免疫檢查點(diǎn)抑制劑在進(jìn)展期胃癌中的研究進(jìn)展△

吳雪，譚亞琴

1內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040

2包頭市腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭 014040

胃癌是全球范圍內(nèi)較為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，對人類的生命健康造成極大危害。2020年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，胃癌發(fā)病率居全部惡性腫瘤第5位，病死率居全部惡性腫瘤第4位[1]。早期胃癌無明顯癥狀，患者就醫(yī)時往往已為進(jìn)展期。早期胃癌可通過手術(shù)和術(shù)后輔助放化療進(jìn)行治療，且療效較好。進(jìn)展期胃癌患者會出現(xiàn)腹痛、消瘦等癥狀，多數(shù)已失去手術(shù)根治機(jī)會或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，化療能夠延長患者的生存期[2]。盡管進(jìn)展期胃癌的化療方案在不斷改進(jìn)，但化療效果仍不理想，患者的總生存期（overall survival，OS）難以超過12個月。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑可通過阻斷程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）信號通路，識別并阻止腫瘤細(xì)胞逃逸，改善腫瘤微環(huán)境，提高人體自身免疫功能，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞。免疫治療是目前惡性腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，PD-1/PD-L1 抑制劑在黑色素瘤、結(jié)直腸惡性腫瘤等實體瘤的治療中均具有一定的療效[3-4]。研究顯示，納武利尤單抗（Nivolumab）治療黑色素瘤患者可提高客觀緩解率（objective response rate，ORR），是腫瘤治療領(lǐng)域的轉(zhuǎn)折點(diǎn)[5]。在進(jìn)展期胃癌中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑從后線單藥治療到前線單藥及聯(lián)合治療均具有一定的療效，一線納武利尤單抗聯(lián)合化療表現(xiàn)出了較好的OS；二線信迪利單抗（Sintilimab），無論是單藥還是聯(lián)合用藥，均具有相對較好的ORR；納武利尤單抗及帕博利珠單抗（Pembrolizumab）均已獲批應(yīng)用于晚期胃癌的三線及以上治療。本文對免疫檢查點(diǎn)抑制劑在進(jìn)展期胃癌中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，從而為臨床治療進(jìn)展期胃癌提供思路。

1 進(jìn)展期胃癌的一線治療

隨著越來越多臨床研究結(jié)果的披露，免疫治療在胃癌中的應(yīng)用越來越向前線推進(jìn)。進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療以氟尿嘧啶和鉑類兩藥聯(lián)合方案為主。ATTRACTION-4 是一項小樣本Ⅱ期臨床研究，證實了納武利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案在不可切除的晚期或復(fù)發(fā)人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性胃/胃食管結(jié)合部癌患者的治療中具有一定的抗腫瘤活性[6]。一項納武利尤單抗聯(lián)合化療對比單純化療治療晚期胃癌、胃食管交界處癌、食管腺癌的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，聯(lián)合化療組患者的中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為7.7個月，較單純化療組延長了1.2 個月，且死亡風(fēng)險降低了29%[7]。但KEYNOTE-062 研究的結(jié)果卻給許多臨床醫(yī)師帶來困惑，該項研究中，對于聯(lián)合陽性評分（combined positive score，CPS）≥1 的晚期胃癌患者，帕博利珠單抗組患者的OS 并不優(yōu)于化療組，中位OS 分別為10.6 個月和11.1 個月；帕博利珠單抗聯(lián)合化療組患者的中位OS 也不優(yōu)于化療組，中位OS 分別為12.5 個月（95%CI：10.8～13.9）和11.1 個月（95%CI：9.2～12.8），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.85，95%CI：0.70～1.03，P=0.05）[8]。國產(chǎn)PD-1/PD-L1 抑制劑應(yīng)用于胃癌一線治療的表現(xiàn)尤為突出。一項信迪利單抗聯(lián)合奧沙利鉑+卡培他濱一線治療進(jìn)展期胃癌的研究發(fā)現(xiàn)，17 例（85%）患者達(dá)到了部分緩解（partial response，PR），ORR為85.0%[9]。另有研究發(fā)現(xiàn)，替雷利珠單抗（Tislelizumab）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案治療胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者的ORR 與單純化療相當(dāng)，但中位緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）長于單純化療患者[10]。對于HER2 陽性的胃癌患者，傳統(tǒng)化療方案聯(lián)合曲妥珠單抗能夠延長OS[11-12]。研究顯示，標(biāo)準(zhǔn)一線化療聯(lián)合曲妥珠單抗及帕博利珠單抗一線治療HER2 陽性胃癌患者的疾病控制率（disease control rate，DCR）可達(dá)到100%，具有很高的抗腫瘤活性[13]。另外，KEYNOTE-811 研究的中期分析結(jié)果顯示，免疫治療組和安慰劑組胃癌患者的ORR 分別為74.4%和51.9%，免疫治療可顯著提高ORR，且兩組患者的不良事件發(fā)生率相似[14]。有研究者對晚期胃癌患者進(jìn)行卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）聯(lián)合奧沙利鉑+卡培他濱（CAPOX）4～6 個周期治療后給予卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療，結(jié)果顯示，ORR 為58.3%，中位PFS 為6.8 個月，中位OS 為14.9 個月，12 個月生存率為68.8%[15]。免疫治療聯(lián)合化療在胃癌的一線治療中取得了較為滿意的療效，盡管目前尚未獲批一線治療適應(yīng)證，但從上述結(jié)果來看，臨床中盡早實施免疫治療能夠增強(qiáng)抗腫瘤療效。

2 進(jìn)展期胃癌的二線治療

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦雷莫蘆單抗（Ramucirumab）聯(lián)合紫杉醇（首選）或作為單一藥物是二線治療晚期胃癌的第1 類推薦藥物[16]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胃癌的三線治療中取得了良好的療效，但在二線治療中療效卻不理想。KEYNOTE-061 是一項Ⅲ期臨床對照研究，共納入592例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線化療失敗的胃癌患者，遺憾的是，在總?cè)巳褐?，帕博利珠單抗作為二線治療對比紫杉醇未給患者帶來明顯的OS 獲益，帕博利珠單抗組和紫杉醇組患者的中位OS 分別為9.1 個月（95%CI：6.2～10.7）和8.3 個月（95%CI：7.6～9.0）[17]。另一項將帕博利珠單抗作為二線治療藥物針對亞洲胃癌人群的研究發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗組患者的中位OS、中位PFS、ORR 分別為8 個月、2 個月、13%，紫杉醇組患者分別為8 個月、4 個月、19%，與紫杉醇相比，帕博利珠單抗在亞洲胃癌人群中也無明顯優(yōu)勢[18]。國產(chǎn)PD-1 抑制劑信迪利單抗是二線治療晚期胃癌的“黑馬”，且在國內(nèi)已獲批二線治療的適應(yīng)證。一項胃癌二線及以上信迪利單抗單藥或聯(lián)合化療的研究顯示，在總?cè)巳褐校琌RR 和DCR 分別為15.4%和65.4%；在信迪利單抗單藥治療人群中，1 例PR，3 例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），4 例疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），ORR 和DCR 分別為12.5%和50.0%；在聯(lián)合治療人群中，7 例PR，23例SD，14 例PD，ORR 和DCR 分別為15.9%和68.2%[19]。說明信迪利單抗無論是單藥還是聯(lián)合其他藥物治療胃癌，均取得了較好的療效。有研究采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療至少經(jīng)一線標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的肝癌和胃癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療在肝癌患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，但在胃癌患者中的活性一般[20]。免疫治療在胃癌二線治療中取得的結(jié)果不盡如人意，無論是單藥治療還是聯(lián)合化療都未給患者帶來OS 獲益，二線治療還是應(yīng)以單純化療為主。二線治療效果不理想或許與腫瘤微環(huán)境改變有關(guān)，未來，克服化療后機(jī)體耐藥可成為突破的新方向。

3 進(jìn)展期胃癌的三線及以上治療

晚期胃癌的治療多以全身化療為主，聯(lián)合化療能夠延長患者的OS[21]。進(jìn)展期胃癌的三線及以上治療一直困擾著腫瘤內(nèi)科醫(yī)師，一項Ⅲ期臨床研究證實阿帕替尼可以為經(jīng)化療失敗的胃癌患者帶來OS獲益[22]。隨著免疫治療時代的到來，PD-1/PD-L1抑制劑的涌現(xiàn)為腫瘤患者帶來了新的曙光。一項Ⅱ期臨床研究KEYNOTE-059將帕博利珠單抗單藥應(yīng)用于胃癌的三線及以上治療，結(jié)果顯示，三線治療患者的ORR 為16.4%（95%CI：10.6%～23.8%），且PD-L1 陽性患者的ORR 為22.7%（95%CI：13.8%～33.8%），但四線及以后治療患者的ORR 僅為6.4%，后線應(yīng)用效果不理想[23]。ATTRACTION-2是一項納武利尤單抗對比安慰劑三線治療胃癌的Ⅲ期臨床研究，該研究納入601 例患者，且不論P(yáng)D-1/PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何，在其公布的2 年更新數(shù)據(jù)中可以看到，納武利尤單抗組患者的OS 長于安慰劑組（5.26個月vs4.14 個月），納武利尤單抗組患者的ORR 為11.9%[24]?；谝陨蟽身椦芯拷Y(jié)果，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2017年9 月批準(zhǔn)帕博利珠單抗作為PD-L1 CPS≥1 復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管交界處癌的三線治療藥物，納武利尤單抗在日本被批準(zhǔn)用于胃癌的三線治療[25]。2021 版中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃癌診療指南中新增納武利尤單抗作為三線治療藥物。JAVELIN 300 是一項阿維魯單抗（Avelumab）（PD-L1 抑制劑）對比化療三線治療胃癌的Ⅲ期臨床研究，阿維魯單抗組和化療組患者的中位OS 分別為4.6 個月（95%CI：3.6～5.7）和5.0個月（95%CI：4.5～6.3），ORR分別為2.2%和4.3%，相對于化療，阿維魯單抗在改善ORR 方面優(yōu)勢不足[26]。CheckMate-032 研究中采用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（Ipilimumab）[細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）抑制劑]治療經(jīng)二線及以上化療失敗的進(jìn)展期胃癌患者，結(jié)果顯示，納武利尤單抗組患者的ORR 為12%[27]，這也與此前ATTRACTION-2 研究公布的ORR（11.9%）相當(dāng)[24]。除此之外，在該項研究中，納武利尤單抗1 mg/kg+伊匹木單抗3 mg/kg 組患者的ORR 最高（24%），但治療相關(guān)不良反應(yīng)也最為嚴(yán)重，發(fā)生率高達(dá)47%。雙靶點(diǎn)聯(lián)合治療雖然能在很大程度上降低腫瘤負(fù)荷，但藥物相關(guān)不良反應(yīng)也為患者帶來了極大痛苦，治療上不可取。目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在進(jìn)展期胃癌三線治療中的應(yīng)用已相對成熟，免疫抑制劑單藥在進(jìn)展期胃癌的三線治療中可取得較好的療效，且以上研究結(jié)果顯示，與帕博利珠單抗相比，納武利尤單抗的適用人群更廣泛。免疫雙抗治療具有較好的抗腫瘤效果，為未來進(jìn)展期胃癌治療的相關(guān)研究提供了新思路。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在進(jìn)展期胃癌中的應(yīng)用不斷向前線靠攏，已經(jīng)成為一種新的治療方案。有文獻(xiàn)報道1 例胃食管結(jié)合部腺癌患者，臨床分期為cT4N2M0期，錯配修復(fù)功能完整且PD-L1、EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）均為陰性，在接受3 個周期奧沙利鉑+替吉奧（SOX）聯(lián)合卡瑞利珠單抗新輔助治療和手術(shù)治療后，術(shù)后病理檢查顯示臨床分期為ypT0N0M0期，病理學(xué)完全緩解，患者術(shù)后影像學(xué)復(fù)查未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[28]。盡早對胃癌患者進(jìn)行免疫治療，可以很好地降期甚至治愈，從而提高生存率。由于腫瘤的特殊性，個別病例不足以證明免疫治療在圍手術(shù)期的應(yīng)用效果，Bang 等[29]的一項評估帕博利珠單抗在胃癌圍手術(shù)期中的應(yīng)用效果的研究正在進(jìn)行，期盼真實數(shù)據(jù)的公布。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在進(jìn)展期胃癌的一線及三線治療中具有較好的療效，免疫治療聯(lián)合化療的治療效果更好，患者也可耐受，但并未使全部胃癌人群獲益。目前仍缺乏更高效的血清標(biāo)志物來篩選免疫治療藥物的適用人群。二線治療效果不理想值得醫(yī)學(xué)者深思，如何改變化療后腫瘤患者耐藥問題，免疫檢查點(diǎn)抑制劑如何在進(jìn)展期胃癌患者中發(fā)揮其最大療效，實現(xiàn)個體化及精準(zhǔn)化免疫治療，值得進(jìn)一步研究。