接，與心經(jīng)、胃經(jīng)、性平和性溫呈中等強(qiáng)度連接，見圖4。

3? 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在中藥復(fù)方治療化學(xué)性肝損傷專利配伍組方的186味中藥中，高頻和中頻中藥僅占52味，用藥頻次高達(dá)407次，占總用藥頻次的70.05%，可見治療化學(xué)性肝損傷的中藥專利用藥比較集中。低頻中藥僅為個別專利選用，推測其為降低申請專利的重復(fù)率及對道地藥材、野生藥材和民族藥材的開發(fā)，如鐵冬青與丁香組合用于防治酒精性肝損傷和脂肪肝，手參治療急、慢性肝炎，竹葉蘭治療甲、乙型肝炎及緩解肝纖維化。

高頻中藥按功效分為8類，其中補(bǔ)虛藥、解表藥和活血化瘀藥最為常用。中醫(yī)認(rèn)為，肝損傷多伴隨濕、熱和瘀等病理因素，進(jìn)而造成體內(nèi)濕熱積聚及血行不暢[14]。解表藥具有發(fā)散風(fēng)熱的功效，可清除體內(nèi)濕熱、解除表邪;補(bǔ)虛藥具有健魄益氣、養(yǎng)血滋陰等功效;活血化瘀藥可改善體內(nèi)氣機(jī)不暢、濕熱內(nèi)蘊(yùn)所導(dǎo)致的血瘀狀態(tài)[15]。

高頻中藥的藥味以甘為主，苦、酸次之，《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》有“夫肝之病，補(bǔ)用酸，助用焦苦，益用甘味之藥調(diào)之”。酸在五行之中屬木，主入肝經(jīng)，乃肝之本味，既能入肝養(yǎng)肝，亦可滋肝陰、補(bǔ)肝體及助肝用。苦在五行之中屬火，主入心經(jīng)，補(bǔ)心以助肝[16]。正如《千金要方·肝臟》云：“肝勞病者，補(bǔ)心氣以益之，心旺則氣感于肝矣?！备试谖逍兄袑偻粒魅肫⒔?jīng)，可補(bǔ)益氣血并調(diào)和藥性[17]。酸、苦與甘相配，可達(dá)補(bǔ)肝、斂肺、益心脾之效，為補(bǔ)肝的重要法則[18]。高頻中藥并無大寒大熱之藥，皆選用輕清靈動之品。《素問·至真要大論篇》云：“疏其氣血，令其條達(dá)，而致和平?！惫手委熁瘜W(xué)性肝損傷時，宜避用剛燥或峻猛之品，且不可一味疏泄、清解和戕伐。否則，肝之陰津受伐而病勢反增[19-20]。

高頻中藥經(jīng)聚類分析可聚為7類。類1枸杞子滋補(bǔ)肝腎、益精明目，靈芝補(bǔ)氣安神，類3五味子益氣生津、補(bǔ)腎寧心，提示該2類主要適用于肝腎陰虛型肝損傷，治療時應(yīng)注重益腎生津兼補(bǔ)氣;類2甘草補(bǔ)脾益氣、清熱解毒，茯苓利水滲濕，枳椇子清熱利尿，提示該類主要適用于水濕內(nèi)阻型肝損傷，治療時應(yīng)注重清熱利水;類4白術(shù)健脾益氣，三七散瘀止血，山楂行氣散瘀，提示該類主要適用于氣滯血瘀型肝損傷，治療時應(yīng)注重行氣活血兼散瘀;類5葛根解肌退熱、通經(jīng)活絡(luò)，黃芪利水消腫、行滯通痹，提示該類主要適用于濕熱蘊(yùn)結(jié)型肝損傷，治療時應(yīng)注重清熱活絡(luò)兼利水;類6丹參活血祛瘀，白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、平抑肝陽，姜黃破血行氣，提示該類主要適用于瘀血阻絡(luò)型肝損傷，治療時應(yīng)注重活血行氣兼逐瘀;類7柴胡疏肝解郁、升舉陽氣，提示該類主要適用于肝氣郁結(jié)型肝損傷，治療時應(yīng)注重疏肝解郁。

藥對組合中出現(xiàn)頻次最高的10味中藥（葛根、五味子、丹參、甘草、山楂、枸杞子、黃芪、柴胡、姜黃和枳椇子）與高頻中藥的前10位完全吻合，推測這10味中藥是治療化學(xué)性肝損傷的核心藥物。其中，葛根和枳椇子是治療酒精性肝損傷常用藥對之一[21-22];柴胡與甘草聯(lián)用治療藥物性肝損傷效果較佳[23-24]。

高頻中藥二項關(guān)聯(lián)規(guī)則中，枸杞子→五味子的支持度最高（20.93%），說明二者在所有授權(quán)專利中出現(xiàn)的配伍頻次最高。枸杞子長于補(bǔ)肝益腎;五味子長于收斂固澀，亦有補(bǔ)腎之功。肝藏血，腎藏精，精血相互滋生。枸杞子與五味子配伍治療化學(xué)性肝損傷是通過補(bǔ)腎填精，進(jìn)而生髓補(bǔ)血，從而使肝氣疏泄條達(dá)、肝體得養(yǎng)[25]。三項關(guān)聯(lián)規(guī)則共24項，其中中藥組合只有16項。最常用的組合為柴胡-五味子→丹參、柴胡-五味子→甘草、茯苓-丹參→山楂，此3組皆以寧心解郁藥配合散瘀祛痰止痛藥使用。寧心解郁在于疏泄肝氣;化痰祛瘀在于化痰散結(jié)，祛濕濁;止痛在于緩解胸脅脹痛之癥。藥物合用可奏升清降濁、祛瘀化痰與疏肝理氣之功。四項關(guān)聯(lián)規(guī)則2項，集中體現(xiàn)了二項和三項關(guān)聯(lián)規(guī)則中的內(nèi)容，關(guān)聯(lián)的項數(shù)越多，體現(xiàn)的中藥組合就越全面[26]。四項關(guān)聯(lián)中藥組合是在三項關(guān)聯(lián)規(guī)則柴胡-五味子→丹參的組合中添加枸杞子或甘草而成。枸杞子甘補(bǔ)平和，質(zhì)潤多液，入肝可補(bǔ)血明目，走腎能益精充髓，為滋陰補(bǔ)腎與扶正固本之良藥[27]?！端幮再x》云：“甘草和諸藥而解百毒，蓋以性平?！币蚱渚哂小澳苎a(bǔ)、能和、能緩”之藥性，臨床多用于緩和藥性與降低藥物毒性[28]。柴胡、五味子、丹參和枸杞子（或甘草）合用可達(dá)血脈和調(diào)、氣機(jī)暢達(dá)及情志舒暢（或緩急止痛）之效。

化學(xué)性肝損傷是多種肝臟疾病的始動環(huán)節(jié)，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致不同程度的肝細(xì)胞壞死、脂肪變形、肝炎、肝硬化及肝癌等嚴(yán)重肝病的發(fā)生，是臨床最為常見的肝損傷類型之一。如何有效預(yù)防和治療化學(xué)性肝損傷，阻止其進(jìn)一步惡化發(fā)展為嚴(yán)重肝臟疾病，已成為醫(yī)藥領(lǐng)域關(guān)注和研究的熱點。本研究采用頻次分析，共納入100項專利，涉及186味中藥，其中高頻中藥15味，藥味以甘為主，藥性以溫、平居多，多歸肝、脾經(jīng);對高頻中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，共得到7組中藥組合;對高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，發(fā)現(xiàn)葛根、枳椇子、丹參、五味子、柴胡、枸杞子與姜黃之間的關(guān)聯(lián)度較高。本研究可為治療化學(xué)性肝損傷類產(chǎn)品的開發(fā)提供依據(jù)，并對相關(guān)專利的申請具有指導(dǎo)意義和參考價值。

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（收稿日期：2019-06-02）

（修回日期：2019-06-20;編輯：陳靜）

基金項目：國家自然科學(xué)基金（81473359）;黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)科研基金項目（2018jkcy03）

通訊作者：王艷宏，E-mail：wang.yanhong@163.com